臨床試驗中的風(fēng)險控制策略

臨床試驗中的風(fēng)險控制策略臨床試驗

臨床試驗的風(fēng)險

臨床試驗中的風(fēng)險控制策略

CDE在風(fēng)險控制中的實踐

CRO公司在風(fēng)險控制中的作用

2020/11/32臨床試驗2020/11/33臨床試驗概念

臨床試驗是指任何在人體（健康志愿者或患者）進行的藥物系統(tǒng)性研究，目的是為了證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)和/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，從而確定試驗藥物的療效與安全性。2020/11/34臨床試驗

新藥臨床試驗，是一個科學(xué)、倫理、商業(yè)利益互相交織、錯綜復(fù)雜的領(lǐng)域。近年來，臨床試驗在我國醫(yī)藥行業(yè)所占的分量越來越重。

SFDA的官方數(shù)據(jù)，我國2010年共批準了916種“新藥”開展醫(yī)學(xué)臨床試驗，相比2008年的434種，增幅達111%。來自非官方數(shù)據(jù)表明，每年數(shù)百種新藥的臨床試驗涉及的受試者人群約50萬人。2020/11/35臨床試驗無需談虎色變并非洪水猛獸也不是“不治之癥最后的選擇”對于多數(shù)人而言,藥物臨床試驗是個陌生而遙遠的事物，出于對安全的擔(dān)心“敬而遠之”，很多人甚至將參加臨床試驗當(dāng)做“不治之癥最后的選擇”。

2020/11/36臨床試驗的風(fēng)險2020/11/37風(fēng)險差異

隨著試驗的進展，

研究者對藥物的了解越來越多，

受試者面臨的風(fēng)險是逐漸降低的，

未知風(fēng)險也越來越少。

不同臨床試驗階段（I期到IV期）風(fēng)險各異2020/11/38風(fēng)險差異不同治療領(lǐng)域和屬性的藥物風(fēng)險各異

治療腫瘤的化療藥物和維生素的藥物臨床試驗風(fēng)險差別如同跳傘和在路邊散步那樣巨大！2020/11/39風(fēng)險差異通常，注冊分類越靠前的藥物，風(fēng)險越大。不同注冊分類的藥物風(fēng)險各異2020/11/310臨床試驗的風(fēng)險是藥三分毒安全的藥物是指在特定人群中最大化效益的情況下具有可接受的風(fēng)險。藥品安全≠零風(fēng)險

臨床試驗階段的藥物風(fēng)險更高、未知藥物本身的風(fēng)險

2020/11/311臨床試驗的風(fēng)險受試者的風(fēng)險承受藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險

延誤疾病治療的風(fēng)險試驗藥物未獲得預(yù)期療效安慰劑對照2020/11/312臨床試驗的風(fēng)險受試者的風(fēng)險投入更多時間、精力的風(fēng)險試驗終止的風(fēng)險試驗結(jié)束后不能繼續(xù)治療的風(fēng)險2020/11/313臨床試驗的風(fēng)險申辦者的風(fēng)險

未能取得預(yù)期療效；較多的不良反應(yīng)。試驗失敗的風(fēng)險

Successrate(%)2020/11/314臨床試驗的風(fēng)險申辦者的風(fēng)險

1.判斷不良事件與試驗藥物的關(guān)系；2.免費治療至恢復(fù)正常；3.誤工費；4.適當(dāng)經(jīng)濟補償。藥物不良事件給受試者造成損害的風(fēng)險兒科藥物風(fēng)險最高，腫瘤晚期藥物風(fēng)險最低2020/11/315臨床試驗的風(fēng)險申辦者的風(fēng)險

1.沒有客觀指標(biāo)的癥狀；2.既不愿意申請醫(yī)療事故鑒證，

又不走法律程序；3.高額賠償要求。不可預(yù)期的風(fēng)險易引起糾紛的人群分類：職業(yè)索賠人職業(yè)試藥人超低收入人群律師教師2020/11/316臨床試驗的風(fēng)險研究者及藥物臨床試驗機構(gòu)的風(fēng)險

違背GCP及試驗方案造成醫(yī)療事故的風(fēng)險出現(xiàn)不良事件，被受試者追究連帶的風(fēng)險試驗過程不規(guī)范，被監(jiān)督部門追究的風(fēng)險1.研究者：人身攻擊；2.醫(yī)院：鬧事，索賠。1.研究者：可能被取消醫(yī)師資格；2.醫(yī)院：取消藥物臨床試驗機構(gòu)資質(zhì)、整改。2020/11/317臨床試驗的風(fēng)險研究者及藥物臨床試驗機構(gòu)的風(fēng)險

申辦者拖欠研究費用的風(fēng)險注冊失敗后被申辦者追究的風(fēng)險1.申辦者資金短缺、倒閉、改變經(jīng)營方向等;2.技術(shù)或政策原因造成項目審批困難;3.試驗藥物療效不佳或出現(xiàn)嚴重不良事件，

申辦者放棄該項目。2020/11/318臨床試驗中的風(fēng)險控制策略2020/11/319臨床試驗中的風(fēng)險控制策略

法規(guī)保障倫理規(guī)范試驗備案試驗設(shè)計試驗執(zhí)行風(fēng)險分擔(dān)

風(fēng)險評估收益>風(fēng)險獲得臨床批件獲得倫理批件取得SFDA備案回執(zhí)2020/11/320風(fēng)險評估

全面收集與療效和安全性相關(guān)的數(shù)據(jù)，包括藥物的理化性質(zhì)、療程、給藥途徑、目標(biāo)適應(yīng)癥、作用機制、前期動物和人體試驗的數(shù)據(jù)及同類藥物試驗數(shù)據(jù)、結(jié)構(gòu)類似藥物的試驗數(shù)據(jù)進行風(fēng)險評估；在充分風(fēng)險評估的基礎(chǔ)上，制定針對性的風(fēng)險控制策略，更好地進行風(fēng)險的干預(yù)，保證風(fēng)險消減和控制風(fēng)險的程度和范圍。并評估策略執(zhí)行的有效性；

2020/11/321風(fēng)險評估進一步評估獲益/風(fēng)險比。根據(jù)評估結(jié)果，決定是否開展臨床試驗。2020/11/322法規(guī)保障全球:

《紐倫堡原則》、《赫爾辛基宣言》

人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議

《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（簡稱ICHGCP）中國：《藥品管理法》、《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》2020/11/323法規(guī)保障按照法規(guī)要求申請臨床試驗；取得臨床試驗批件后方可開展臨床。

2020/11/324倫理規(guī)范倫理委員會：由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨立組織，其職責(zé)為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護。其組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。

趨勢：日趨規(guī)范，與國際接軌；每家中心均需審查；權(quán)利擴大化。2020/11/325倫理規(guī)范及時提交，事先溝通，現(xiàn)場答辯；在獲得倫理批件后,方可開展臨床實驗。2020/11/326試驗備案取得SFDA臨床試驗備案回執(zhí)相關(guān)省局備案：申辦方、組長單位及時提交資料資料規(guī)范齊全2020/11/327試驗設(shè)計

試驗方案的科學(xué)性受試人群的選擇

★

入選標(biāo)準和排除標(biāo)準

許多臨床試驗的入選標(biāo)準都優(yōu)先考慮年輕的成年受試者，兒童及老年人由于他們對于不良反應(yīng)的敏感性問題通常被排除在外。

但老年人是接受處方藥人群中的大多數(shù)，臨床試驗中老年人所占比例很低，使得試驗結(jié)果的普遍性和真實性讓人產(chǎn)生懷疑。

案例分析2020/11/328

Rochon等對一共涉及9664位患者的治療骨關(guān)節(jié)炎與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的RCT進行分析發(fā)現(xiàn)，僅2.1%的患者年齡在65歲以上，僅14人年齡超過75歲。英國一則關(guān)于貝伐單抗和西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的評估報告指出，受試者的平均年齡比患病人群年輕5歲?10歲。案例分析2020/11/329試驗設(shè)計

試驗方案的科學(xué)性對照藥的選擇五種對照類型:安慰劑對照、空白對照、劑量對照、陽性藥物對照和外部對照。

陰性對照藥（安慰劑）&陽性對照藥（有活性的藥物）：糾結(jié)問題

注意事項2020/11/330

目前，中藥臨床試驗更加重視安慰劑對照：

當(dāng)沒有已經(jīng)證明的安全有效的藥物或治療措施，有必要使用安慰劑來確定一項干預(yù)措施的療效或安全性，但使用安慰劑治療，患者不會遭受任何嚴重的或不可逆的傷害，才可以應(yīng)用安慰劑。目前沒有辦法制造出完全相同的模擬劑，存在審評風(fēng)險。注意事項2020/11/331試驗設(shè)計

試驗方案的科學(xué)性劑量選擇及劑量遞增方案

Ⅰ期臨床劑量遞增試驗的風(fēng)險Ⅱ期臨床劑量探索和療程探索試驗的風(fēng)險存在問題2020/11/332試驗設(shè)計

試驗方案的科學(xué)性療效評價指標(biāo)

生存期、生活質(zhì)量與死亡率始終是新藥評價的硬性終點，

這些結(jié)果可顯著反映出藥物治療的效果。

但是，由于經(jīng)費和時間限制，在某些情況下，與一個硬性終點密切相關(guān)的終點可能會被當(dāng)做替代終點。

案例分析2020/11/333

例如，輝瑞研發(fā)的新藥Torcetrapib(磷脂轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑)，盡管血脂情況明顯改善(HDL-C升高72.1％，LDL—C降低24.9％)，但主要心血管事件升高25％，心血管原因死亡增加400%?；请孱愃幬锟山档吞腔t蛋白，但增加心肌梗死的風(fēng)險。如果將高密度脂蛋白或糖化血紅蛋白作為替代終點，就會誤以為這兩種藥物療效非常好。同樣，抗癌藥物對腫瘤大小的影響并不總預(yù)示著可增加整體生存率，因為也可能由于其不良反應(yīng)而降低患者生存率。

因此，長期有效性、長期安全性、長期經(jīng)濟性和長期依從性是我們必須思考和重視的問題。

案例分析2020/11/334試驗設(shè)計

試驗方案的科學(xué)性安全性評價指標(biāo)

通過對各項觀察指標(biāo)的嚴格的檢查，觀察試驗過程中受試者身體發(fā)生的變化，可及早發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)而做出相應(yīng)的處理。倘若，檢查周期設(shè)計不合理，待到受試者出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)時才發(fā)現(xiàn)問題，即不符合倫理要求，也是對患者安全的忽視。

案例分析2020/11/335事由：懷孕

一名女性受試者參加I期臨床試驗之前全面體檢合格，妊娠試驗陰性，入組前復(fù)測妊娠試驗陰性，單次給藥結(jié)束后復(fù)查妊娠試驗陽性。

按SAE流程匯報至SFDA。

分析：受精卵形成后需要3-5天到達子宮著床，14-16天可測。

故而妊娠試驗的檢測與實際懷孕情況存在空窗期，該名受試者剛好處于空窗期進行的篩查。

糾紛：受試者要求要么醫(yī)院保證胎兒健康，要么終止妊娠并賠償50萬元。期間多次與醫(yī)院進行交涉，并邀請記者進行采訪。

處理：受試者決定終止妊娠，當(dāng)時其懷孕已經(jīng)超過三個月。

結(jié)論：一場三輸?shù)氖录?。受試者身體與精神受到了損害，醫(yī)院的工作受到了影響，申辦方做出經(jīng)濟賠償。案例分析2020/11/336試驗設(shè)計試驗方案的科學(xué)性隨訪時間、內(nèi)容、方法

通過定期隨訪，可發(fā)現(xiàn)試驗結(jié)束后的一些潛在不良反應(yīng)，而長期的觀察能更好地驗證試驗藥品的長期安全性和有效性。停藥標(biāo)準參加試驗的患者從身體狀況到病情發(fā)展都存在很大的差異性，因此停藥標(biāo)準的建立需要考慮多方影響因素。2020/11/337試驗執(zhí)行

嚴格按照GCP標(biāo)準建立規(guī)范的臨床試驗SOP

確保試驗按方案執(zhí)行2020/11/338試驗執(zhí)行

知情同意書必須符合“完全告知”原則。

知情同意書不應(yīng)包含要求或暗示受試者放棄他們獲得賠償權(quán)利的文字，或必須舉證研究者的疏忽或技術(shù)缺陷才能索取免費醫(yī)療或賠償?shù)恼f明。不簽、不充分告知的簽存在巨大風(fēng)險；簽、充分告知的簽，大大增加試驗難度?；颊吒杏X像簽“生死狀”。

知情同意書2020/11/339試驗執(zhí)行

強調(diào)受試者安全性問題，研究者在關(guān)注試驗藥品療效的同時，時刻把安全性問題擺在首位，發(fā)現(xiàn)問題后能及時處理，使風(fēng)險在可控范圍內(nèi)。研究者應(yīng)嚴格保守研究對象的個人信息，避免信息外露導(dǎo)致研究對象的社會地位、名譽、人格等受到傷害。在受試者知情，研究者熟知研究方案的前提下，試驗實施前，研究者應(yīng)仔細告訴受試者有可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)的相應(yīng)癥狀，告知發(fā)生意外時的處理方法，以減少受試者的風(fēng)險。研究者培訓(xùn)2020/11/340試驗執(zhí)行通過監(jiān)查和稽查,確保臨床數(shù)據(jù)：真實、可信

堅決杜絕研究過程中因追求經(jīng)濟利益而弄虛作假，倘若上市后才發(fā)現(xiàn)問題，對患者的安全造成影響，藥企將遭受巨大的經(jīng)濟損失。杜絕不負責(zé)任的研究方法：回憶式記錄，交由沒有經(jīng)驗的學(xué)生完成等。特別是安慰劑對照更應(yīng)該小心。2020/11/341試驗執(zhí)行通過監(jiān)查和稽查,確保臨床數(shù)據(jù)：真實、可信

采用研究者可接受的方法促其改進幫助研究者做盡可能多的事情。

案例分析2020/11/342受試者頻繁參與臨床試驗，影響數(shù)據(jù)的科學(xué)性因素：

由于臨床試驗的特殊性，受試者通常會獲得一些經(jīng)濟報酬。報酬的界定也十分困難，數(shù)額過少則無法補償受試者的不便及可能遭遇的風(fēng)險，導(dǎo)致受試者入組困難；數(shù)額過多則有“引誘”受試者參加試驗之嫌。

事件：

南非醫(yī)藥管理委員會的政策是對臨床試驗的受試者采取統(tǒng)一的回報標(biāo)準，即每次隨訪給予150蘭特（約為21美元）。中國1期臨床的補償標(biāo)準在幾百到幾千之間；2、3期除安慰劑外，通常不給于經(jīng)濟補償，但為了減少脫落也會支付車馬費。

問題：通常一名受試者接受兩次新藥試驗的間隔時間不能少于3個月。而“有償?shù)摹迸R床試驗也孳生了一個新的職業(yè)——職業(yè)試藥人，他們往往隱瞞試藥經(jīng)歷，而由于臨床試驗研究者對受試者個人資料嚴格保密，就使得職業(yè)試藥人頻繁參與臨床試驗，從而影響了數(shù)據(jù)的科學(xué)性。案例分析2020/11/343試驗評價有效性分析客觀、準確不夸大、不貶低2020/11/344試驗評價安全性分析

分析對象在試驗中任何使用一次以上受試藥品的受試者，均需要作為受試藥品安全性分析的對象，列入安全性分析集。存在問題：

目前的研究報告存在將剔除、脫落病例排除在安全性分析集外的情況；對于不良事件未能明確與試驗藥物的關(guān)系，常以喝酒、例假搪塞；也未進行跟蹤隨訪至恢復(fù)正常。2020/11/345試驗評價安全性分析

環(huán)環(huán)重視盡管臨床試驗I期主要觀察藥物安全性信息，Ⅱ/Ⅲ期主要驗證有效性，但對Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗安全性信息也應(yīng)重視，避免影響對于藥品安全性的全面評價和認識，而造成反復(fù)發(fā)補，耽誤了藥品注冊的時間。

我們從三方面來分析Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中安全性分析的重要性。

安全性分析2020/11/346

★用藥程度

(試驗藥物的劑量、用藥持續(xù)時間，受試者人數(shù)等)★常見不良事件和實驗室指標(biāo)改變★嚴重不良事件和其他重要的不良事件

！安全性分析2020/11/347

★用藥程度

(試驗藥物的劑量、用藥持續(xù)時間，受試者人數(shù)等)

評價藥物不良反應(yīng)的最重要的一個指標(biāo)。

Ⅰ期臨床試驗增加劑量僅僅是其中的一個方面，對于Ⅱ、Ⅲ期來說，雖然用藥劑量不如Ⅰ期臨床試驗?zāi)褪苄栽囼瀯┝看?，但是在用藥持續(xù)時間通常長于Ⅰ期，用藥人數(shù)明顯增加，用藥的具體適應(yīng)癥不是健康人，而是患者；

患者的個體差異更加明顯，年齡的跨度通常增加，種族、病理狀態(tài)以及生理周期可能更加復(fù)雜，并且增加了辨證因素，各種合并癥以及各種合并用藥情況，其臨床用藥的群體接近于藥物上市后的臨床實際應(yīng)用狀況。

通常，情況越復(fù)雜，越容易出現(xiàn)不良事件，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

安全性分析2020/11/348

★常見不良事件和實驗室指標(biāo)改變

需要分析影響不良反應(yīng)/事件發(fā)生頻率的可能因素(如時間依賴性、劑量或濃度、人口學(xué)特征等)。

常見的不良事件通常在Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中是可以發(fā)現(xiàn)的，如一些消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)等。

！安全性分析2020/11/349

★嚴重不良事件和其他重要的不良事件

應(yīng)注意描述因不良事件(不論其是否被排除了與藥物有關(guān))而提前退出研究的受試者，或死亡患者情況。

黃金有價，生命無價。藥物上市前的嚴重不良反應(yīng)主要是在Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的。

當(dāng)然，在臨床試驗中存在倫理學(xué)的矛盾，為發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)增加臨床觀察的樣本量，對于試驗患者來說，承擔(dān)了較大的安全風(fēng)險，似乎又悖倫理，但臨床研究的目的就是要通過上市前少數(shù)人的臨床試驗，來換取上市后多數(shù)人的安全，因此，這也是符合社會倫理的。

安全性分析2020/11/350風(fēng)險分擔(dān)各負其責(zé)有效整合

各負其責(zé)有效整合2020/11/351風(fēng)險分擔(dān)經(jīng)濟風(fēng)險的轉(zhuǎn)移

因不良反應(yīng)而產(chǎn)生的賠償由申辦方負責(zé)，客觀上申辦方需承擔(dān)經(jīng)濟風(fēng)險。目前，國內(nèi)藥廠數(shù)量多，但規(guī)模普遍較小，風(fēng)險承受能力不足，面對數(shù)額較大的賠償事件，可能會賠償無力，進一步加重受試者的損害，甚至導(dǎo)致企業(yè)破產(chǎn)、職工下崗，引起社會問題。尋求風(fēng)險轉(zhuǎn)移是目前較為可行的辦法。

2020/11/352風(fēng)險分擔(dān)經(jīng)濟風(fēng)險的轉(zhuǎn)移

保險:

目前申辦方尋求風(fēng)險轉(zhuǎn)移的有效途徑。

專利藥的高定價：國外制藥企業(yè)風(fēng)險轉(zhuǎn)移可通過專利藥的高定價，由消費者最后買單；而國內(nèi)藥廠因歷史原因開發(fā)專利藥的能力差而缺乏這種避險機制。

其他的避險方式：

如共同出資設(shè)立“臨床試驗風(fēng)險互助基金”。

小型藥企橫向聯(lián)合共同分擔(dān)試驗的損失和代價，部分緩解試驗經(jīng)費不足、風(fēng)險承受能力不強等問題。目前，國內(nèi)藥廠為節(jié)省資金，普遍沒有為受試者購買保險，也未設(shè)立類似基金，為風(fēng)險的發(fā)生埋下隱患。需要相關(guān)管理部門和單位加強協(xié)商，出臺有關(guān)政策，保證臨床試驗健康和良性運行。

2020/11/353CDE在風(fēng)險控制中的實踐

2020/11/354臨床試驗批準階段的風(fēng)險控制手段

分階段批準特殊臨床試驗

（小樣本，重點以安全性觀察為主）限定人群及病例數(shù)提出安全性監(jiān)測指標(biāo)要求制定風(fēng)險管理計劃提出對研究者資質(zhì)的要求

2020/11/355臨床試驗過程中的風(fēng)險控制手段

評價部門、企業(yè)和研究者的溝通交流臨床試驗基地GCP認證臨床試驗啟動前備案、期間年度報告、結(jié)束后報送臨床總結(jié)報告的要求臨床試驗期間不良事件的定期報告，嚴重不良事件的快速報告的要求倫理委員會、獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會的溝通要求出現(xiàn)大范圍、非預(yù)期的不良反應(yīng)或者嚴重不良事件，或者有證據(jù)證明臨床試驗用藥物存在嚴重質(zhì)量問題時，SFDA可采取緊急控制措施，責(zé)令暫?；蛘呓K止臨床試驗2020/11/356CRO公司在風(fēng)險控制中的作用2020/11/357CRO公司在