醫(yī)學免疫學APC與抗原的加工及提呈

抗原提呈細胞與抗原的加工及提呈第十一章南華大學醫(yī)學免疫學教研室現(xiàn)在是1頁\一共有64頁\編輯于星期二Q：為什么需要APC存在？初始T細胞的完全活化需要兩種活化信號的協(xié)同作用?！半p信號”現(xiàn)在是2頁\一共有64頁\編輯于星期二現(xiàn)在是3頁\一共有64頁\編輯于星期二第一節(jié)

抗原提呈細胞的種類與特點現(xiàn)在是4頁\一共有64頁\編輯于星期二抗原提呈細胞(Antigen-presentingcell,APC)

能夠加工抗原并以抗原肽-MHC分子復合物的形式將抗原肽提呈給T細胞的一類細胞，在機體的免疫識別、免疫應答與免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。APCMHC分子TcellTCR

Ag肽現(xiàn)在是5頁\一共有64頁\編輯于星期二現(xiàn)在是6頁\一共有64頁\編輯于星期二通過MHCII類分子提呈外源性抗原的APCAPC一、APC的

分類通過MHCI類分子提呈內(nèi)源性抗原的APC病毒感染的細胞腫瘤細胞現(xiàn)在是7頁\一共有64頁\編輯于星期二專職性APC特點：表達MHC-Ⅱ類分子，共刺激

分子和AM非專職性APC(non-professionalAPC)單核/巨噬細胞(Mo/MΦ)樹突狀細胞(DC)B細胞(professionalAPC)一、APC的

分類通過MHCII類分子提呈外源性抗原的APC現(xiàn)在是8頁\一共有64頁\編輯于星期二現(xiàn)在是9頁\一共有64頁\編輯于星期二包括：內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、上皮細胞等；以及表達MHCⅠ類分子的靶細胞（腫瘤細胞、病毒感染細胞等）。非專職性APC(non-professionalAPC)特點：通常情況下不表達MHC-Ⅱ類分子，共

刺激分子和AM，在炎癥或IFN-γ刺激

下才表達?，F(xiàn)在是10頁\一共有64頁\編輯于星期二二、專職性抗原提呈細胞現(xiàn)在是11頁\一共有64頁\編輯于星期二美國學者Steinman于1973年發(fā)現(xiàn)。*成熟時伸出許多樹突狀或偽足樣突起而得名。*體內(nèi)功能最強和最重要的APC；*能顯著刺激初始T細胞增殖。—DC是機體適應性T細胞免疫應答的始動者—連接固有免疫和適應性免疫的橋梁（一）樹突狀細胞(dendriticcell,DC)現(xiàn)在是12頁\一共有64頁\編輯于星期二經(jīng)典DC(conventionalDC)：來自髓樣干細胞漿細胞樣DC(plasmacytoidDC)：來自淋巴樣干C1、DC的類型“髓系DC”，主要參與免疫應答的誘導與啟動。

通過分泌I型IFN而參與抗病毒固有免疫；參與自身免疫病的發(fā)生發(fā)展；加工提呈抗原?，F(xiàn)在是13頁\一共有64頁\編輯于星期二Fig.現(xiàn)在是14頁\一共有64頁\編輯于星期二2.經(jīng)典DC的成熟過程現(xiàn)在是15頁\一共有64頁\編輯于星期二2.經(jīng)典DC的成熟過程未成熟DC表達模式識別受體，識別和攝取外源性抗原抗原加工能力強低表達MHCII類分子、共刺激分子和AM遷移期DC隱蔽細胞：在輸入淋巴管和淋巴液中遷移的DC外周血DC：遷移的DC和DC前體成熟DC：并指狀DC（IDC）

間質(zhì)DC：分布于非免疫器官組織間質(zhì)

朗格漢斯細胞(LC)：皮膚，含Birbeck顆?，F(xiàn)在是16頁\一共有64頁\編輯于星期二

成熟DC表面有許多樹突樣突起低表達模式識別受體，識別和攝取外源性抗原的

能力弱加工抗原的能力弱高表達表達MHCII類分子、共刺激分子和AM，

有效提呈抗原和激活T細胞，啟動適應性免疫應答2.經(jīng)典DC的成熟過程現(xiàn)在是17頁\一共有64頁\編輯于星期二未成熟DC成熟DCFcR及甘露糖RMHC-II分子共刺激分子Ag攝取加工能力Ag提呈能力++遷移傾向性主要功能+++++++-/+++-/+-/+-/+炎癥組織外周淋巴組織攝取/加工/處理Ag提呈Ag表11-1未成熟和成熟DC特點的比較現(xiàn)在是18頁\一共有64頁\編輯于星期二

通過模式識別受體和FC受體識別病原微生

物或抗原-抗體復合物通過胞飲作用、吞噬作用和受體介導的內(nèi)

吞作用等攝取抗原pDC產(chǎn)生I型干擾素，參與抗病毒固有免疫3.Dc的功能（1）識別、攝取和加工抗原，參與固有免疫現(xiàn)在是19頁\一共有64頁\編輯于星期二①提供雙信號，活化T細胞DC-Ag肽：MHC分子復合物TCR—…CD3信號１-協(xié)同刺激分子(CM)信號２CMR—T(CD80、CD86、CD40…)(CD28、CD40L…)3.Dc的功能（2）抗原提呈與免疫激活作用現(xiàn)在是20頁\一共有64頁\編輯于星期二現(xiàn)在是21頁\一共有64頁\編輯于星期二②產(chǎn)生CKs誘導活化T細胞增殖和分化③高表達ICAM-1等黏附分子，有利于

細胞間的相互作用④DC是唯一能激活初始T細胞的專職性APC⑤

促進B細胞的增殖與分化誘導Ig類別轉(zhuǎn)換/釋放某些可溶性因子。3.Dc的功能現(xiàn)在是22頁\一共有64頁\編輯于星期二（3）免疫調(diào)節(jié)作用：分泌CKs和趨化因子調(diào)節(jié)其他免

疫細胞的功能。

①

誘導中樞免疫耐受：胸腺DC在胸腺，T細胞通過識別DC表面的自身pMHC而發(fā)生凋亡(陰性選擇),從而排除自身應答性T細胞克隆。②

誘導外周免疫耐受：非成熟DC（4）免疫耐受的誘導與維持3.Dc的功能Th0Th1細胞免疫IL-12IL-12

如：現(xiàn)在是23頁\一共有64頁\編輯于星期二（二）單核/巨噬細胞(Mo/MΦ)單核細胞(Mo)—外周血

MΦ——組織

1、組成及分布(MononuclearPhagocyteSystem,MPS)單核吞噬細胞系統(tǒng)現(xiàn)在是24頁\一共有64頁\編輯于星期二

骨髓

血液

組織多能干細胞髓樣干細胞單核母細胞前單核細胞單核細胞

單核細胞巨噬細胞結(jié)締組織：組織細胞

肺：肺泡巨噬細胞肝：枯否細胞脾與淋巴結(jié)：巨噬細胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細胞神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細胞骨：破骨細胞關(guān)節(jié)：滑膜A型細胞單核吞噬細胞系統(tǒng)細胞的分化和分布現(xiàn)在是25頁\一共有64頁\編輯于星期二2、MΦ的表面標志（2）膜抗原：提呈AgMHCⅡ/Ⅰ類分子（靜止時低水平）

（1）膜受體：識別AgFcγR/CR(C3bR/C4bR)/PRR

/

CKR

（3）協(xié)同刺激分子：第二信號CD80(B7-1)、CD86(B7-2)、ICAM-1現(xiàn)在是26頁\一共有64頁\編輯于星期二3、MΦ的Ag提呈作用特點

（1）攝取和加工力強（2）正常情況提呈力較弱（MHCI/II

類分子及共刺激分子較低），活

化后明顯增強；（3）僅激活已活化或記憶性T細胞?，F(xiàn)在是27頁\一共有64頁\編輯于星期二（三）B細胞無吞噬功能，BCR特異性識別濃集和內(nèi)化抗原或

胞飲作用攝取抗原為主；只提呈可溶性Ag；活化和記憶性B細胞才能提呈Ag（靜息狀態(tài)不表達CD80、CD86等共刺激分子）。Ag濃度較低和再次應答時重要作用；同時具有體液免疫效應細胞和APC的重功能現(xiàn)在是28頁\一共有64頁\編輯于星期二mIg介導的內(nèi)吞CR介導的內(nèi)吞FcR介導的內(nèi)吞吞飲吞噬吞飲外源性抗原的攝取方式被動吸附現(xiàn)在是29頁\一共有64頁\編輯于星期二現(xiàn)在是30頁\一共有64頁\編輯于星期二現(xiàn)在是31頁\一共有64頁\編輯于星期二第二節(jié)

抗原的加工和提呈現(xiàn)在是32頁\一共有64頁\編輯于星期二APC降解Ag并加工成一定大小的多肽片段、與MHC分子結(jié)合，形成pMHC再轉(zhuǎn)運到APC表面的過程。APC與T細胞接觸過程中，表達于細胞表面的pMHC被T細胞識別，形成TCR-抗原肽-MHC三元體，從而誘導T細胞活化的全過程。Ag加工/處理(antigenprocessing)Ag提呈(antigenpresentation)現(xiàn)在是33頁\一共有64頁\編輯于星期二現(xiàn)在是34頁\一共有64頁\編輯于星期二TCR的識別現(xiàn)在是35頁\一共有64頁\編輯于星期二1、內(nèi)源性抗原(endogenousantigen)根據(jù)抗原是否在APC內(nèi)合成分類：2、外源性抗原(exogenousantigen)并非由APC合成、來源于APC外的抗原。

eg.:細菌、細胞等在APC內(nèi)新合成的抗原。eg.：病毒感染細胞細胞內(nèi)合成的病毒蛋白突變細胞細胞內(nèi)合成突變蛋白一、APC提呈抗原的分類Review現(xiàn)在是36頁\一共有64頁\編輯于星期二現(xiàn)在是37頁\一共有64頁\編輯于星期二MHCⅠ類分子途徑—內(nèi)源性Ag提呈途徑脂類抗原的CD1分子提呈途徑MHCⅡ類分子途徑—外源性Ag提呈途徑非經(jīng)典的抗原提呈途徑Summary二、APC加工和提呈抗原的途徑現(xiàn)在是38頁\一共有64頁\編輯于星期二內(nèi)源性Ag主要通過MHCⅠ類分子途徑加工處理與提呈。參與細胞：所有有核細胞。1、內(nèi)源性抗原的加工與轉(zhuǎn)運2、MHCⅠ類分子的生成與組裝3、抗原肽-MHCⅠ類分子復合物的形成與Ag提呈（一）MHCⅠ類分子途徑現(xiàn)在是39頁\一共有64頁\編輯于星期二1、內(nèi)源性抗原的加工與轉(zhuǎn)運（一）MHCⅠ類分子途徑細胞內(nèi)蛋白與泛素結(jié)合形成

泛素化蛋白，被蛋白酶體降解蛋白酶體（20S）：大分子蛋白水解酶復合體，主要負責將

溶酶體外的蛋白質(zhì)降解為多肽。免疫蛋白酶體（26S）具有較強

的酶活性，其β亞單位又稱低分

子量多肽（LMP）現(xiàn)在是40頁\一共有64頁\編輯于星期二TAP（transporterassociatedwithantigenprocessing）:抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運物位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面，TAP1和TAP2各跨ER膜6次，共同在ER膜上形成孔道TAP選擇性轉(zhuǎn)運適合與MHCI類分子結(jié)合的含8-16個AA

的抗原肽（一）MHCⅠ類分子途徑現(xiàn)在是41頁\一共有64頁\編輯于星期二2、MHCⅠ類分子的生成與組裝伴侶蛋白鈣聯(lián)蛋白、鈣網(wǎng)蛋白和TAP相關(guān)

蛋白（tapsin）參與α鏈的折疊；α鏈與β2m組裝

成MHCI分子；保護α鏈不被降解；Tapsin介導I類分子與TAP的結(jié)合

α鏈、β2m合成部位：ER（一）MHCⅠ類分子途徑現(xiàn)在是42頁\一共有64頁\編輯于星期二3、抗原肽-MHCⅠ類分子復合物的形成與Ag提呈抗原肽結(jié)合槽：α1和α2功能區(qū)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的氨基肽酶（ERAP）:修剪Ag肽羥基氧化還原酶(Erp57)：催化α2功

能區(qū)二硫鍵斷裂和

重建（一）MHCⅠ類分子途徑現(xiàn)在是43頁\一共有64頁\編輯于星期二內(nèi)源性Ag蛋白酶體降解Ag肽(8~12個aa)TAP轉(zhuǎn)運內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔(Ⅰ類分子在此合成)形成Ag肽:MHCⅠ類分子復合物Golgi轉(zhuǎn)運靶細胞膜表面提呈

CD8+T-TCR

Summary（一）MHCⅠ類分子途徑現(xiàn)在是44頁\一共有64頁\編輯于星期二內(nèi)源性抗原通過MHCⅠ類分子途徑加工處理和提呈（一）MHCⅠ類分子途徑現(xiàn)在是45頁\一共有64頁\編輯于星期二

（二）MHCⅡ類分子途徑外源性Ag主要通過MHCⅡ類分子途徑加工處理與提呈。1、外源性抗原的攝取與加工2、MHCⅡ類分子的合成與轉(zhuǎn)運3、MHCⅡ類分子的組裝和抗原肽的提呈（二）MHCII類分子途徑現(xiàn)在是46頁\一共有64頁\編輯于星期二Ag降解場所：內(nèi)體/溶酶體蛋白AgAPC攝入初步降解多肽

內(nèi)體/吞噬溶酶體Ag肽(10~30個aa)

轉(zhuǎn)運至酶降解1.外源性抗原的攝取與加工內(nèi)體

與MⅡC(溶酶體樣細胞器)融合現(xiàn)在是47頁\一共有64頁\編輯于星期二內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中新合成的MHCII分子與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上Ia相關(guān)恒定鏈（Ia-associatedinvariantchain，Ii）結(jié)合成(αβIi)九聚體。Li的主要功能：

促進MHCⅡ類分子α鏈與β鏈組裝和折疊及二聚體的形成；

促進MHCⅡ類分子通過Golgi從ER轉(zhuǎn)運到MⅡC。

阻止MHCⅡ類分子與其他內(nèi)源性多肽結(jié)合；2.MHCⅡ類分子合成與轉(zhuǎn)運現(xiàn)在是48頁\一共有64頁\編輯于星期二2.MHCⅡ類分子合成與轉(zhuǎn)運現(xiàn)在是49頁\一共有64頁\編輯于星期二CLIP—MHCⅡ類分子相關(guān)的恒定鏈多肽(classⅡassociatedinvariantchainpeptide)作用：封閉MHCⅡ類分子的抗原肽結(jié)合槽。MⅡC：MHCⅡ類分子小室2.MHCⅡ類分子合成與轉(zhuǎn)運現(xiàn)在是50頁\一共有64頁\編輯于星期二3.MHCⅡ類分子的組裝和抗原肽的提呈HLA-DM分子：使CLIP與抗原肽結(jié)合槽解離抗原肽結(jié)合槽：α1+β1，結(jié)合13-18aa現(xiàn)在是51頁\一共有64頁\編輯于星期二3.MHCⅡ類分子的組裝和抗原肽的提呈現(xiàn)在是52頁\一共有64頁\編輯于星期二

MHCⅡ類分子

Ii(αβIi)3

Ii

降解

(

MⅡC

)CLIP

HLA-DM

與Ag肽結(jié)合槽解離

抗原肽-MHCⅡ類

分子復合物3.MHCⅡ類分子的組裝和抗原肽的提呈＋現(xiàn)在是53頁\一共有64頁\編輯于星期二外源性AgAPC攝入蛋白酶降解Ag肽(13-18aa)(αβIi)3CLIP酸性環(huán)境、蛋白酶降解IiHLA-DM降解CLIP(MⅡC

)MHCⅡ類分子結(jié)合提呈CD4+T細胞(內(nèi)體、溶酶體和MⅡC)Summary（二）MHCII類分子途徑現(xiàn)在是54頁\一共有64頁\編輯于星期二外源性抗原通過MHCII類分子途徑加工處理和提呈（二）MHCII類分子途徑現(xiàn)在是55頁\一共有64頁\編輯于星期二

MHCⅠ類分子途徑

MHCⅡ類分子途徑Ag來源內(nèi)源性Ag外源性AgAg降解的胞內(nèi)位置蛋白酶體內(nèi)體、溶酶體和MⅡC處理和提呈Ag的細胞所有有核細胞專職性APCAg與MHC分子結(jié)合部位內(nèi)質(zhì)網(wǎng)MⅡC提呈抗原的MHC分子

MHCⅠ類分子MHCⅡ類分子識別和應答細胞

CD8+T(主要為Tc)CD4+T(主要為Th)伴侶分子TAP、鈣聯(lián)蛋白Ii鏈、鈣聯(lián)蛋白表11-2MHCⅠ類分子和MHCII類分子途徑比較現(xiàn)在是56頁\一共有64頁\編輯于星期二MHCⅠ類分子內(nèi)源性抗原MHCⅡ類分子外源性抗原

MHCⅠ類分子