第6章-實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)

第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)

Chapter6ExperimentalEpidemiology2015～2016學(xué)年第一學(xué)期流行病學(xué)課程2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)2三種常用流行病學(xué)方法的關(guān)系time將來(lái)現(xiàn)在過(guò)去疾病暴露隨訪(fǎng)回憶疾病暴露疾病疾病暴露現(xiàn)況研究病例對(duì)照研究隊(duì)列研究觀察性研究有了觀察性研究是不是就可以解決流行病學(xué)的問(wèn)題呢？思考2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)3觀察性研究的天然缺陷流行病學(xué)研究的一個(gè)核心工作是要保證研究的科學(xué)質(zhì)量，主要內(nèi)容就是控制偏倚，偏倚控制的程度決定了研究的科學(xué)質(zhì)量及其結(jié)果的可信性流行病學(xué)研究里常見(jiàn)選擇偏倚、信息偏倚和混雜偏倚，前兩者通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)或改進(jìn)的調(diào)查或檢查方法可以很好控制，但是混雜偏倚呢？觀察性研究中控制混雜主要措施是限制、匹配或者統(tǒng)計(jì)調(diào)整，后者包括標(biāo)準(zhǔn)化、分層分析和多元回歸分析2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)4觀察性研究的天然缺陷這一切都是建立在預(yù)先確切知道混雜因素是什么，并收集它們的資料。由于對(duì)混雜因素現(xiàn)有知識(shí)的局限性以及收集資料的困難和誤差，使得對(duì)混雜的控制很難徹底而觀察性研究中，暴露組和非暴露組（病例組和對(duì)照組）是“自然”形成的比較，永遠(yuǎn)無(wú)法保證組間在混雜因素方面具有必然的可比性，因此混雜就成了任何觀察性研究不可避免的天然缺陷2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)5解決混雜最完美的方法－隨機(jī)分組隨機(jī)分組無(wú)需知道混雜因素是什么，無(wú)需收集相關(guān)資料，也無(wú)需進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)整，可以無(wú)選擇地平衡組間所有有關(guān)和無(wú)關(guān)的因素，從而也提供了完美解決混雜的方法這一切就需要借助于實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的方法，其中以隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)尤為最佳，而多重嚴(yán)格的偏倚控制措施也使得隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)成為人群中確定因果關(guān)系的最可靠的方法，也成為流行病學(xué)研究的金標(biāo)準(zhǔn)2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)6主要內(nèi)容概述臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)與社區(qū)試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)優(yōu)缺點(diǎn)2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)7流行病學(xué)的研究方法橫斷面調(diào)查監(jiān)測(cè)生態(tài)學(xué)研究病例對(duì)照研究隊(duì)列研究描述性研究分析性研究流行病學(xué)研究方法觀察性研究實(shí)驗(yàn)性研究理論性研究臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)個(gè)體試驗(yàn)社區(qū)試驗(yàn)理論流行病學(xué)流行病學(xué)方法研究2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)8第一節(jié)概述VitC缺乏~壞血病(1747)JamesLind(1716-1794)2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)9EdwardSalk脊髓灰質(zhì)炎疫苗現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)(1955)－美國(guó)+加拿大疫苗組200,745人，安慰劑組201,229人保護(hù)率：60-90%ThomasFrancis,Jr脊髓灰質(zhì)炎疫苗現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)10實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)experimentalepidemiology流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)

epidemiologicalexperiment干預(yù)研究

interventionstudy將來(lái)自同一總體的研究人群隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，研究者對(duì)實(shí)驗(yàn)組人群施加某種干預(yù)措施后，隨訪(fǎng)并比較兩組人群的發(fā)病(死亡)情況或健康狀況有無(wú)差別及差別大小，從而判斷干預(yù)措施效果的一種前瞻性、實(shí)驗(yàn)性研究方法實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)11實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的基本特點(diǎn)屬于前瞻性研究隨機(jī)分組具有均衡可比的對(duì)照組有人為施加的干預(yù)措施與觀察性研究進(jìn)行比較描述性研究分析性研究隊(duì)列研究病例對(duì)照研究注意比較實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)12實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)主要類(lèi)型按研究現(xiàn)場(chǎng)和對(duì)象的不同分類(lèi)臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)社區(qū)試驗(yàn)按所具備設(shè)計(jì)的基本特征真實(shí)驗(yàn)類(lèi)實(shí)驗(yàn)2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)13實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)主要類(lèi)型臨床試驗(yàn)clinicaltrial隨機(jī)分組實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組有效無(wú)效有效無(wú)效有效率有效率研究對(duì)象（病人）2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)14實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)主要類(lèi)型現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)fieldtrial研究對(duì)象非患病者隨機(jī)分組實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組發(fā)病率發(fā)病未發(fā)病發(fā)病未發(fā)病發(fā)病率2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)15實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)主要類(lèi)型社區(qū)試驗(yàn)communitytrial選擇社區(qū)測(cè)定基線(xiàn)值建立監(jiān)測(cè)系統(tǒng)隨機(jī)選擇實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組對(duì)照組（無(wú)干預(yù)）實(shí)驗(yàn)組（有干預(yù)）繼續(xù)監(jiān)測(cè)遷移遷移

失訪(fǎng)(結(jié)局不知)結(jié)局可知失訪(fǎng)(結(jié)局不知)2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)16實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)主要類(lèi)型－區(qū)別項(xiàng)目臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)社區(qū)試驗(yàn)實(shí)施場(chǎng)所醫(yī)療機(jī)構(gòu)社區(qū)/現(xiàn)場(chǎng)研究對(duì)象病人正常人分組單位個(gè)體群體干預(yù)措施治療措施預(yù)防措施隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)RCT社區(qū)干預(yù)項(xiàng)目CIP2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)17實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)－按所具備設(shè)計(jì)的基本特征真實(shí)驗(yàn)trueexperiment對(duì)照前瞻干預(yù)隨機(jī)不設(shè)對(duì)照組自身前后比較與已知干預(yù)措施比較設(shè)對(duì)照組不能隨機(jī)分組主要用途驗(yàn)證假設(shè)通過(guò)減少危險(xiǎn)因素的暴露水平驗(yàn)證危險(xiǎn)因素的致病作用，或用于鑒定暴露因素的有害作用評(píng)價(jià)疾病防治效果用于評(píng)價(jià)預(yù)防性措施的效果用于評(píng)價(jià)治療措施的效果2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)182023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)19第二節(jié)臨床試驗(yàn)

定義以已確診患病人為研究對(duì)象，以臨床治療措施為研究?jī)?nèi)容，通過(guò)觀察和比較試驗(yàn)組和對(duì)照組的臨床療效和安全性，對(duì)臨床各種治療措施的效果進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)分類(lèi)－隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomizedcontrolledtrial，RCT)

非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(non-randomizedcontrolledtrial)研究對(duì)象（病人）隨機(jī)分組實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組無(wú)效有效無(wú)效有效有效率有效率2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)20臨床試驗(yàn)分期Ⅰ期臨床試驗(yàn)：10-30人，臨床藥理學(xué)和人體安全性評(píng)價(jià)，觀察人體耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)Ⅱ期臨床試驗(yàn)：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，100-300人，初步評(píng)價(jià)藥物的有效性，推薦臨床用藥劑量Ⅲ期臨床試驗(yàn)：多中心臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步確定有效性，監(jiān)測(cè)副作用，收集安全用藥信息Ⅳ期臨床試驗(yàn)：新藥批準(zhǔn)上市后監(jiān)測(cè)2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)21臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則對(duì)照的原則隨機(jī)化的原則盲法的原則重復(fù)的原則2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)22臨床試驗(yàn)的基本特征臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)屬實(shí)驗(yàn)性研究研究對(duì)象具有特殊性必須考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問(wèn)題要科學(xué)評(píng)價(jià)臨床療效2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)23臨床試驗(yàn)的主要用途新藥臨床試驗(yàn)不同藥物或治療方案的實(shí)際效果比較診斷研究病因?qū)W研究預(yù)后研究設(shè)計(jì)和實(shí)施制訂試驗(yàn)計(jì)劃確定研究人群確定樣本含量設(shè)立嚴(yán)格的對(duì)照隨機(jī)分組應(yīng)用盲法收集、整理與分析資料多因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)242023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)25(一)制訂試驗(yàn)計(jì)劃明確試驗(yàn)?zāi)康拿鞔_試驗(yàn)對(duì)象的具體要求和來(lái)源明確規(guī)定研究因素和觀察指標(biāo)確定觀察時(shí)間及如何進(jìn)行資料的收集制定完整的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)26(二)確定研究人群選擇研究對(duì)象的原則：必須使用統(tǒng)一的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)入選的研究對(duì)象應(yīng)該能從試驗(yàn)中受益盡可能選擇癥狀和體征明顯的研究對(duì)象盡可能不用孕婦作為研究對(duì)象盡量選擇依從者作研究對(duì)象2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)27(三)樣本含量的估計(jì)決定樣本量大小的因素有某種指標(biāo)在人群中發(fā)生的頻率P實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組要比較的數(shù)值差異大小d檢驗(yàn)的顯著性水平α和檢驗(yàn)效能1-β單側(cè)檢驗(yàn)還是雙側(cè)檢驗(yàn)注意計(jì)算所得到的N是一組人群的大小考慮到可能發(fā)生的失訪(fǎng)(四)設(shè)置對(duì)照影響研究效應(yīng)的主要因素不能預(yù)知的結(jié)局（unpredictableoutcome）疾病的自然史霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）潛在的未知因素的影響2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)282023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)29(四)設(shè)置對(duì)照霍桑效應(yīng)源自失敗的管理研究1924年哈佛大學(xué)心理專(zhuān)家在西屋電氣公司霍桑工廠搞試驗(yàn)，試圖通過(guò)改善工作條件與環(huán)境等外在因素來(lái)提高勞動(dòng)生產(chǎn)率，他們選定了繼電器車(chē)間6名女工作為觀察對(duì)象，遺憾的是不管外在因素怎么改變，試驗(yàn)組的生產(chǎn)效率一直在上升。原因是當(dāng)這6個(gè)女工被抽出來(lái)時(shí)，她們就意識(shí)到了自己是特殊的群體，是專(zhuān)家一直關(guān)注的對(duì)象，這種受注意的感覺(jué)使得她們加倍努力工作，以證明自己是優(yōu)秀的和值得關(guān)注的2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)30(四)設(shè)置對(duì)照安慰劑效應(yīng)安慰劑是指既無(wú)藥效、又無(wú)毒副作用的中性物質(zhì)構(gòu)成的、外形似藥的制劑，多由葡萄糖、淀粉等無(wú)藥理作用的惰性物質(zhì)構(gòu)成安慰劑對(duì)于那些渴求治療、對(duì)醫(yī)務(wù)人員充分信任或崇拜的病人，能在心理上產(chǎn)生良好的積極反應(yīng)，出現(xiàn)希望達(dá)到的藥效。這種反應(yīng)就稱(chēng)為安慰劑效應(yīng)(四)設(shè)置對(duì)照2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)312023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)32(四)設(shè)置對(duì)照對(duì)照形式標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照standardcontrol

陽(yáng)性對(duì)照positivecontrol安慰劑對(duì)照placebocontrol

陰性對(duì)照negativecontrol交叉對(duì)照crossovercontrol互相對(duì)照自身對(duì)照selfcontrol劑型和外觀與實(shí)驗(yàn)藥物相同，而且對(duì)人體無(wú)害要掌握使用指針交叉對(duì)照2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)33交叉對(duì)照CrossovercontrolA療法B療法

第一階段間歇時(shí)間第二階段B療法A療法甲組乙組時(shí)間洗脫期2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)34(五)隨機(jī)分組原則：所有的對(duì)象均按照預(yù)先設(shè)定的概率被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M中，而不受研究者或受試者主觀愿望或客觀原因的影響隨機(jī)分組方法簡(jiǎn)單隨機(jī)化simplerandomization區(qū)組隨機(jī)化blockrandomization分層隨機(jī)化stratifiedrandomization2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)35簡(jiǎn)單隨機(jī)分組Simplerandomization2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)36區(qū)組隨機(jī)分組Blockrandomization是將研究對(duì)象分成例數(shù)(通常4-6例)相等的區(qū)組，然后在區(qū)組內(nèi)進(jìn)行單純隨機(jī)分配優(yōu)點(diǎn)是各組病人數(shù)目相等，所需樣本量小，適合研究單位分散、樣本量小的研究缺點(diǎn)是每個(gè)區(qū)組例數(shù)不能過(guò)多2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)37分層隨機(jī)分組Stratifiedrandomization2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)38乳腺癌治療的分層研究第一級(jí)分層第二級(jí)分層第三級(jí)分層閉經(jīng)與否腫瘤大小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況未閉經(jīng)已閉經(jīng)≤2cm2.1～5.0cm＞5.0cm1～3個(gè)＞4個(gè)2層×3層×2層=12層2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)39(六)應(yīng)用盲法2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)40單盲SingleBlind2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)41雙盲DoubleBlind2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)42三盲TripleBlind2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)43三盲TripleBlind2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)44開(kāi)放試驗(yàn)Opentrial不可能實(shí)現(xiàn)盲法外科手術(shù)鍛煉飲食教育……(七)收集、整理和分析資料收集資料病例報(bào)告表（casereportform，CRF）方法：常規(guī)現(xiàn)況研究方法注意質(zhì)量控制2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)45(七)收集、整理和分析資料資料整理常規(guī)整理發(fā)疑問(wèn)表注意不合格不依從失訪(fǎng)2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)46(七)收集、整理和分析資料資料整理意向性分析ITTanalysis：①組+②組與③組+④組遵循研究方案分析PPanalysis：②組和③組接受干預(yù)措施分析：①組（接受B治療的）+③組和②組+④組（接受A治療的）2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)47A治療B治療實(shí)際依從情況未完成A治療或改為B治療完成A治療完成B治療未完成B治療或改為A治療數(shù)據(jù)整理①②③④2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)48(七)收集、整理和分析資料計(jì)數(shù)資料有效率、治愈率、病死率、緩解率、n年生存率統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)：χ2檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)研究對(duì)象（病人）隨機(jī)分組實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組無(wú)效有效無(wú)效有效有效率有效率分析資料(七)收集、整理和分析資料分析資料相對(duì)危險(xiǎn)度降低（relativeriskreduction，RRR）絕對(duì)危險(xiǎn)度降低（absoluteriskreduction，ARR）需治療人數(shù)（numberneededtotreat，NNT）2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)492023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)50(七)收集、整理和分析資料計(jì)量資料血壓值、膽固醇、血脂等統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)：t檢驗(yàn)或方差分析，大樣本U檢驗(yàn)研究對(duì)象（病人）隨機(jī)分組實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組無(wú)效有效無(wú)效有效有效率有效率分析資料2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)51(八)臨床試驗(yàn)應(yīng)注意的問(wèn)題Clinicalcompliance臨床依從性Clinicaldisagreement臨床不一致性Placeboeffect安慰劑效應(yīng)Regressiontothemean向均數(shù)回歸Hawthorneeffect霍桑效應(yīng)EthicsorMorality

倫理道德問(wèn)題甲醫(yī)生＋－乙醫(yī)生＋ab－cd2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)52五、偏倚及其控制偏倚選擇偏倚測(cè)量偏倚干擾和沾染依從性控制提高試驗(yàn)對(duì)象的依從性降低試驗(yàn)對(duì)象的失訪(fǎng)率在設(shè)計(jì)、實(shí)施過(guò)程中嚴(yán)格進(jìn)行質(zhì)量控制2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)53隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)可比性好試驗(yàn)對(duì)象診斷明確可以收集研究對(duì)象在基線(xiàn)時(shí)和觀察結(jié)局時(shí)的詳細(xì)信息應(yīng)用盲法觀察和分析，試驗(yàn)結(jié)果比較客觀和真實(shí)缺點(diǎn)倫理問(wèn)題失訪(fǎng)問(wèn)題需大量人力物力，費(fèi)用較高研究對(duì)象的選擇性需考慮是否能外推至整個(gè)人群第三節(jié)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)都是在現(xiàn)場(chǎng)環(huán)境下進(jìn)行的干預(yù)研究，常用于對(duì)某種預(yù)防措施的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)是在某一特定的環(huán)境下，以自然人群為研究對(duì)象的試驗(yàn)研究，干預(yù)措施實(shí)施的基本單位是個(gè)體社區(qū)試驗(yàn)（社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)）是以社區(qū)人群整體為干預(yù)單位進(jìn)行的試驗(yàn)研究，常用于評(píng)價(jià)不易落實(shí)到個(gè)體的干預(yù)措施的效果2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)54試驗(yàn)?zāi)康脑u(píng)價(jià)預(yù)防措施的效果驗(yàn)證病因和危險(xiǎn)因素評(píng)價(jià)衛(wèi)生服務(wù)措施和公共衛(wèi)生實(shí)踐的質(zhì)量2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)55設(shè)計(jì)類(lèi)型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)整群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)類(lèi)實(shí)驗(yàn)非隨機(jī)的對(duì)照試驗(yàn)無(wú)平行對(duì)照試驗(yàn)2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)56設(shè)計(jì)和實(shí)施中應(yīng)注意的問(wèn)題結(jié)局變量的確定主要結(jié)局變量和中間結(jié)局變量（次要結(jié)局變量）減少失訪(fǎng)避免“沾染”控制混雜因素2023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)572023/4/5第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)58評(píng)價(jià)效果的指標(biāo)資料整理表結(jié)局指標(biāo)頻率指標(biāo)計(jì)量指標(biāo)效應(yīng)指標(biāo)保護(hù)率效果指數(shù)…保護(hù)率

(protectiverate,PR)保護(hù)功效

(protectiveefficacy,PE)歸因保護(hù)