中藥新藥注冊申請與技術(shù)評價要求2009

新藥研發(fā)三個方面：藥學(xué)、藥理、臨床評價新藥的三個原則:安全、有效、質(zhì)量可控第一頁，共89頁。

主要內(nèi)容一、中藥、天然藥物注冊分類二、中藥、天然藥物申報資料的要求三、中藥、天然藥物申報的程序及要求四、中藥、天然藥物現(xiàn)場核查及抽樣五、目前新藥申報的情況第二頁，共89頁。

一、中藥、天然藥物注冊分類第三頁，共89頁。中藥、天然藥物注冊分類中藥是指在我國傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)及其制劑。天然藥物是指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑。第四頁，共89頁。注冊分類1、未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑。2、新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3、新的中藥材代用品。4、藥材新的藥用部位及其制劑。5、未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6、未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。7、改變國內(nèi)己上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8、改變國內(nèi)己上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9、仿制藥。

第五頁，共89頁。其中，注冊分類1-6的品種為新藥，注冊分類7，8按新藥程序申報。將原注冊分類9“已有國家標準的中藥、天然藥物”修改為“仿制藥”。第六頁，共89頁。1類是指從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的天然的單一成分及其制劑，其單一成分含量占總提取物的90%以上（石藥恩必普）．５類是未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。指國家藥品標準中未收載的從“單一”植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的一類或數(shù)類成分組成的有效部位及其制劑。其有效部位的含量應(yīng)占提取物的50%以上。相應(yīng)變化：有效部位組方的復(fù)方按6類申報。第七頁，共89頁。注冊分類第6類：所有復(fù)方制劑劃為第6類：“未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑”現(xiàn)辦法與原辦法的比較：現(xiàn)辦法6.1中藥復(fù)方制劑6.2天然藥物復(fù)方制劑6.3中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑原辦法6.1傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑6.2現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑6.3天然藥物復(fù)方制劑6.4中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑第八頁，共89頁。中藥注冊分類6具體內(nèi)涵復(fù)方制劑來源及分類組方6.1中藥復(fù)方制劑6.1.1來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑6.1.2主治為癥候的中藥復(fù)方制劑6.1.3主治為病癥結(jié)合的中藥復(fù)方制劑傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方6.2天然藥物復(fù)方制劑天然藥物+天然藥物中藥+天然藥物現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方其適應(yīng)癥用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語表述。需要進行合理性研究等6.3中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑中藥+化藥天然藥物+化藥中藥+天然藥物+化藥需要進行合理性、作用機制的互補性研究、有效性和安全性的優(yōu)勢研究第九頁，共89頁。1、增加“來源于古典經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑”類別強調(diào)臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，注重安全性把關(guān)?？刹辉龠M行臨床前藥效學(xué)研究、臨床研究，僅提供非臨床安全性研究資料，直接申報生產(chǎn)。但不發(fā)新藥證書第十頁，共89頁。為避免擴大化，將古典經(jīng)典名方限定了范圍：目前仍在臨床廣泛應(yīng)用、療效確切，具有明顯的特色與優(yōu)勢，具體目錄由國家食品藥品監(jiān)督管理局協(xié)助國家中醫(yī)藥管理局共同制定。強調(diào)了工藝上的“原汁原味”，就是原來是什么工藝現(xiàn)在仍采用什么工藝，不能采用現(xiàn)代的工藝方法；處方工藝不能變，包括傳統(tǒng)的炮制方法均不能改變。第十一頁，共89頁。2、增加“主治為證候的中藥復(fù)方制劑”的類別中醫(yī)證候充分體現(xiàn)了中醫(yī)特色，是中醫(yī)藥理論研究和臨床研究的重點。主治為證候的中藥復(fù)方制劑“是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，也包括治療中醫(yī)證候的中藥復(fù)方制劑，也包括治療中醫(yī)學(xué)的病或癥狀的中藥復(fù)方制劑”對此類復(fù)方制劑的組方的合理性和功能主治的規(guī)范性和準確性須組織專家審評。具有充分的臨床應(yīng)用資料支持，生產(chǎn)工藝、用法用量與既往臨床應(yīng)用基本一致的，評價重點在臨床驗證，可減免II期臨床研究，直接進行III期驗證性研究第十二頁，共89頁。生產(chǎn)工藝、用法用量與即往臨床應(yīng)用不一致的，應(yīng)采用中醫(yī)“證候”的動物模型進行藥效學(xué)研究；如缺乏成熟的“證候”的模型，鼓勵進行與藥物功能主治的主要藥效學(xué)試驗（但不做強制要求，安全性試驗必需做）；臨床應(yīng)進行II、III期試驗。臨床療效評價以中醫(yī)證候為主。驗證證候的臨床試驗可采用多種設(shè)計方法，但應(yīng)充分說明其科學(xué)性，病例數(shù)應(yīng)符合生物統(tǒng)計學(xué)要求，臨床試驗結(jié)果應(yīng)具有生物統(tǒng)計學(xué)意義。對藥品說明書的限定：規(guī)定只能以中醫(yī)理論和中醫(yī)術(shù)語描述其功能主治。第十三頁，共89頁。3、保留“主治為病癥結(jié)合的中藥復(fù)方制劑”的類別病癥結(jié)合是當(dāng)今中藥新藥臨床試驗研究的主要模式，其方法較為成熟。主治為病癥結(jié)合的中藥復(fù)方制劑中的“病”是指現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病，“證”是指中醫(yī)的證候，其功能用中醫(yī)專業(yè)術(shù)語表述、主治以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病與中醫(yī)證候相結(jié)合的方式表述。對該類中藥復(fù)方制劑的技術(shù)要求與以往基本相同第十四頁，共89頁。注冊分類變化注冊分類第8類“對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請”，要求提供充分的證據(jù)說明其改劑型的科學(xué)合理性。應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥學(xué)的質(zhì)量和安全性，且與原劑型相比有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。依據(jù)改變劑型后對物質(zhì)基礎(chǔ)的改變、對藥物的吸收利用情況分兩種情況分別制定了相應(yīng)的要求。第十五頁，共89頁。若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有所改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化不大，劑型改變對藥物的吸收利用影響較小，可根據(jù)需要提供藥理毒理研究資料，并應(yīng)進行不少于100對病例數(shù)的臨床試驗，用于多個病證的，每一個主要病證病例數(shù)不少于60對。若藥材基原·····制劑處方等有重大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大，或改劑型后對藥物的吸收利用影響較大的，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究及II、III期臨床試驗資料。第十六頁，共89頁。二、中藥、天然藥物申報資料的要求第十七頁，共89頁。新藥申報資料的要求申報資料項目包括四部分：(一)綜述資料(二)藥學(xué)研究資料(三)藥理毒理研究資料(四)臨床試驗資料第十八頁，共89頁。申報資料項目綜述資料1、藥品名稱。2、證明性文件。3、立題目的與依據(jù)。4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻。6、包裝、標簽設(shè)計樣稿。第十九頁，共89頁。藥學(xué)研究資料

7.藥學(xué)研究資料綜述。8.藥材來源及鑒定依據(jù)。9.藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等。10.藥材標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質(zhì)及有關(guān)資料。11.提供植物、礦物標本，植物標本應(yīng)當(dāng)包括花、果實、種子等。12.生產(chǎn)工藝的研究資料、工藝驗證資料及文獻資料，輔料來源及質(zhì)量標準。13.化學(xué)成份研究的試驗資料及文獻資料。14.質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料。15.藥品標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質(zhì)及有關(guān)資料。16.樣品檢驗報告書。17.藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。18.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準。第二十頁，共89頁。藥理毒理研究資料19.藥理毒理研究資料綜述。20.主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料。21.一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。22.急性毒性試驗資料及文獻資料。23.長期毒性試驗資料及文獻資料。24.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗資料和文獻資料。25.遺傳毒性試驗資料及文獻資料。26.生殖毒性試驗資料及文獻資料。27.致癌試驗資料及文獻資料。28.動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻資料。第二十一頁，共89頁。臨床試驗資料29、臨床試驗資料綜述。30、臨床試驗計劃與方案。31、臨床研究者手冊。32、知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。33、臨床試驗報告。第二十二頁，共89頁。申報資料的具體要求我國藥品實行兩報兩批（1）申請新藥臨床試驗，一般應(yīng)報送資料項目1～4、7～31。（2）完成臨床試驗后申請新藥生產(chǎn)，一般應(yīng)報送資料項目1～33以及其他變更和補充的資料，并詳細說明變更的理由和依據(jù)。（3）申請仿制藥（中藥、天然藥物注射劑等需進行臨床試驗的除外），一般應(yīng)報送資料項目2～8、12、15～18。第二十三頁，共89頁。申報資料的要求具體申報資料的要求關(guān)注國家藥品審評中心的網(wǎng)站指導(dǎo)原則欄目化學(xué)藥品研究指導(dǎo)原則已發(fā)布35個。中藥、天然藥物研究指導(dǎo)原則已發(fā)布13個。生物制品研究指導(dǎo)原則已發(fā)布26個。第二十四頁，共89頁。新藥研發(fā)關(guān)注點----立題問題

立題是中藥、天然藥物新藥研究開發(fā)的根基和軸心，整個新藥研究工作都要立足并圍繞立題展開；立題目的是否合理，立題依據(jù)是否充分是關(guān)乎中藥、天然藥物新藥開發(fā)成敗的關(guān)鍵因素之一。因此，新藥研發(fā)的立題問題倍受人們的關(guān)注。需對當(dāng)前中藥、天然藥物新藥開發(fā)立題方面存在的問題進行梳理和分析，需對現(xiàn)行藥品注冊管理法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則中關(guān)于中藥、天然藥物新藥開發(fā)立題目的與依據(jù)方面要求了解掌握，以及對現(xiàn)行藥品注冊管理法規(guī)背景下中藥新藥研發(fā)立題基本要求進行剖析和解讀。第二十五頁，共89頁。

根據(jù)現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》附件一的規(guī)定，3號申報資料為新藥立題目的與依據(jù)，要求中藥、天然藥物制劑提供處方來源和選題依據(jù)，國內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情況的綜述，以及對該品種創(chuàng)新性、可行性、劑型合理性和臨床使用必要性等的分析，包括和已有國家標準的同類品種的比較；中藥還應(yīng)提供有關(guān)傳統(tǒng)醫(yī)藥的理論依據(jù)及古籍文獻資料綜述等。同時，現(xiàn)行藥品注冊管理法規(guī)背景下，對中藥新藥研發(fā)立題在符合中醫(yī)藥理論，重視臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，以臨床需求為導(dǎo)向，關(guān)注資源、環(huán)護和可持續(xù)發(fā)展等方面提出了基本要求第二十六頁，共89頁。根據(jù)現(xiàn)行藥品注冊法規(guī)背景下相關(guān)的要求和規(guī)定，結(jié)合在中藥、天然藥物新藥審評過程中遇及的各類情況，對當(dāng)前申報的中藥、天然藥物新藥品種在立題方面存在的常見問題進行梳理，并就有關(guān)見解和觀點進行分析。第二十七頁，共89頁。

1、中藥、天然藥物新藥研發(fā)立題的實質(zhì)2、立題目的與依據(jù)的具體內(nèi)容和核心要求

3、復(fù)方制劑開發(fā)的立題目的和依據(jù)

3.1中藥復(fù)方制劑的處方來源和組方合理性問題3.2中藥復(fù)方前期臨床使用經(jīng)驗與后續(xù)開發(fā)研究的橋接和關(guān)聯(lián)性問題群等的對應(yīng)性考慮。

3.3天然藥物復(fù)方及由中藥、天然藥物和化學(xué)藥組成的復(fù)方制劑

4、有效部位和有效成分制劑開發(fā)的立題目的和依據(jù)4.1富集有效部位或有效成分，提高臨床療效4.2除去有毒成分，增加安全性4.3以中藥材用途為線索，精制提取有效部位或有效成分

4.4已有成方制劑的精制開發(fā)4.5發(fā)現(xiàn)新的有效成分或有效部位第二十八頁，共89頁。以往研究資料的不足

立題不合理1.立題與申報藥品目的不相符。2.研究資料綜述多為文獻、實驗數(shù)據(jù)堆積，立題的依據(jù)不是寫出來的，而是來源于思考和研究。3.后續(xù)工作沒有圍繞立題進行科學(xué)合理的研究。如沒有對試驗指標選擇及結(jié)果合理性的分析，資料前后結(jié)論矛盾，嚴重干擾評價。第二十九頁，共89頁。中藥藥學(xué)問題關(guān)注點明確中藥提取物、有效成分、有效部位可用作復(fù)方制劑處方投料。應(yīng)當(dāng)明確處方組成、藥材基源、藥材產(chǎn)地與資源狀況及藥材前處理（包括炮制）等。申報資料應(yīng)反映藥材基源、產(chǎn)地與資源狀況，保障中藥材來源的穩(wěn)定性和資源的可持續(xù)利用，并體現(xiàn)對環(huán)境保護等因素。第三十頁，共89頁。處方原料原藥材，植物、動物、礦物原料藥，提取物、有效部位、有效成分、化學(xué)藥第三十一頁，共89頁。原藥材（1）處方中的藥材應(yīng)具有法定藥材標準（2）地方藥材標準的，應(yīng)提供藥材標準的復(fù)印件（3）處方藥材無法定標準，建議查清基源，并在基源及藥用部位明確的基礎(chǔ)上，自擬藥材標準。評價要點－處方原料第三十二頁，共89頁。評價要點－處方原料《藥材標準品種大全》

國標、部標及全國各省、市、自治區(qū)藥材標準匯集了2000年前，動植物、礦物藥材共5800多條。案例：鎮(zhèn)癇片收載于部標第四冊，處方中含“廣郁金”，將符合藥典要求的“郁金”代替“廣郁金”用。第三十三頁，共89頁。

（4）關(guān)注毒性藥材的使用計算處方中毒性藥材的日服劑量。檢索已上市品種的不良反應(yīng)報道；建立毒性成分的含測或檢查方法，與已上市同品種對比，制訂合理的限度范圍；完善說明書。所含毒性藥材超過法定藥材標準中的限量規(guī)定時，存在安全性擔(dān)憂。第三十四頁，共89頁。毒性藥材的相關(guān)法規(guī)文件毒性物種的分類國家藥典標準對藥材的毒性的表述一般分為大毒、有毒、小毒三級。綜合國內(nèi)外的相關(guān)法規(guī)和各級藥材標準，毒性中藥材一般分多為大毒（劇毒）、有毒、小毒（微毒）三級。第三十五頁，共89頁。國務(wù)院列入毒劇藥管理的中藥材

砒石、砒霜、水銀、生馬錢子、生川烏、生草烏、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、青娘蟲、紅娘蟲、生甘遂、生狼毒、生藤黃、生千金子、生天仙子、鬧洋花、雪上一枝蒿、紅升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、紅粉、輕粉、雄黃第三十六頁，共89頁。含馬兜鈴酸的藥材取消關(guān)木通、青木香、廣防己的藥用標準，分別采用木通、土木香、防己代替。暫停含馬兜鈴、尋骨風(fēng)、天仙藤、和朱砂蓮中成藥的已有國家標準品種的注冊申請。第三十七頁，共89頁。（5）避免使用瀕危野生動植物的藥材《瀕危動植物種國際貿(mào)易公約》（CITES，1973）《野生藥材資源保護管理條例》(1987)《中華人民共和國野生動物保護法》（1988）《中華人民共和國環(huán)境保護法》（1989）《中華人民共和國陸生野生動物保護實施條例》（1992）《中華人民共和國水生野生動物保護實施條例》（1993）《中華人民共和國野生植物保護條例》（1996）評價要點－處方原料第三十八頁，共89頁。

2003年2月起，麝調(diào)整為國家一級保護野生動物。天然麝香，僅可用于被特殊批準的品種。其他品種用人工麝香代替。可以應(yīng)用天然麝香的為以下5家企業(yè)，4個品種：評價要點－處方原料企業(yè)名稱標記品種北京同仁堂集團公司安官牛黃丸上海雷允上藥業(yè)有限公司六神丸蘇州雷允上藥業(yè)有限公司六神丸廈門中藥廠有限公司八寶丹漳州片仔癀藥業(yè)股份有限公司片仔癀第三十九頁，共89頁。衛(wèi)藥發(fā)（1993）第59號，取消了犀牛角、虎骨的藥用標準。二十五味珍珠丸質(zhì)量標準現(xiàn)收載于《中國藥典》2000年版一部，其處方見《中國藥典》1995年版一部，其中含國家禁用的犀角，現(xiàn)將其中“廣角30g”改為“水牛角濃縮粉60g”。評價要點－處方原料第四十頁，共89頁?？刂茷l危藥材使用的意義保護環(huán)境，保護資源，構(gòu)建和諧和社會的需要中藥產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展的需要中藥產(chǎn)業(yè)是資源依賴性產(chǎn)業(yè)第四十一頁，共89頁。1.對含有天然麝香、熊膽、豹骨（虎骨）、象牙等瀕危野生藥材的品種，目前不批準中藥的改劑型及仿制。2.對含有熊膽粉、羚羊角、穿山甲、金錢白花蛇、蘄蛇、烏梢蛇等藥材的品種，目前不批準中藥的改劑型（原藥品生產(chǎn)企業(yè)的改劑型除外）及仿制。已經(jīng)完成臨床試驗的注冊申請，可根據(jù)其臨床應(yīng)用價值，酌情使用。第四十二頁，共89頁。關(guān)于工藝制法中主要工藝參數(shù)的確定原則制法中主要工藝參數(shù)的確定原則是保證藥品的安全性、有效性及質(zhì)量均一性，體現(xiàn)制法的科學(xué)性、合理性及可行性。主要工藝參數(shù)是指前處理、提取、純化及成型工藝等步驟中的關(guān)鍵參數(shù)。第四十三頁，共89頁。1前處理工藝參數(shù)粉碎工藝：制法中如有藥材是粉碎后直接入藥的，應(yīng)明確粉碎部分藥材的用量。2提取工藝參數(shù)2.1煎煮或回流提取工藝中提取溶媒（包括溶媒濃度）、提取次數(shù)、提取時間均應(yīng)明確。第四十四頁，共89頁。2.2滲漉提取中應(yīng)明確滲漉溶媒（包括溶媒濃度）、溶媒用量或滲漉液收集量。滲漉終點明確的視為收集量明確。2.3浸泡工藝中浸泡溶媒（包括溶媒濃度）、浸泡時間均應(yīng)明確。2.4蒸餾提取中標明“提取揮發(fā)油”，未明確采用何種方法，則視為采用常規(guī)的水蒸汽蒸餾方法，屬工藝參數(shù)明確。2.5水解工藝中溶媒種類、酸堿種類、用量（pH值）、水解時間、水解溫度均應(yīng)明確。第四十五頁，共89頁。3純化工藝參數(shù)3.1醇沉工藝中醇沉后的含醇量應(yīng)明確。3.2水沉工藝中水沉的加水量應(yīng)明確3.3柱分離工藝中分離介質(zhì)種類、用量、徑高比，洗脫溶媒種類、用量、流速、上樣量等均應(yīng)明確。3.4萃取純化中萃取溶媒、溶媒量、萃取次數(shù)均應(yīng)明確3.5酸堿處理中加入的酸堿種類、用量（pH值）均應(yīng)明確第四十六頁，共89頁。4成型工藝參數(shù)一些特殊制劑（泡騰制劑、滴丸、分散片、軟膠囊等）主要輔料的種類應(yīng)明確。第四十七頁，共89頁。泡騰制劑中加入不同的酸、堿種類對藥物所含成分可能產(chǎn)生的影響。滴丸、分散片制劑中主要輔料采用的是親水性的高分子材料，若藥用物質(zhì)為脂溶性成份，則會影響到藥物在體內(nèi)的吸收和利用。軟膠囊制劑中主要輔料為油性基質(zhì)，若藥用物質(zhì)為水溶性成份，則會影響到藥物在體內(nèi)的吸收和利用。第四十八頁，共89頁。工藝驗證1、工藝驗證的目的：證明各個單元步驟、工藝條件及操作是否適合常規(guī)生產(chǎn)，并證明在使用規(guī)定的原料/藥材和設(shè)備條件下，能始終生產(chǎn)出符合預(yù)定及質(zhì)量標準要求的產(chǎn)品。實現(xiàn)工藝的可靠性和重現(xiàn)性，保證生產(chǎn)現(xiàn)場檢查及批準注冊。第四十九頁，共89頁。2、工藝驗證的方法工藝驗證強調(diào)工藝的可重復(fù)性，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定均一。工藝驗證以關(guān)鍵工藝變量的控制為手段。工藝驗證方法應(yīng)連續(xù)測試3次或以上，關(guān)鍵是工藝參數(shù)控制在正常范圍內(nèi)。3、工藝驗證資料要求工藝驗證研究資料作為工藝研究資料的一部分。申報臨床可不要求提供。申報生產(chǎn)時提供工藝驗證研究資料。提供現(xiàn)場檢查的詳細工藝。第五十頁，共89頁。藥學(xué)研究資料存在不足處

真實性問題。原輔料來源不明確、藥材產(chǎn)地、炮制方法等不明確。工藝不合理，所選工藝未考慮資源及對環(huán)境的影響。大生產(chǎn)無法實施。中試研究不充分。工藝驗證不充分。劑型選擇不合理。申報新藥生產(chǎn)時，重復(fù)提供臨床時的藥學(xué)（工藝、質(zhì)量標準）研究資料。第五十一頁，共89頁。質(zhì)量標準

改變了過去常將質(zhì)量標準中未完成的內(nèi)容放在試行標準研究的模式。批準上市后的新藥的質(zhì)量標準為注冊標準，不再是試行標準。資料對質(zhì)量控制研究和質(zhì)量標準的提出應(yīng)基本完善的水平。意味著質(zhì)量標準需要完善的內(nèi)容較多的情況下不予批準上市。第五十二頁，共89頁。關(guān)于質(zhì)量標準（一）含量測定（二）檢查（三）鑒別（四）其他第五十三頁，共89頁。（一）含量測定

與藥品的安全性、有效性密切相關(guān)的成分君臣藥、貴重藥、毒性藥與有效成分結(jié)構(gòu)、性質(zhì)相似的指標成分與有效成分相同的大類成分含量過低時增加含測指標中西復(fù)方制劑需測定每味化學(xué)藥的含量分幾條路線對藥材分別提取的需增加含測指標建議建立多個含測指標評價要點－含測含測指標

第五十四頁，共89頁。含測方法應(yīng)結(jié)合測定成分的性質(zhì)選擇含測方法。建議加強含測方法學(xué)研究，對于新建立的方法應(yīng)按照新藥的要求，進行考察，因輔料等的不同，可能對質(zhì)控方法產(chǎn)生一定影響，故至少應(yīng)進行加樣回收試驗、輔料干擾試驗。關(guān)注含測方法的方法學(xué)研究。提高專屬性，排除雜質(zhì)的干擾。

評價要點－含測第五十五頁，共89頁。含測限度

依據(jù)：藥材的含量、中試轉(zhuǎn)移率等。建議根據(jù)多批藥材生產(chǎn)的多批產(chǎn)品的含測數(shù)據(jù)確定含測限度，至少3批。藥理活性較強的成分，及既有效又有毒的成分，建議在質(zhì)量標準中規(guī)定合理的含量范圍。評價要點－含測第五十六頁，共89頁。19批牛黃解毒片中黃芩苷的含量測定數(shù)據(jù)

黃芩苷含量mg/片批次第五十七頁，共89頁。（二）檢查項與安全性相關(guān)的檢查項。有害元素、殘留溶劑、毒性成分、熱源、無菌、微生物限度等。與產(chǎn)品均一性有關(guān)的檢查。崩解時限、溶出度、分子量分布、融變時限、粒度等。與穩(wěn)定性有關(guān)的檢查。水分、pH值、皂化值與劑型有關(guān)的檢查。按制劑通則中的相應(yīng)要求檢查。針對不同制劑的特點進行檢查。如巴布膏劑的粘著力、賦形性、含膏量；分散片的分散均勻性等。其他。其他生物堿（環(huán)維黃楊星D）、制酸力檢查第五十八頁，共89頁。1、毒性藥材，處方中含劇毒藥、有毒藥時，質(zhì)量標準中應(yīng)建立有關(guān)毒性成分的限量檢查方法。含川烏、草烏的品種，建議建立烏頭堿、酯型生物堿的質(zhì)控方法，參照藥典中“附子”、“制川烏”的限度要求，制訂限度要求。如風(fēng)濕定膠囊。部標12冊，處方含毒性藥材八角楓。第五十九頁，共89頁。馬兜鈴酸是馬兜鈴屬植物中所含的共同成分，具有明確的腎毒性。進一步的基礎(chǔ)研究仍在進行中。處方中藥材可能含馬兜鈴酸的，需要進行馬兜鈴酸檢查（建議用HPLC法）。提供最低檢出限等研究資料，并注意樣品的進樣量。未檢出馬兜鈴酸的，應(yīng)將該檢查方法列入質(zhì)量標準，并規(guī)定“不得檢出”；若檢出馬兜鈴酸，其藥用的安全性存在隱患。評價要點－檢查第六十頁，共89頁。馬兜鈴酸的檢查2.4ppm10ppm評價要點－檢查第六十一頁，共89頁。2、重金屬、砷鹽檢查2005版藥典中“鉛、鎘、砷、汞、銅測定法”的測定方法：原子吸收分光光度法、電感耦合等離子體質(zhì)譜法注意樣品處理方法。2005版藥典中新增“鉛、鎘、砷、汞、銅測定法”，其中樣品的處理有3種方法：A：微波消解法，B：濕法消解（硝酸－高氯酸），C：干法消解。其中，干法消解用于中藥常需加穩(wěn)定劑。需注意應(yīng)進行有機破壞。一般情況下，重金屬小于20ppm，砷鹽小于2ppm，該檢查項可不列入質(zhì)量標準評價要點－檢查第六十二頁，共89頁。

砷鹽檢查－舉例標準砷斑試劑空白試劑空白+標準砷供試品供試品+標準砷第六十三頁，共89頁。案例：風(fēng)濕寒痛片處方：青風(fēng)藤，桂枝，獨活，羌活，牛膝，桑寄生，茯苓，附子，秦艽，鹿茸，威靈仙、薏米等砷鹽含量高，60PPM。原因：同時生產(chǎn)的另一個品種含有雄黃，共用一個粉碎機，交叉污染造成仿制藥砷鹽含量偏高。改用另一臺粉碎機，結(jié)果砷鹽小于2ppm。有害元素在藥物中殘留受多種因素影響。關(guān)注生產(chǎn)過程中的污染。藥材、溶媒、設(shè)備、包裝……評價要點－檢查第六十四頁，共89頁。（三）鑒別項

鑒別方法:顯微、理化、光譜、色譜鑒別等可根據(jù)處方組成及研究資料確定建立相應(yīng)的鑒別項目，原則上處方各藥味均應(yīng)進行試驗研究，根據(jù)試驗情況，選擇列入標準中。首選君藥、貴重藥、毒性藥。因鑒別特征不明顯，或處方中用量較小而不能檢出者應(yīng)予說明。鑒別方法要求：專屬性強、靈敏度高、重現(xiàn)性較好。鑒別用對照品的選擇?；瘜W(xué)對照品、對照藥材、對照提取物第六十五頁，共89頁。中藥黃連黃柏巴馬訂小檗堿表、黃連堿苷、淫羊藿、箭葉、朝鮮、柔毛、巫山第六十六頁，共89頁。（四）穩(wěn)定性應(yīng)明確穩(wěn)定性試驗所用具體包裝；多包裝品種需對每種包裝的樣品進行穩(wěn)定性考察；加速穩(wěn)定性試驗至少應(yīng)進行3個月的考察，或提供室溫留樣的長期穩(wěn)定性研究資料。合理選擇考察指標第六十七頁，共89頁。穩(wěn)定性研究資料的常見問題

常見問題有考察指標不全面、沒有具體檢測數(shù)據(jù)、沒有明確考察條件等。檢驗標準與研究確定的質(zhì)量標準不一致。穩(wěn)定性研究資料中，對于含有不穩(wěn)定性成分的制劑應(yīng)提供穩(wěn)定性影響因素試驗研究資料。提供加速穩(wěn)定性與長期穩(wěn)定性考察研究資料。第六十八頁，共89頁。（五）關(guān)于說明書、標簽應(yīng)符合24號令的要求?！境煞荨苛谐鋈克幬?，排序與國家標準一致?！竟δ苤髦巍俊居梅ㄓ昧俊俊静涣挤磻?yīng)】、【禁忌】、【注意事項】需根據(jù)具體情況進行修訂?！舅幚碜饔谩吭擁梼?nèi)容應(yīng)當(dāng)增加。外用藥物注意增加外用標記。第六十九頁，共89頁。含有川烏、草烏的品種，注意事項修訂為：【注意】本品含烏頭堿，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下嚴格按規(guī)定量服用。不得任意增加服量及服用時間。服藥后如果出現(xiàn)唇舌發(fā)麻、頭痛頭昏、腹痛腹瀉、心煩欲嘔、呼吸困難等情況，應(yīng)立即停藥并到醫(yī)院就治。有文獻報道提示飲酒能增加烏頭堿等成分的毒性而導(dǎo)致中毒。第七十頁，共89頁。含量測定研究資料常見問題含測方法學(xué)研究不夠。含測指標確定不合理，沒有按君臣佐使的原則，而是選擇相對容易的成分進行含量測定。含測限度過低，小于萬分之一，或范圍過寬。第七十一頁，共89頁。

三、新藥申報的程序及要求

1、新藥的臨床申請2、新藥的生產(chǎn)申請第七十二頁，共89頁。新藥臨床試驗的審批申請人提出申請省級藥監(jiān)局5日內(nèi)受理，受理后5日內(nèi)開始組織相關(guān)工作，并在30日內(nèi)完成現(xiàn)場考核、抽取樣品及通知檢驗（生物制品）、上報國家等工作藥審中心技術(shù)審評(90/80日*)藥審中心對補充資料的審評(30/20日*)國家藥監(jiān)局審批(20日)批準進行臨床研究要求申請人在4個月內(nèi)一次性補充資料不批準或退審實施臨床研究145/135日**注：斜線前為一般審批時限，斜線后為特殊審批時限。均為工作日。第七十三頁，共89頁。新藥生產(chǎn)的審批報送臨床研究資料及其他變更和補充的資料藥檢所檢驗樣品(30日)藥審中心技術(shù)審評(150/120日*)藥審中心對補充資料的審評(50/30日*)國家藥監(jiān)局審批（20日）批準生產(chǎn)要求申請人在4個月內(nèi)一次性補充資料不批準或退審向中檢所報送制備標準物質(zhì)的原料及有關(guān)資料申請人235/205日**注：斜線前為一般審批時限，斜線后為特殊審批時限。均為工作日。省級藥監(jiān)局5日內(nèi)受理，受理后5日內(nèi)開始組織相關(guān)工作，并在30日內(nèi)完成現(xiàn)場考核、抽取樣品、通知檢驗、上報國家等工作第七十四頁，共89頁。中藥新藥申請臨床和申請生產(chǎn)程序的主要變化（1）取消申報臨床階段的質(zhì)量標準及樣品復(fù)合檢驗，強化企業(yè)對質(zhì)量安全的責(zé)任，但保留監(jiān)管部門對臨床實驗用樣品抽查檢驗的職權(quán)。（2）增加生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，設(shè)置與批準生產(chǎn)之前，強調(diào)對樣品批量生產(chǎn)及工藝可行性進行核查，以保證生產(chǎn)及工藝和批準工藝的一致性。（3）抽樣檢查環(huán)節(jié)后置，由原來的技術(shù)審評之前后移置批生產(chǎn)前，與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查結(jié)合，以保證抽驗的樣品取自核準工藝所生產(chǎn)的產(chǎn)品，保證其與上市產(chǎn)品一致。（4）總體上減少了抽樣批次，進一步減輕了企業(yè)負擔(dān)第七十五頁，共89頁。新藥的特殊審批程序（一）未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；

（二）未在國內(nèi)外獲準上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；

（三）治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥；

（四）治療尚無有效治療手段的疾病的新藥。

符合前款規(guī)定的藥品，申請人在藥品注冊過程中可以提出特殊審批的申請，由國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心組織專家會議討論確定是否實行特殊審批。

第七十六頁，共89頁。今年上半年重大疾病和涉及公共健康危機藥物注冊審批情況一、抗艾滋病藥物：2009年上半年在現(xiàn)有抗艾滋病藥物的基礎(chǔ)上，又批準了拉替拉韋鉀片和依他韋倫片兩個藥物的進口注冊；批準了一個國產(chǎn)復(fù)方制劑奈韋拉平齊多拉米雙夫定片和一個拉米夫定片的臨床試驗（生物等效性試驗）。二、阿爾茨海默氏病治療藥物：目前該病是國際藥物開發(fā)領(lǐng)域研究的熱點，也是尚未解決的醫(yī)學(xué)難題。2009年上半年批準了一個國產(chǎn)鹽酸多奈哌齊片用于治療“重度阿爾茨海默病”增加適應(yīng)癥的臨床研究申請。

第七十七頁，共89頁。三、抗腫瘤藥物：為保證腫瘤患者盡快獲得安全有效的藥物，對符合減免臨床試驗條件的索拉非尼片，蘋果酸舒尼替尼膠囊，注射用地西他濱等幾個品種減免了臨床研究，并對上市后的研究作出了明確的要求。四、抗甲型H1N1流感藥物和疫苗，批準了磷酸奧司他韋改進生產(chǎn)工藝、扎那米韋吸入粉霧劑進口、甲型H1N1流感疫苗生產(chǎn)上市。