炎炎夏日癌痛規(guī)范治療

炎炎夏日規(guī)范治療精選課件今天的話題疼痛及常用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物概述炎炎夏日，舒適鎮(zhèn)痛的藥物選擇文獻(xiàn)和臨床觀察解讀舒適鎮(zhèn)痛的要求方便快速安全高效廣譜精選課件癌痛的流行病學(xué)在全球范圍內(nèi)，諸多癌癥患者正在飽受疼痛的煎熬：1.EPICSurvey.2.ChinMedSci.2001;16(3):175-8.EPIC：歐洲癌癥與營(yíng)養(yǎng)前瞻性調(diào)查研究精選課件

食欲不振，營(yíng)養(yǎng)不良睡眠障礙，消瘦工作能力下降或喪失活動(dòng)能力下降免疫力低下，易感染疾病進(jìn)展

藥物的依賴(lài)感，對(duì)家人過(guò)度依賴(lài)喪失尊嚴(yán)疼痛導(dǎo)致焦慮等負(fù)性情緒痛域下降疼痛導(dǎo)致對(duì)腫瘤的過(guò)度醫(yī)療浪費(fèi)醫(yī)療資源加重疼痛感受疼痛惡性循環(huán)向親友、環(huán)境輻射“痛苦”選擇恰當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛藥物很重要！癌痛對(duì)患者的影響是惡性循環(huán)精選課件治療癌痛的目標(biāo)有效控制疼痛無(wú)不可接受的副作用使用方便依從性高提高生活質(zhì)量李同度：《疼痛的藥物治療》精選課件衛(wèi)生部要求建立健全癌痛規(guī)范化治療相關(guān)制度

——癌痛規(guī)范化治療示范病房GPM精選課件724小時(shí)內(nèi)需要解救藥物≤3次疼痛治療的目標(biāo)：有效安全緩解癌痛盡可能在24小時(shí)內(nèi)控制疼痛24小時(shí)爆發(fā)性疼痛頻率≤

3次患者疼痛評(píng)分

3分目標(biāo)≤精選課件內(nèi)容疼痛及常用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物概述炎炎夏日，舒適鎮(zhèn)痛的藥物選擇芬太尼貼劑轉(zhuǎn)換為羥考酮緩釋片后安全有效舒適鎮(zhèn)痛的要求方便快速安全高效廣譜

精選課件

舒適鎮(zhèn)痛，我們需要的藥物是……方便快速高效廣譜安全精選課件給藥途徑的選擇——口服vs.貼劑

口服是癌痛治療的最佳選擇

能口服的患者盡量選擇口服1.衛(wèi)生部辦公廳文件.衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2011]161號(hào)口服給藥為癌痛藥物止痛治療中最常見(jiàn)的給藥途徑，癌痛規(guī)范化治療≥80%為口服首選1。各指南均推薦口服給藥為治療的最佳選擇NCCN指南推薦羥考酮作為中重度癌痛治療的一線藥物；NCCN不推薦首選芬太尼貼劑，為二線用藥！精選課件11奧施康定符合口服首選，提高規(guī)范診療率

奧施康定：口服緩釋劑型，治療癌痛的一線首選用藥應(yīng)用奧施康定臨床獲益：口服用藥起效快速，容易調(diào)整劑量患者依從性好，避免貼劑回收的麻煩口服給藥的優(yōu)勢(shì)：口服給藥是首選的給藥途徑簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、易于接受血藥濃度穩(wěn)定與靜脈注射同樣有效更易于調(diào)整劑量和更有自主性精選課件最佳鎮(zhèn)痛藥的選擇取決于疼痛強(qiáng)度、現(xiàn)行的鎮(zhèn)痛治療和伴隨疾病美國(guó)常用阿片類(lèi)藥物

阿片類(lèi)藥物轉(zhuǎn)換： 鎮(zhèn)痛和副作用之間更好的平衡

不推薦用于癌痛的藥物若副作用明顯，可更換為等效劑量的其他阿片類(lèi)藥物口服和腸外途徑給藥之間轉(zhuǎn)換時(shí)，必須考慮相對(duì)效能，以免造成過(guò)量或劑量不足

嗎啡羥考酮

氫嗎啡酮芬太尼

丙氧氨酚

哌替啶混合激動(dòng)-拮抗劑部分激動(dòng)劑安慰劑NCCN指南：合理選擇阿片類(lèi)藥物精選課件2000年到2003年，美國(guó)的毒品控制中心收到了250,000個(gè)電話，都是關(guān)于對(duì)乙酰氨基酚中毒的事件2003年，780,324例藥物相關(guān)中毒事件發(fā)生在19歲以下的未成年人中其中66,224例（8.5%）是由對(duì)乙酰氨基酚引起的為什么NCCN不推薦對(duì)乙酰氨基酚？在我國(guó)，對(duì)乙酰氨基酚做為非處方藥也幾近“濫用”狀況精選課件

非甾類(lèi)藥物有封頂效應(yīng)即:有日限量,再增加劑量,不會(huì)增加療效反而增加副反應(yīng)所以如果疼痛繼續(xù)加重,需要換用或加用阿片類(lèi)藥物

NSAID鎮(zhèn)痛劑量精選課件BanIsAdvisedon2TopPillsforPainReliefADELPHI,Md.—AfederaladvisorypanelvotednarrowlyonTuesdaytorecommendabanon

PercocetandVicodin,twoofthemostpopularprescriptionpainkillersintheworld,becauseoftheireffectsontheliver.官方會(huì)議提出：泰勒寧（羥考酮+對(duì)乙酰氨基酚）和維柯?。淇赏?乙酰氨基酚），這兩種常用的止痛藥，由于他們對(duì)肝臟的損害，建議禁用ByGARDINERHARRISPublished:June30,2009化療、放療造成藥物性或放射性肝損傷；不少腫瘤(如結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等)易發(fā)生轉(zhuǎn)移灶，雖無(wú)影像學(xué)證據(jù)但肝臟可能存在隱形癌細(xì)胞微小轉(zhuǎn)移灶；肝癌患者50%～80%伴有慢性肝炎或肝硬化病史，多數(shù)患者長(zhǎng)期肝功能不正常；有肝臟手術(shù)史者，可能因功能正常肝細(xì)胞數(shù)量明顯減少而導(dǎo)致肝功能儲(chǔ)備力下降；肝臟本身沒(méi)有器質(zhì)性改變者如由于心、腎、膽管、血管等器官的病變?cè)斐筛窝髁康南陆祷蚋窝饔贉?，間接造成肝功能損傷。癌癥患者的肝功能損害情況對(duì)乙酰氨基酚可以導(dǎo)致肝損害，

不適合長(zhǎng)期用于癌痛患者x精選課件使用芬太尼貼劑容易遭遇的問(wèn)題出汗—芬太尼貼劑脫落洗浴—需要特別小心標(biāo)記時(shí)間—貼片上需要標(biāo)記時(shí)間才能記住皮膚過(guò)敏—紅、腫、癢精選課件皮膚部位芬太尼貼劑貼在皮膚較厚處(80μm)與平均厚度處相比，血漿濃度低1/3；貼在較薄部位(20μm)與平均厚度處相比血漿濃度高5倍1體溫或外界溫度

-溫度增高可增加皮膚滲透性，增強(qiáng)芬太尼的代謝及消除2；藥代動(dòng)力學(xué)模擬研究顯示，患者體溫40℃時(shí)，芬太尼血藥濃度可升高約33%3皮膚水化程度、pH值、種屬及對(duì)貼膜加壓等因素皆影響芬太尼經(jīng)皮吸收而使藥代學(xué)發(fā)生改變2貼前清潔皮膚時(shí)若使用肥皂、溶劑或洗滌劑，會(huì)影響藥物吸收1，直接影響止痛效果1.任玉娥.中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志.2002;8(3):169-72.2.陳曉丹,中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2011;8(12):8-9.3.羅素霞等.中國(guó)腫瘤臨床.2000;27(11):878.2010NCCN成人癌痛指南：發(fā)熱或局部熱療(如烤燈、電熱毯等)可加速芬太尼透皮貼劑的吸收，是使用芬太尼透皮貼劑的禁忌為什么避免首選芬太尼貼劑？精選課件

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方便快速高效廣譜安全精選課件羥考酮緩釋片與硫酸嗎啡控釋片和芬太尼貼劑相比起效更快SunshineA,etal.JClinPharmacol1996;36:595-603CurtisGB,etal.EuroJClinPharmacol1999;55:425-429硫酸嗎啡控釋片羥考酮緩釋片芬太尼貼劑起效時(shí)間(分鐘)60分鐘120720羥考酮緩釋片1小時(shí)內(nèi)快速起效精選課件20羥考酮緩釋片起效快、滴定快HongmingPan,etal.ClinDrugInvest2007;27(4):259-67.起效時(shí)間完成劑量滴定(穩(wěn)定的劑量水平)時(shí)間30.132.928.78.30153045<30min30-45min45-60min>60min44.937.58.88.802040601天2天3天其它91.7%的患者服用羥考酮緩釋片，在60分鐘內(nèi)起效82.4%的患者在2天內(nèi)完成劑量滴定前瞻性、開(kāi)放式、多中心臨床研究：216例中重度癌痛患者注：服用劑量為10-320mg；89%的患者日服用量為10-30mg患者比例%患者比例%91.7%82.4%精選課件芬太尼貼劑不適合滴定，使用繁瑣使用芬太尼貼劑時(shí)需先取下保護(hù)層，后將粘貼面均勻貼于皮膚上；貼前需以清水清潔并干燥皮膚1對(duì)于長(zhǎng)期大量使用芬太尼貼劑的患者，更換貼片的時(shí)間不易確切掌握，易引起血藥濃度的波動(dòng)更換貼劑時(shí)，應(yīng)另選部位，以免藥物蓄積2

不可切開(kāi)或分割，有破損的貼劑不可使用，因其可能導(dǎo)致藥物異常釋放21.陳曉丹,中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2011;8(12):8-9.2.樊艷麗.藥物不良反應(yīng)雜志.2007;9(1):28-32.芬太尼貼劑半衰期長(zhǎng)：平均為17小時(shí)(13-22小時(shí))1不適合滴定2010NCCN成人癌痛指南：芬太尼透皮貼劑不能用于快速滴定阿片類(lèi)藥物劑量，僅推薦在其他阿片類(lèi)藥物控制疼痛后使用；對(duì)于需要經(jīng)常調(diào)整劑量的不穩(wěn)定疼痛，不建議使用芬太尼透皮貼劑，僅阿片類(lèi)藥物耐受*的患者使用芬太尼透皮貼劑。*如果不耐受，不能立即用芬太尼貼劑精選課件

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方便快速高效廣譜安全精選課件羥考酮緩釋片：對(duì)κ受體作用更強(qiáng)，對(duì)于內(nèi)臟痛，神經(jīng)病理性疼痛及骨轉(zhuǎn)移患者療效優(yōu)于其它阿片類(lèi)藥物應(yīng)用羥考酮緩釋片臨床獲益：覆蓋WHO2、3階梯，中度起始，全面鎮(zhèn)痛足量羥考酮緩釋片，對(duì)各種疼痛鎮(zhèn)痛療效好，安全性好羥考酮緩釋片符合GPM的要求和目標(biāo)2012版“歐洲癌痛的阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛指南”指出低劑量第3階梯藥物(如嗎啡或羥考酮)可作為第2階梯的替代藥物精選課件羥考酮是μ和κ雙受體激動(dòng)1.CarlRosow博士，衛(wèi)生科學(xué)與技術(shù)部《阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的藥理學(xué)》.2.PierreJ-MRivière.BrJPharmacol.2004April;141(8):1331–1334.3.陳曉琳等，《國(guó)際麻醉與復(fù)蘇雜志》.2008年12月第29卷第6期.4.薛慶生等，《2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)麻醉學(xué)術(shù)年會(huì)知識(shí)更新講座》5.Ref:Antagonists(e.g.Naloxone,Naltrexone)actatallreceptors精選課件奧施康定獨(dú)特的藥理特性有效成分：鹽酸羥考酮控釋技術(shù)：獨(dú)特的ACROCONTINTM控釋技術(shù)鹽酸羥考酮ACROCONTINTM技術(shù)奧施康定?精選課件奧施康定獨(dú)特ACROCONTIN?控釋技術(shù)：雙相釋放1h快速起效12h持續(xù)鎮(zhèn)痛羥考酮ACROCONTINTM技術(shù)奧施康定?精選課件1824例不同腫瘤類(lèi)型患者的中至重度癌痛顯著緩解YuSY,etal.Oncology.2008,74(suppl1):46-51.羥考酮緩釋片對(duì)各種癌痛均有較好的療效總有效率(%)混合性腫瘤包括消化系統(tǒng)腫瘤、肺癌、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤等上述腫瘤中兩種或兩種以上的腫瘤消化系統(tǒng)肺癌泌尿生殖系統(tǒng)乳腺癌頭頸部癌原發(fā)灶不明血液系統(tǒng)骨軟組織腦瘤內(nèi)分泌混合腫瘤其他精選課件28

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方便快速高效廣譜安全精選課件羥考酮緩釋片的不良反應(yīng)可耐受MartinE.Hale,etal.TheClinicalJournalofPain.1999;15(3):179-83.雙盲、交叉、對(duì)照研究：57例慢性中重度腰背痛患者分別給予羥考酮緩釋和即釋劑型，劑量滴定10天，雙盲、交叉治療4-7天除了便秘外，其余不良反應(yīng)發(fā)生率均隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而下降423234291538136360153045惡心嗜睡便秘滴定階段10天(n=57)第一階段

(n=47)第二階段

(n=47)交叉治療后患者比例%精選課件YuSY,etal.Oncology.2008,74(suppl1):46-51.羥考酮緩釋片無(wú)呼吸抑制及“成癮”的發(fā)生1824例患者應(yīng)用羥考酮緩釋片治療中至重度癌痛不良反應(yīng)小，且隨時(shí)間減少(除便秘外)；無(wú)呼吸抑制及“成癮”的發(fā)生結(jié)果顯示：在所有不良反應(yīng)中，便秘發(fā)生率最高（最高發(fā)生率為15%）；其次是惡心、嘔吐、頭暈；無(wú)呼吸抑制及“成癮”的發(fā)生Ref：2006年奧施康定上市后臨床研究精選課件為什么不提倡使用哌替啶？哌替啶用于慢性癌痛會(huì)產(chǎn)生較嚴(yán)重不良反應(yīng)?。?！長(zhǎng)期使用對(duì)人危害嚴(yán)重不符合三階梯止痛原則政府明令限制其生產(chǎn)、使用不符合全球麻醉藥品消耗潮流，是落伍的產(chǎn)品管理嚴(yán)格，嚴(yán)防流弊鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡的1/10半衰期長(zhǎng)：體內(nèi)代謝半衰期13～18小時(shí)作用時(shí)間短：2.5—3.5小時(shí)。易產(chǎn)生“飄”的感覺(jué)，易產(chǎn)生依賴(lài)性。鹽酸哌替啶代謝產(chǎn)物去甲哌替啶止痛作用很弱，但毒性增強(qiáng)了1倍，去甲哌替啶在體內(nèi)半衰期長(zhǎng)，約13-18小時(shí)，其毒性反應(yīng)為：輕者：煩躁、焦慮、肌顫、抽搐重者：癲癇大發(fā)作正性頻率：心率加快負(fù)性肌力：心肌收縮減弱，體位性低血壓精選課件清除慢，反復(fù)使用易造成蓄積，毒性增加呼吸抑制時(shí)解救面臨困難1.于世英.芬太尼緩釋透皮貼劑[J].中國(guó)新藥雜志,1999,8(2):86-882.任玉娥,芬太尼緩釋透皮貼劑的臨床藥理學(xué),中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2002,8,(3):169-1723.衣淑珍.藥物不良反應(yīng)雜志.2010;12(6):433-4芬太尼半衰期長(zhǎng)，蓄積導(dǎo)致的呼吸抑制解救困難半衰期較長(zhǎng)，呼吸抑制嚴(yán)重者即使取下貼劑，存儲(chǔ)于表皮的芬太尼仍能不斷通過(guò)真皮進(jìn)入血循環(huán)3芬太尼有效劑量難以迅速確定呼吸抑制逆轉(zhuǎn)緩慢一旦發(fā)生呼吸抑制,立即停用芬太尼，給予呼吸支持，必要時(shí)用納洛酮拮抗，由于半衰期較長(zhǎng),，呼吸抑制可能持續(xù)存在一段時(shí)間2精選課件芬太尼抑制呼吸中樞和引起肌肉僵直導(dǎo)致呼吸抑制呼吸抑制由μ受體介導(dǎo)，作為完全的μ受體激動(dòng)劑，嗎啡、芬太尼等阿片藥物引起這一不良反應(yīng)的機(jī)會(huì)更多，且表現(xiàn)出明確的劑量反應(yīng)關(guān)系，在高劑量合并其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑時(shí)甚至可以引起呼吸暫停。通氣不足更常發(fā)生(美國(guó)說(shuō)明書(shū)：癌痛治療發(fā)生通氣不足的占2%，術(shù)后發(fā)生率4%)芬太尼導(dǎo)致呼吸抑制的機(jī)制與嗎啡不完全相同1抑制呼吸中樞肌肉僵直2

安全性——羥考酮對(duì)呼吸中樞的雙向作用

由μ受體介導(dǎo)的中樞呼吸抑制可被κ受體抵抗精選課件芬太尼貼劑的安全性多次受到FDA警告1.FDA.SafetyWarningsRegardingUseofFentanylTransdermal(Skin)Patches[EB/OL].USFoodandDrugAdministration.[2005-07-15]./cder/drug/avisory/fentanyl.htm2.劉麗霞,張玉想,劉華琴.臨床薈萃.2005;20(10):544.3.許關(guān)煜.中國(guó)處方藥.2007;5:42-3.2005年FDA公共衛(wèi)生公告：芬太尼透皮貼劑是強(qiáng)阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，可能因過(guò)量使用而導(dǎo)致死亡12007年4月27日美國(guó)FDA再次就強(qiáng)效鎮(zhèn)痛麻醉藥芬太尼透皮貼劑安全性(防止死亡和其它嚴(yán)重副作用)問(wèn)題發(fā)布公告，強(qiáng)調(diào)必須處方使用最低劑量32007年FDA精選課件肝腎功能不全及老年患者，慎用或禁用芬太尼1.任玉娥.中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志.2002;8(3):169-72.2.呂圭源主編.藥理學(xué).中國(guó)中醫(yī)藥出版社.2003;42.3.樊艷麗.藥物不良反應(yīng)雜志.2007;9(1):28-32.肝腎功能不全及老年患者，慎用或禁用芬太尼，因?yàn)椋焊文I功能障礙影響皮膚滲透性、皮膚局部血流量、芬太尼蛋白結(jié)合率1，藥物代謝和清除減慢2，增加藥物蓄積和毒性肝腎功能衰竭患者禁用1芬太尼老年患者存在不同程度的器官功能退化，故芬太尼的清除率降低，半衰期延長(zhǎng)。研究顯示，芬太尼的不良反應(yīng)發(fā)與高齡明顯相關(guān)3精選課件芬太尼貼劑容易出現(xiàn)藥物耐受/依賴(lài)阿片受體在激動(dòng)劑長(zhǎng)期作用下可出現(xiàn)脫敏(desensitization)、下調(diào)(down-regulation)和內(nèi)吞(internalization)。這是阿片類(lèi)藥（如嗎啡、芬太尼）產(chǎn)生耐受和依賴(lài)的主要原因。體外實(shí)驗(yàn)表明，芬太尼和嗎啡會(huì)導(dǎo)致阿片受體數(shù)量35％和9％ZakiPA,etal.2000.Ligand-inducedchangesinsurfacemu-opioidreceptornumber:relationshiptoGproteinactivation?JPharmacolExpTher,292:1127–34.對(duì)照組PTX預(yù)處理組293-SF-MOR細(xì)胞經(jīng)100ng/ml百日咳毒素（PTX）過(guò)夜預(yù)處理。百日咳毒素不會(huì)使阿片受體數(shù)量減少，該試驗(yàn)中用于標(biāo)記阿片受體數(shù)量。*與對(duì)照組比較P<0.05，**與埃托啡組比較P<0.051M

10M

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10M埃托啡芬太尼嗎啡丁丙諾啡納洛酮與對(duì)照組比較表面受體染色數(shù)量%用藥后1小時(shí)的細(xì)胞表面阿片受體數(shù)量變化與對(duì)照組比較表面受體染色數(shù)量%1M

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10M埃托啡丁丙諾啡納洛酮用藥后18小時(shí)的細(xì)胞表面阿片受體數(shù)量變化精選課件根據(jù)2009NCCN成人癌痛指南推薦：羥考酮緩釋片

與芬太尼貼劑等效轉(zhuǎn)換劑量如下表所示羥考酮緩釋片需在芬太尼透皮貼劑揭除18小時(shí)后服用NCCN成人癌痛臨床實(shí)踐指南.2009年第一版PAIN-E3-3羥考酮緩釋片與芬太尼貼劑的轉(zhuǎn)換精選課件芬太尼貼劑轉(zhuǎn)換為羥考酮緩釋片的研究

——研究背景及目的RaveraE,etal.AgingClinExpRes.2011;23(5-6):328-32.研究背景：指南強(qiáng)調(diào)阿片類(lèi)藥物用于癌痛或非癌痛鎮(zhèn)痛的安全性和有效性。

世界衛(wèi)生組織(WHO)指出：鎮(zhèn)痛藥物盡可能口服給藥；

歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會(huì)(ESMO)建議：阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛時(shí)應(yīng)盡快起效；

歐洲姑息治療協(xié)會(huì)(EAPC)指出芬太尼透皮貼劑只在鎮(zhèn)痛效果穩(wěn)定的患者中使用。研究目的：阿片類(lèi)藥物經(jīng)皮給藥鎮(zhèn)痛后，對(duì)于疼痛未緩解或只有部分緩解的患者，使用羥考酮緩釋片鎮(zhèn)痛，評(píng)價(jià)其療效及對(duì)生活質(zhì)量的影響。本研究是一項(xiàng)開(kāi)放性，多中心的觀察性研究：41例持續(xù)性癌痛或非癌痛的患者，應(yīng)用芬太尼貼劑鎮(zhèn)痛5天后，轉(zhuǎn)換成羥考酮緩釋片持續(xù)鎮(zhèn)痛21天。用數(shù)字評(píng)定量表(NRS)評(píng)估患者