大環(huán)內(nèi)酯類氨基糖苷類抗生素

大環(huán)內(nèi)酯類氨基糖苷類抗生素第1頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四第四十章大環(huán)內(nèi)脂類,林可霉素類多肽類抗生素

P396第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第二節(jié)林可霉素類抗生素第三節(jié)多肽類抗生素第2頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四第三代第二代第一代紅霉素(erythromycin)

、麥迪霉素、乙酰螺旋霉素阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素泰利霉素(telithromycin)，2003年首次上市是一類具有14-16元大環(huán)內(nèi)酯基本化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗生素一、分類1.按時(shí)間分類2.根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分類14元、15元、16元大環(huán)內(nèi)酯類第3頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四1.抗菌譜（窄），但較青霉素略廣二、抗菌作用及機(jī)制部分厭氧菌(除脆弱擬桿菌和梭桿菌屬外）有效軍團(tuán)菌、彎曲菌、支原體、衣原體、弓形蟲、非典型分枝桿菌對(duì)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的葡萄球菌和MRSA有效G+球菌：敏感金葡菌、鏈球菌G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌其它：螺旋體、放線菌⑴與青霉素G抗菌譜相似⑵略廣（不相似）★★2.抗菌活性：常用量速效抑菌，高濃度殺菌針對(duì)第一代第4頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四

抑制肽?；D(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)肽過程；3.作用機(jī)制—抑制細(xì)菌蛋白合成與核蛋白體50S亞基結(jié)合抑制mRNA的移位過程。影響肽鏈延伸4.耐藥性⑴產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制產(chǎn)生滅活酶;靶位結(jié)構(gòu)改變;攝入減少;外排增加⑵特點(diǎn)①本類藥物存在不完全交叉耐藥性：※對(duì)紅霉素耐藥的菌株對(duì)其他第一代大環(huán)類仍敏感?！鶎?duì)第一代大環(huán)類耐藥的菌株對(duì)第二代仍敏感?！鶎?duì)第二代大環(huán)類耐藥的菌株對(duì)第一代也耐藥。②與-內(nèi)酰胺類無交叉耐藥第5頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四三、體內(nèi)過程

（自學(xué)）→敗血癥或腸炎首選1.耐青霉素的輕中度金葡菌感染及對(duì)青霉素過敏的患者2.軍團(tuán)菌、彎曲桿菌支原體衣原體白喉帶菌者

四、臨床應(yīng)用→肺炎→嬰兒肺炎及結(jié)腸炎3.也可用于其他革蘭陽性菌所致感染以及放線菌病、梅毒等的治療。不透過血腦屏障第6頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四紅霉素四、代表藥⒉不良反應(yīng)⑴直接刺激反應(yīng)口服——胃腸道反應(yīng)(主要）靜滴——血栓性靜脈炎。⑵肝損害表現(xiàn)：轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大及膽汁郁積性黃疸等。處理：停藥可恢復(fù)正常。⑶偽膜性腸炎：口服紅霉素偶可致腸道菌株失調(diào)引起偽膜性腸炎。

⒈抗菌作用、臨床應(yīng)用同前第7頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四與紅霉素比較有以下特點(diǎn)：體內(nèi)過程與紅霉素相似；抗菌譜與紅霉素相似；抗菌活性與紅霉素相似或略低；用于耐紅霉素菌株和不能耐受紅霉素的患者不良反應(yīng)較紅霉素輕其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類第8頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四第二代大環(huán)內(nèi)酯類特點(diǎn)：（與第一代大環(huán)內(nèi)酯類比）對(duì)胃酸穩(wěn)定，生物利用度提高；血藥濃度及組織濃度高；半衰期延長(zhǎng)；抗菌譜更廣，抗菌活性增強(qiáng)(尤其是對(duì)G－菌)；有良好的抗生素后效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能；主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染；不良反應(yīng)較少第9頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)林可霉素類抗生素林可霉素(lincomycin)和克林霉素(clindamycin)【抗菌作用】與紅霉素相似？抗菌譜：G+菌、各類厭氧菌、部分需氧G－球菌人型支原體和沙眼衣原體克林霉素＞林可霉素?zé)o效菌：G－桿菌、腸球菌、MRSA、肺炎支原體與核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成。注意：與大環(huán)內(nèi)酯類竟?fàn)幫蛔饔貌课?，合用產(chǎn)生拮抗作用【作用機(jī)制】抗菌活性：抑菌第10頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四【耐藥性】?jī)伤幷叽嬖诮徊婺退幣c大環(huán)內(nèi)酯類也存在交叉耐藥耐藥機(jī)制與大環(huán)內(nèi)酯類相同【體內(nèi)過程】

兩藥均不易透過血腦屏障，但炎癥時(shí)腦組織可達(dá)有效治療濃度主要特點(diǎn)：骨組織分布濃度高【主要應(yīng)用】⑴金葡菌性急慢性骨髓炎，關(guān)節(jié)感染（首選）。⑵厭氧菌感染⑶敏感的需氧菌感染第11頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四【主要不良反應(yīng)】

胃腸道反應(yīng)；

偽膜性腸炎（難辨的梭狀芽胞桿菌）

———用萬古霉素、甲硝唑治療中性粒細(xì)胞減少肝功能異常第12頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四第三節(jié)多肽類抗生素萬古霉素類代表藥萬古霉素(cancomycin)去甲萬古霉素(demethylcancomycin)替考拉寧(teicoplanin)主要對(duì)G＋菌具有強(qiáng)大殺菌作用，尤其是對(duì)MRSA和MRSE抗菌作用作用機(jī)制：阻礙細(xì)胞壁合成第13頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四不良反應(yīng)臨床應(yīng)用⑵對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏者的嚴(yán)重感染及其他抗生素引起的偽膜性腸炎。⑴僅用于嚴(yán)重的G＋菌感染，特別是MRSA、

MRSE和腸球菌屬所致感染（多重耐藥菌株感染）耳毒性、腎毒性、過敏反應(yīng)、胃腸反應(yīng)第14頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四第四十一章氨基糖苷類抗生素p404aminoglycosides定義(自學(xué))分類(了解)共性(掌握)常用藥物(掌握)第15頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四

由微生物（鏈霉菌、小單孢菌）產(chǎn)生或由半合成品氨基糖分子和非糖部分氨基環(huán)醇結(jié)合去水,形成苷鍵合成的一類堿性抗生素，因其結(jié)構(gòu)中含糖和苷鍵故稱其為氨基糖苷類藥物.

定義第16頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四分類根據(jù)來源鏈霉菌素屬天然類小單孢菌屬鏈霉素(streptomycin)

新霉素(neomycin)卡那霉素(kanamycin)

妥布霉素(tobramycin

)大觀霉素慶大霉素(gentamicin

)西索米星、小諾米星福替米星人工半合成類奈替米星(netilmicin

)阿米卡星(amikacin

)

依替米星、異帕米星、阿帕卡星第17頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四阿米卡星 (1972年

)

鏈霉素(1944年

)

新霉素(1949年

)卡那霉素(1957年

)

妥布霉素(1963年

)慶大霉素(1963年

)奈替米星(1970年

)依替米星異帕米星

第一代第二代第三代第四代1998年后產(chǎn)生根據(jù)時(shí)間第18頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)相似（二）體內(nèi)過程相似（三）抗菌譜相似（四）抗菌機(jī)理相似（五）耐藥性相似（六）不良反應(yīng)相似氨基糖苷類抗生素共性第19頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四【基本結(jié)構(gòu)】氨基糖苷類抗生素是由苷元和氨基糖分子通過氧橋連接而成。氨基糖+氨基環(huán)醇（苷元）氨基糖苷第20頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四【抗菌作用】（掌握）⒉抗菌活性殺菌⒈抗菌譜各種需氧G－桿菌強(qiáng)大殺菌效應(yīng)⑵少數(shù)G＋球菌⑶TB桿菌：②中敏：二沙、產(chǎn)堿、嗜血、不動(dòng)①高敏：大、腸、克、變、志、枸及銅綠假單孢菌等耐藥金葡菌（MRSA/MRSE

）：有效各型鏈球菌作用微弱⑷厭氧菌、腸球菌⑴需氧G－桿菌鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星：無效注意：對(duì)G－球菌效果差第21頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四⒊抗菌作用機(jī)制（掌握）⑴抑制蛋白合成（蛋白合成的全過程）⑵通過離子吸附作用，增加膜通透性①起始階段②肽鏈延伸階段③終止階段抑制70S始動(dòng)復(fù)合物形成P10(30S亞基上)氨基糖苷類＋A位歪曲mRNA上的密碼錯(cuò)譯異常、無能的蛋白阻止釋放因子進(jìn)入A位肽鏈不能釋放70s核糖體不能解離第22頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四⒋抗菌作用特點(diǎn)(熟悉)【耐藥性】（了解）

⑥殺菌速度和殺菌持續(xù)時(shí)間與劑量呈正相關(guān)①對(duì)靜止期細(xì)菌有效②只對(duì)需氧菌有效③堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)④PAE長(zhǎng)，且持續(xù)時(shí)間與濃度呈正相關(guān)。⑤具有FEE1.產(chǎn)生鈍化酶磷酸化酶,核苷化酶,乙?；?；2.細(xì)胞膜通透性下降如綠膿桿菌對(duì)鏈霉素的耐藥；3.修飾靶蛋白（P10蛋白）如結(jié)核桿菌對(duì)鏈霉素耐藥；4.缺乏主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能如厭氧菌對(duì)氨基糖苷類的耐藥。第23頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四1、吸收極性和解離度均較大,胃腸吸收極少或不吸收2、蛋白結(jié)合率低，主要分布細(xì)胞外液①腎皮質(zhì)、內(nèi)耳外淋巴液中濃度高，t1/2長(zhǎng)。②不能透過血腦屏障，腦膜炎時(shí)也難達(dá)有效治療濃度3、主要經(jīng)腎小球原形排泄(90%)

有利：尿中濃度高，治療尿路感染不利：腎皮質(zhì)蓄積多，半衰期長(zhǎng)，易致腎損害。三、體內(nèi)過程熟悉第24頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四耳毒性腎毒性神經(jīng)肌肉麻痹過敏反應(yīng)四、不良反應(yīng)（掌握）第25頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四⒈耳毒性內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度過高柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞能量產(chǎn)生及利用障礙Na＋-k＋-ATP酶功能障礙毛細(xì)胞功能損傷耳蝸N損傷第Ⅷ對(duì)腦N損害前庭N損傷頭昏、視力減退眼球震顫、眩暈惡心、嘔吐耳鳴聽力減退永久性耳聾第26頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四！注意①警惕先兆癥狀，并定期作聽力檢查。②避免與其他具有耳毒性的藥聯(lián)合如：萬古霉素、強(qiáng)效利尿藥、鎮(zhèn)吐藥、甘露醇③兒童、老年、孕婦慎用④中樞抑制藥氨基糖苷類＋慎重H1受體阻斷劑可掩蓋其耳毒性，避免合用。2、腎毒性藥物在腎皮質(zhì)蓄積（以近曲小管明顯）腎小管細(xì)胞溶酶體破裂腎小管腫脹線粒體損害鈣調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)過程受阻急性壞死第27頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四！注意避免合用有腎毒性的藥物合用如：中效利尿藥、順鉑、第一代頭孢、萬古霉素等定期查腎功；腎功能減退者不用監(jiān)測(cè)尿量：8h尿量＞240ml(＜240ml，立即停藥)3、神經(jīng)肌肉麻痹發(fā)生率相對(duì)較低，但危害性大與給藥劑量和給藥途徑有關(guān)最常見：大劑量腹膜內(nèi)或胸膜內(nèi)應(yīng)用或靜脈滴注速度過快第28頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四氨基糖苷類鈣結(jié)合部位（突觸前膜）＋N末梢釋放Ach抑制神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻斷骨骼肌松馳（肢體癱瘓，呼吸衰竭

箭毒樣阻斷作用）原因Question1.如何處理？第29頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四！注意①避免與肌松藥、全麻藥合用。②血鈣過低、重癥肌無力者慎用或禁用4、過敏反應(yīng)挽救：注射腎上腺素＋靜注葡萄糖酸鈣。最嚴(yán)重的反應(yīng)——過敏性休克其中鏈霉素發(fā)生率最高，僅次于青霉素G防治措施同青霉素第30頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四常用氨基糖苷類抗生素鏈霉素⑴抗菌作用①G－b③TBb②

G＋球菌鼠疫b特效土拉菌布氏b較好較好鏈球菌腸球菌抑菌兔熱病鼠疫首選藥結(jié)核病常用藥⑵應(yīng)用⑶不良反應(yīng)過敏反應(yīng)、耳毒性常見，且出現(xiàn)早。但腎毒性少見。巖石熱或波狀熱與四環(huán)素類合用常用心內(nèi)膜炎與青霉素合用首選第一個(gè)用于臨床的抗結(jié)核藥第31頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四⑵應(yīng)用①嚴(yán)重的G－b感染的首選藥。②與羧芐西林合用治療銅綠假單孢菌感染，但不宜混于同一空針使用。慶大霉素⑴抗菌作用①G－b②G＋球菌③其它各種G－b作用較強(qiáng)，以沙雷菌屬為甚銅綠假單孢菌作用強(qiáng)對(duì)MRSA及MRSE有效，其它G＋球菌弱

對(duì)TBb無效是該類藥物中最常用第32頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四③口服腸道術(shù)前準(zhǔn)備腸道感染或消毒用于⑶不良反應(yīng)腎毒性發(fā)生率高（腎皮質(zhì)濃度高、停時(shí)間長(zhǎng)過敏反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低。④慶大霉素＋羧芐西林/頭孢菌素原因不明G－b混合感染第33頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四⑵應(yīng)用主要治療銅綠假單孢菌感染⑶不良反應(yīng)：可引起耳毒性和腎毒性，但較慶大輕。妥布霉素⑴抗菌作用①G－b②G＋球菌③其它只對(duì)葡萄球菌有效殺滅或抑制肺炎桿菌腸桿菌屬變形桿菌屬≈