心衰時(shí)心臟的代謝特點(diǎn)-阜外醫(yī)院張健

心衰時(shí)心臟的代謝特點(diǎn)—阜外醫(yī)院張健第1頁/共30頁

心衰時(shí)心臟的代謝特點(diǎn)

暨

代謝藥物的臨床應(yīng)用第2頁/共30頁心力衰竭的流行特點(diǎn)過去40年中，隨著血壓、血脂和多種危險(xiǎn)因素的控制，冠心病治療水平的提高，心血管病的患病率、AMI的死亡率顯著下降然而，心血管病仍然是發(fā)達(dá)國家的首要死因，主要?dú)w因于心力衰竭的患病率和死亡率增加心力衰竭的流行病學(xué)表現(xiàn)出：患病率高致殘致死率高醫(yī)療花費(fèi)巨大第3頁/共30頁心力衰竭的治療進(jìn)展和困惑洋地黃200多年改善癥狀利尿劑半個(gè)多世紀(jì)改善癥狀血管活性藥物40年改善癥狀A(yù)CEI、-B和醛固酮受體抑制劑拮抗過度興奮的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，改善癥狀；長期應(yīng)用逆轉(zhuǎn)重塑、提高生活質(zhì)量、延長生命然而，多數(shù)患者仍將走向終末期心衰，如何進(jìn)一步提高和延緩病情發(fā)展？第4頁/共30頁是否我們忽視了什么？ewthingsinlifearemoreirritatingthanfailingtorecognizetheobvious.Acaseinpointisenergysubstratemetabolismasapotentialtargetofpharmacologicalagentsforimprovingfunctionofthefailingheart.Thecomplexitiesofhemodynamics,coronaryflow,andcardiacstructureobscurethesimplefactthattheheartisanefficientconverterofenergy.沒有什么比忽略顯而易見的事物更讓人惱火的,比如能量底物代謝,后者早應(yīng)作為改善衰竭心臟心功能的潛在藥物治療靶點(diǎn)。血流動(dòng)力學(xué)、冠脈血流以及心臟結(jié)構(gòu)的復(fù)雜變化掩蓋了這一顯而易見的事實(shí),即心臟是個(gè)高效的能量轉(zhuǎn)換器Circulation.2004;110:894-896—

HeinrichTaegtmeyer教授F第5頁/共30頁被忽視的“能量饑餓”Braunwald’sHeartDisease,8thedition,P558左室重構(gòu)進(jìn)行性擴(kuò)張凋亡壞死心肌牽拉適應(yīng)不良性肥厚生長因子細(xì)胞外基質(zhì)變性ATP

合成減少能耗增加能量饑餓Braunwald心臟病學(xué)第八版第6頁/共30頁心臟的能量代謝心臟耗能居全身器官之首，平均10-15秒整個(gè)心臟的ATP庫會(huì)更新一次，心臟通過能量代謝將儲(chǔ)存于脂肪酸和葡萄糖中的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能脂肪酸供能60%-90%，為最優(yōu)底物，葡萄糖為次選底物，提供10%-40%的能量正常能量代謝三步驟

心肌細(xì)胞氧化代謝能量底物產(chǎn)生ATP；ATP儲(chǔ)存；ATP的利用。第7頁/共30頁CPT-I心臟的正常代謝過程第8頁/共30頁

生命周期中的心臟代謝

在子宮內(nèi)，胎兒心臟依賴于碳水化合物作為底物產(chǎn)生ATP

(Fisher1984)隨著心臟的成熟，循環(huán)脂肪酸成為主要的產(chǎn)生能量的底物(Lopaschuketal.1994)在饑餓或糖尿病時(shí)，心臟的產(chǎn)能則更加依賴脂肪酸

(Belkeetal.2000,Mazumderetal.2004)缺氧或衰竭的心臟則主要依賴于碳水化合物，特別是葡萄糖(Allardetal.1997,Bargeretal.1999,Tian2003)心臟代謝中不僅能利用葡萄糖和脂肪酸作為底物，它還能夠利用酮、乳酸和內(nèi)源性物質(zhì)(如：糖原和甘油三酯)作為底物第9頁/共30頁衰竭心肌的代謝重塑-1概念：指心力衰竭時(shí)，心肌糖類、脂肪代謝紊亂，引起心臟能量代謝途徑改變，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常的現(xiàn)象心臟底物利用的轉(zhuǎn)變衰竭心肌利用葡萄糖產(chǎn)生ATP的比例相對(duì)增加，脂肪酸氧化代謝比例下降，呈現(xiàn)出胚胎能量代謝的特點(diǎn)可能與成年型基因葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-4(GLUT-4)轉(zhuǎn)錄下調(diào)有關(guān)心衰時(shí)CPT-1的表達(dá)下調(diào)，活性下降，病變心肌利用脂肪酸氧化的機(jī)能下降第10頁/共30頁衰竭心肌的代謝重塑-2線粒體功能障礙：心力衰竭時(shí)，心肌亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的重塑，線粒體功能障礙，可能由于RAAS、NS系統(tǒng)持續(xù)過度激活，氧化應(yīng)激增強(qiáng)等因素導(dǎo)致衰竭心肌中線粒體最大耗氧率顯著降低，ATP酶活性降低約20%-30%，ATP產(chǎn)生和儲(chǔ)備減少，利用障礙ROS增加，加重了線粒體的功能障礙，氧自由基增加誘發(fā)了心肌細(xì)胞凋亡ROS激活MMP，進(jìn)一步導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、凋亡和間質(zhì)纖維化第11頁/共30頁衰竭心肌的代謝重塑-3心肌高能磷酸鹽的改變研究表明，衰竭心肌中肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)體功能下調(diào)，導(dǎo)致心肌組織中總計(jì)算和磷酸肌酸下降，高能磷酸化合物減少缺血性心肌的代謝改變中重度缺血導(dǎo)致心肌的糖氧化磷酸化抑制，脂肪酸氧化增強(qiáng)，游離脂肪酸堆積、細(xì)胞內(nèi)中毒迅速短期缺血導(dǎo)致線粒體缺氧，細(xì)胞內(nèi)酸中毒，高能磷酸化合物降解，慢性長期缺氧細(xì)胞內(nèi)酸中毒加重，乳酸、ATP、肌酸磷酸下降，線粒體功能抑制，導(dǎo)致細(xì)胞死亡第12頁/共30頁第13頁/共30頁

心力衰竭是一種慢性代謝?。康孜锢谜系K、能量物質(zhì)缺乏將促進(jìn)心肌重塑，促進(jìn)慢性心衰的進(jìn)展第14頁/共30頁心力衰竭治療的新靶點(diǎn)拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌的治療ACEI可以通過改善衰竭心臟的線粒體中脂肪酸的氧化，極高直至產(chǎn)生的能量-B可以降低循環(huán)中的FFA，促進(jìn)葡萄糖的攝取和利用促進(jìn)葡萄糖的代謝曲美他嗪：改善心肌代謝，保護(hù)內(nèi)皮功能，減少炎癥反應(yīng)，減少細(xì)胞凋亡和壞死，減少線粒體通透性等第15頁/共30頁心力衰竭治療的新靶點(diǎn)肉堿?；D(zhuǎn)移酶(CPT-I)抑制劑：阻止FFA進(jìn)入線粒體的關(guān)鍵酶，減輕脂肪酸對(duì)PDH的抑制，增加葡萄糖和乳酸的氧化增強(qiáng)脂肪酸氧化L-卡尼?。涸鰪?qiáng)呼吸鏈功能輔酶Q10：補(bǔ)充磷酸肌酸肌酸磷酸鈉第16頁/共30頁左卡尼汀的作用機(jī)理心肌缺血缺氧時(shí)，細(xì)胞內(nèi)長鏈酯酰CoA堆積，線粒體內(nèi)的長鏈酯酰L-卡尼汀和游離的L-卡尼汀減少L-卡尼汀促進(jìn)堆積的CoA進(jìn)入線粒體，減少七對(duì)腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶的抑制，使心臟從無氧酵解為主重新回到以脂肪酸氧化為主減少游離脂肪酸、減少長鏈酯酰CoA、長鏈脂酰-卡尼汀等有害物質(zhì)堆積第17頁/共30頁聯(lián)合曲美他嗪

全面優(yōu)化心功能不全治療曲美他嗪傳統(tǒng)抗心功能不全藥物心肌能量代謝途徑改善左心功能改善預(yù)后延緩LVD進(jìn)展神經(jīng)-體液途徑左心功能不全患者獲益更大化改善癥狀、提高生活質(zhì)量第18頁/共30頁曲美他嗪改善左心功能的證據(jù)HEART.2010.12月在線版ClinCardiol.2011Apr27在線版均證實(shí)曲美他嗪顯著提高LVD患者左室射血分?jǐn)?shù)2011年4月2012年3月2010年12月迄今為止，已有發(fā)表十余篇曲美他嗪治療心功能不全的研究：Brottieretal.,1990Rosanoetal.,2003Vitaleetal.,2004Thrainsdottiretal.,2004DiNapolietal.,2005El-Kadyetal.,2005Fragassoetal.,2006DiNapolietal.,2007Sisakianetal.,2007Belardinellietal.,2007Tuunanenetal.,2008Gunesetal.,2009Ceraetal.,2010Zemljicetal.,2010……匯總第19頁/共30頁曲美他嗪顯著提高LVD患者心功能16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，n=884，慢性心力衰竭患者JAmCollCardiol2012;59:913–22曲美他嗪與安慰劑左室射血分?jǐn)?shù)絕對(duì)值平均差研究名稱Meta分析第20頁/共30頁曲美他嗪顯著改善心衰癥狀Cera2010DiNapoli2005DiNapoli2007Fragasso2006Gunes2009Sisakian2007Vitate2004匯總P=0.00030.57NYHA分級(jí)有利于曲美他嗪有利于安慰劑-0.500.51.0-1.0NYHA評(píng)級(jí)平均差亞組分析表明，對(duì)基線LVEF≥30%的缺血性CHF患者，曲美他嗪治療可使運(yùn)動(dòng)耐量獲益更多16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，n=884，慢性心力衰竭患者JAmCollCardiol2012;59:913–22第21頁/共30頁曲美他嗪顯著提高運(yùn)動(dòng)耐量p<0.000163.75s總運(yùn)動(dòng)時(shí)間**運(yùn)動(dòng)心電圖檢查Belardinelli2008El-Kady2005Fragasso2006匯總有利于曲美他嗪有利于安慰劑-1000100200-200總運(yùn)動(dòng)時(shí)間平均差16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，n=884，慢性心力衰竭患者JAmCollCardiol2012;59:913–22第22頁/共30頁曲美他嗪改善心衰患者生活質(zhì)量JAmCollCardiol.2006;48:992-998.

n=55，心衰患者隨機(jī)分為傳統(tǒng)治療+曲美他嗪組（20mg，t.i.d.）和傳統(tǒng)治療組，平均隨訪13±3個(gè)月。曲美他嗪對(duì)照905085807570656055基線隨訪結(jié)束時(shí)P<0.04生活質(zhì)量評(píng)分**患者使用左心室功能障礙問卷（LVD-36）,評(píng)價(jià)左室功能障礙對(duì)日常生活的影響第23頁/共30頁曲美他嗪延緩心衰左室重構(gòu)進(jìn)程Rosano2003Tuunanen2008Vitale2004匯總有利于曲美他嗪有利于安慰劑左室收縮末期直徑

絕對(duì)值變化P<0.00016.67mm左室收縮末期直徑-50510-10有利于曲美他嗪有利于安慰劑左室舒張末期直徑

絕對(duì)值變化P<0.00016.05mm左室舒張末期直徑-50510-1016項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，n=884，慢性心力衰竭患者JAmCollCardiol2012;59:913–22第24頁/共30頁曲美他嗪顯著降低心源性住院風(fēng)險(xiǎn)Fragasso2006Rosano2003Tuunanen2008Vitale2004匯總有利于曲美他嗪有利于安慰劑危險(xiǎn)比P=0.000257%心源性住院0.10101000.0116項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，n=884，慢性心力衰竭患者JAmCollCardiol2012;59:913–22第25頁/共30頁曲美他嗪改善DM

IDCM心功能和重構(gòu)心臟收縮功能基線6個(gè)月時(shí)p<0.050102030405036383646EF,%曲美他嗪組安慰劑組LifeSciences.2012年3月27日在線版21%53485032左室收縮末期直徑，mm曲美他嗪組安慰劑組010203040506033%左室收縮末期直徑縮窄p<0.05n=80，糖尿病合并特發(fā)性擴(kuò)張性心肌病患者，隨機(jī)分為曲美他嗪（20mgtid）或安慰劑2組治療6個(gè)月，分別在基線和研究結(jié)束時(shí)行超聲心動(dòng)檢查以評(píng)價(jià)曲美他嗪療效第26頁/共30頁CHF患者長期聯(lián)合曲美他嗪改善CHF預(yù)后JournalofCardiacFailure,

Volume18,Issue8,Supplement,

August2012,

PageS57The16th

HFSAAnnualScienti?cMeeting入選669例慢性心力衰竭患者（CHF），其中362例使用曲美他嗪治療，隨訪5年11.3

%總死亡率8.5%心血管源性死亡10.4%心血管源性入院風(fēng)險(xiǎn)16屆美國心力衰竭協(xié)會(huì)上公布了一項(xiàng)曲美他嗪治療CHF國際