醫(yī)科考研高教藥理學(xué)34降糖

藥理學(xué)

（劉克辛主編）

王麗

Chapter34降血糖藥

要求：掌握胰島素、口服降血糖藥磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制藥的作用、臨床應(yīng)用和應(yīng)用注意。糖尿病(diabetesmellitus)：

由遺傳、環(huán)境等因素所致體內(nèi)胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，以慢性高血糖為特征，葡萄糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水電解質(zhì)代謝紊亂綜合征。

分型：1型，2型，其他治療目的：降糖，糾正代謝紊亂，防止或延緩并發(fā)癥，降低死亡率。方法：飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物分型：1型：胰島素依賴，胰島細(xì)胞破壞，“三多一少”明顯，起病急，病情重，胰島素治療2型：非胰島素依賴，胰島素抵抗或分泌缺陷，90%以上，“三多一少”不明顯，起病緩，癥狀輕其他：妊娠、遺傳缺陷、胰腺炎、腫瘤、藥物等第一節(jié)胰島素(Insulin)胰島A細(xì)胞分泌：胰高血糖素B細(xì)胞分泌：胰島素D細(xì)胞分泌：生長抑素相互產(chǎn)生旁分泌調(diào)節(jié)。

胰島素:胰島細(xì)胞分泌的酸性蛋白質(zhì)。A、B兩條肽鏈經(jīng)二硫鍵聯(lián)結(jié)的小分子蛋白質(zhì)。有抗原性。藥用胰島素由豬、牛胰腺提得，也可半合成、DNA重組技術(shù)合成?？伸o脈給藥。加入堿性蛋白質(zhì)→溶解度↓→作用時(shí)間↑（中、長效)加入高濃度鋅→結(jié)晶→作用時(shí)間↑（中、長效）。胰島素制劑分類[體內(nèi)過程]

p.o.易被破壞。需注射給藥。多皮下注射給藥。血漿蛋白結(jié)合率低。起效快，t1/29~10min，作用維持?jǐn)?shù)小時(shí)。肝代謝，腎排。中長效制劑吸收延緩，維持時(shí)間延長。選用時(shí)應(yīng)注意。[藥理作用]

主要靶器官：肝臟、肌肉、脂肪組織。

1.降糖促進(jìn)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)、有氧氧化、無氧酵解、糖原合成，抑制糖原分解、異生→血糖↓；

2.促進(jìn)脂肪合成抑制脂肪酶→促合成、抑分解→游離脂肪酸↓，酮體↓；

3.促進(jìn)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，核酸、蛋白質(zhì)合成，促生長作用，對(duì)胎兒生長，組織修復(fù)或再生尤為重要。與生長激素有協(xié)同作用；4.促K+內(nèi)流，與葡萄糖合用，促進(jìn)K+內(nèi)流。

[作用機(jī)制]與細(xì)胞膜上Ins-R（四聚體）結(jié)合發(fā)揮作用。受體：a亞單位膜外-胰島素結(jié)合部位

?亞單位跨膜蛋白--信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用

胰島素與a亞單位結(jié)合→?亞基特異位點(diǎn)酪氨酸殘基磷酸化(自我磷酸化)→激活?亞單位酪氨酸蛋白激酶（TPK）→受體底物、活性蛋白磷酸化→激活下游效應(yīng)物→發(fā)揮效應(yīng)。[臨床應(yīng)用]

1.糖尿病，各型均有效。①1型糖尿病（常規(guī)使用）；②發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，酮癥酸中毒或高滲性糖尿病昏迷；③糖尿病合并發(fā)熱、感染、甲亢、手術(shù)、妊娠等應(yīng)激情況；④不能控制的2型糖尿?。虎萑认偾谐鸬睦^發(fā)性糖尿病。2.細(xì)胞內(nèi)缺K+（GIK）：葡萄糖+胰島素+氯化鉀防治心梗時(shí)心律失常。3.其他胰島素+ATP+輔酶A：能量合劑，搶救危重患者[不良反應(yīng)]

1.血糖過低

嚴(yán)重：低血糖昏迷，處置不當(dāng)可致死。

2.反應(yīng)性高血糖機(jī)體調(diào)節(jié)機(jī)制代償結(jié)果3.過敏

一般輕微、短暫，偶致過敏性休克。

4.脂肪萎縮（注射部位，女>男）。更換注射部位，高純度藥物可減少此反應(yīng)。

5.胰島素抵抗（耐受性）急性：多見于應(yīng)激時(shí)，抗胰島素物質(zhì)增加。慢性：體內(nèi)生成胰島素抗體。第二節(jié)口服降血糖藥一、磺酰脲類最早應(yīng)用

第一代：甲苯磺丁脲，氯磺百脲第二代：格列本脲（優(yōu)降糖），格列喹酮（糖適平）等[體內(nèi)過程]

口服吸收好，血漿蛋白結(jié)合率高，格列美脲達(dá)99.5%，肝代謝、腎排。氯磺丙脲大部分原形腎排。消除慢。能通過胎盤屏障，胎兒出生低血糖。[藥理作用與機(jī)制]1.

降血糖

正常人及胰島功能尚存患者

促?細(xì)胞釋放胰島素；促生長抑素釋放，使胰高血糖素↓增強(qiáng)胰島素作用，提高靶細(xì)胞敏感性；2.抗利尿

氯磺丙脲促進(jìn)抗利尿激素分泌。[藥理作用與機(jī)制]3.影響凝血功能

格列齊特，格列波脲降低血小板黏附力；刺激纖溶酶原的合成；降低微血管對(duì)血管活性胺類的敏感性

→預(yù)防、減少微血管并發(fā)癥。[臨床應(yīng)用]

1.糖尿病

胰島素功能未全喪失的輕、中度2型糖尿病患者。

2.尿崩癥氯磺丙脲。[不良反應(yīng)]

胃腸、肝損傷（氯磺丙脲更易發(fā)生），應(yīng)定期查肝功。持久性低血糖，老年、肝腎功能不良者易發(fā)生。少數(shù)：過敏、共濟(jì)失調(diào)、白細(xì)胞減少，血小板減少等。長效制劑→突發(fā)性嚴(yán)重低血糖→死亡，不可逆腦損傷，需反復(fù)注射GS解救。[相互作用]

蛋白結(jié)合率高，故與水楊酸類、磺胺、保泰松、青霉素、消炎痛、香豆素等合用因競爭蛋白而作用增強(qiáng)。酶誘導(dǎo)劑，抑制劑也影響本類藥作用。氯磺丙脲可與有機(jī)酸競爭腎小管分泌排泄。二、雙胍類二甲雙胍（甲福明、降糖片）丁雙胍（丁福明）苯乙雙胍（苯乙福明、降糖靈）—有些國停用。

[藥理作用]

僅降糖尿病患者血糖，對(duì)正常人無影響。

①促組織攝取葡萄糖糖；②減少腸道GS吸收；③增加肌肉無氧酵解、抑制肝糖原異生;④增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素敏感性；⑤拮抗胰高血糖素及其他拮抗胰島素的物質(zhì)。此外，二甲雙胍還能降低高血脂病人甘油三酯、膽固醇、LDL、VLDL.

可能延緩糖尿病的血管并發(fā)癥。

[臨床應(yīng)用]

用于輕度2型糖尿病，特別是飲食控制無效，有胰島素抵抗的肥胖患者。也可與胰島素及/或磺酰脲類合用于中、重度病人→增強(qiáng)療效，減少胰島素用量。

[不良反應(yīng)]

一般：口臭，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高。抑制VB12吸收→巨幼紅細(xì)胞貧血。

嚴(yán)重：乳酸性酸中毒，酮尿。

禁用于：肝、腎功能不良，慢性心、肺功能不全，重度貧血，尿酮體陽性者。

苯乙雙胍乳酸性酸中毒致死，部分國家以禁用。三、胰島素增敏藥—噻唑烷二酮類

一類新型的治療糖尿病的藥物。

羅格列酮、吡格列酮、恩格列酮、環(huán)格列酮

1.降血糖

改善胰島素抵抗性，降低血糖、三酰甘油，提高肌肉、肝、脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性。

2.改善脂肪代謝紊亂糾正胰島素抵抗者的脂質(zhì)代謝異常。降低血中游離脂肪酸、三酰甘油、提高HDL.3.改善胰島?細(xì)胞功能4.抑制心血管危險(xiǎn)因素，防治血管并發(fā)癥

機(jī)制：過氧化物酶增殖體激活受體-γ的激動(dòng)劑→調(diào)控相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。

用于：他藥療效不佳的2型病人，尤胰島素抵抗者，單用或與磺脲類或胰島素合用。不良反應(yīng)少，低血糖發(fā)生率低。四、α-葡萄糖苷酶抑制劑—新型口服降糖藥阿卡波糖，伏格列波糖[藥理作用]

在小腸競爭抑制α-葡萄糖苷酶→延緩GS產(chǎn)生→血糖↓

。[臨床應(yīng)用]

輕，中度2型病人，單用→餐后血糖值↓，波動(dòng)↓。用胰島素，磺酰脲治療效果不佳時(shí)，可加用本藥。[不良反應(yīng)]

產(chǎn)氣→腹脹，噯氣，排氣增加。慎用或禁用于：潰瘍病，腸道炎癥，孕婦，乳婦。

本身不易引起低血糖，但與其他降糖藥合用→協(xié)同降糖→低血糖，需補(bǔ)GS。五、其他（一）胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）為靶點(diǎn)GLP-1：腸促激素作用：促胰島素釋放，刺激?細(xì)胞增殖分泌，抑制凋亡抑制胰高血糖素分泌抑制胃排空，抑制攝食，減輕體重降低餐后血糖可被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解艾塞那肽：人工合成類似物，不易被DPP-4降解