于金明-腫瘤精準治療華西

中美腫瘤治療療效差別較大中美腫瘤5年生存率分別為30.9%vs68%主要是中美兩國在腫瘤瘤譜/期別/手段的不同第一頁，共41頁。癌癥研究200年第二頁，共41頁。第三頁，共41頁。OverallSurvival第四頁，共41頁。CChe

IN鞏固化療不獲益:MorenotBetter

1.00.80.60.40.20.0012243648607284OS時間(月)CCRTCCRT+鞏固化療(多西他賽+CDDP)HR=0.911(95%CI0.720-1.253)P=0.438患者事件mOS(95%CI)CCRT20914520.63(17.58-26.28)CCRT+鞏固化療21113421.78(17.71-24.74)中位隨訪7

-

50個月ParkK.2014ASCO第五頁，共41頁。第六頁，共41頁。解除武裝力量：消滅癌細胞的增殖、血管生成、免疫逃逸等殲滅特種部隊：腫瘤細胞、腫瘤干細胞、微環(huán)境……根據(jù)不同戰(zhàn)場設計戰(zhàn)術(shù)：原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的異質(zhì)性……為何50年抗癌之戰(zhàn)收效不大的反思：改變生活方式；早診早治；優(yōu)化治療策略；轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究孫子兵法之謀攻篇：不戰(zhàn)而屈人之兵，要以小代價取大勝RethinkthewaronCancer.Lancet

2014美國近15年SCLC療效無改善;胰腺癌30年5年OS僅提高4%抗癌之戰(zhàn)前路漫漫第七頁，共41頁。手術(shù)放療化療臨床腫瘤遺傳變異惡性增殖細胞癌變診斷多為中晚期治療被動和盲目標志物與分子靶點靶向治療免疫治療stop個體化精準治療新需求基因和蛋白改變遠早于病理改變第八頁，共41頁。

個體化治療解決腫瘤異質(zhì)性

空間異質(zhì)性:Spatial患者個體異質(zhì)性時間異質(zhì)性:Temporal

Nature2013異質(zhì)性是腫瘤遺傳不穩(wěn)定性與環(huán)境因素導致分子多樣性

Science2012第九頁，共41頁。

解決治療的優(yōu)化與循證醫(yī)學依賴解決治療標準化但循證不能教條腫瘤治療模式與進展

AdvancesofTreatmentModelity循證醫(yī)學精準醫(yī)學個體醫(yī)學解決治療的最大更依賴于大數(shù)據(jù)

治療決策=臨床證據(jù)+臨床經(jīng)驗第十頁，共41頁。個體醫(yī)學實踐-4P轉(zhuǎn)化醫(yī)學

TranslationalMedicine基因組學功能組學蛋白組學代謝組學信號轉(zhuǎn)導周期凋亡……臨床應用基礎(chǔ)研究臨床:患者科學:基因PredictionPreventionPersonalizationParticipation藥物研發(fā)分子標志疾病早診治療方案靶向治療評價預后……轉(zhuǎn)化醫(yī)學:2000年第十一頁，共41頁。腫瘤個性化診療理念和實踐腫瘤3病人療效低且難預測療效高損傷小費用低腫瘤1腫瘤2同樣的治療方案同樣組織類型及同樣臨床分期方案

1腫瘤1腫瘤2腫瘤3分子分型和分期不同同樣組織類型及同樣臨床分期方案2方案3第十二頁，共41頁。腫瘤治療新原則個體化：解決好腫瘤差異性治療問題根據(jù)腫瘤分子水平異質(zhì)性不同治療最少化：解決好既不錯殺也能不漏掉找出需治療人群中少數(shù)不需治療者找出不需治療人群中少數(shù)需治療者簡單化：用最簡單技術(shù)解決復雜問題手術(shù)：Thelessismore(2014ASCO)放療：Highdosenotbetter(Lancet2015)化療：Morenotbetter(2014ASCO)2015ASCO:CostToxicity第十三頁，共41頁。腫瘤個體化治療策略年齡性別身體狀況治療選擇傳統(tǒng)因素(病人因素)腫瘤位置腫瘤分期病理類型傳統(tǒng)因素(腫瘤因素)醫(yī)生水平醫(yī)生責任治療依從傳統(tǒng)因素(治療因素)影像學組學基因?qū)W組學信息學組學新型因素(難以確定)第十四頁，共41頁?？茖W隨訪病理診斷臨床分期與分子分型精準治療(多線多代）個體化治療與全程管理分子診斷(集成研究）多領(lǐng)域和多學科會診個體化全程管理與排兵布陣Personalized&ClinicalMedicine第十五頁，共41頁。個體醫(yī)學研究方法

AACRMeeting2014

籃子計劃(Basket)研究方式：異病同治帶有相同基因靶點的不同腫瘤給予相同治療只要帶有相同基因靶點就用同一種藥物治療傘狀計劃(Umbrella)研究方式：同病異治把同一腫瘤所包含的不同基因靶點分類研究對含有不同基因的同一腫瘤采用不同的治療第十六頁，共41頁。Science’s

2013十大科學突破之首

Harnessingtheimmunesystemtobattletumors第十七頁，共41頁。第十八頁，共41頁。

放化療與免疫聯(lián)合:NewParadigm

Silviaetal.JNatlCancerInst.2013第十九頁，共41頁。Check-point(PD-1&CTLA-4)SignalinginCaImmunotherapy第二十頁，共41頁。PrognosticEffectofImmuneinCRT

Galonetal.Science.2006HighImmunoscoreLowImmunoscorei-Recist標準正值得關(guān)注

第二十一頁，共41頁。大腸癌免疫指標對療效預測作用（Good

response）(AJCR2015)第二十二頁，共41頁。TILs對PFS&

DSS預后研究第二十三頁，共41頁。SBRT和免疫治療:遠隔效應

Postowetal.NEnglJMed.2012SBRT第二十四頁，共41頁。早期肺癌SBRT:

潛力無限

or

放射免疫？

第二十五頁，共41頁。放射免疫治療:遠隔效應

The

abscopal

effect:RT-induced

tumor

regressionin

lesions

distant

from

a

targeted

site

KamravaM,etal,MolBiosyst.2009Nov;5:1262-70第二十六頁，共41頁。動物實驗證實：CTLA-4的抗體與放療聯(lián)合能抑制腫瘤生長CTLA-4阻斷劑的療效是否依賴腫瘤內(nèi)T細胞表面CTLA-4表達放療與免疫治療協(xié)同作用CTLA-4blockade,Cheol-HunSon.

JImmunother

2014

原發(fā)部位遠隔部位遠隔部位第二十七頁，共41頁。RT聯(lián)合CTLA-4以PD-L1單抗進一步激活晚期患者抗腫瘤免疫反應Nature,Mar

2015第二十八頁，共41頁。Melanoma:

SBRT+Ipilimumab22

pts,phase

I;Nature,March

2015仍有64%的病人無效;why？第二十九頁，共41頁。RT+CTLA-4與PD-1雙免疫聯(lián)合療效顯著乳腺癌黑色素瘤RT+CTLA-4耐藥機制PD-L1基因表達升高Nature，Mar

2015第三十頁，共41頁。免疫治療的問題并非所有腫瘤的治療都有效例如肺鱗癌的療效好于腺癌等靶點仍需監(jiān)測但無標準閾值免疫組化檢測技術(shù)仍存在缺點治療療效與表達水平密切相關(guān)治療的毒副作用仍值得關(guān)注例如肺炎和腸炎等價格超貴特別是雙靶向治療美國的醫(yī)療保險已亮出紅燈PitfullsofImmunotherapy第三十一頁，共41頁。肺癌放化療思考晚期腺癌患者治療已標準化野生型抗血管藥物聯(lián)合化療突變者靶向治療的排兵布陣免疫治療已經(jīng)迅猛異軍突起局部晚期肺癌治療困難重重放療靶區(qū)劑量研究：是瓶頸

放療同步化療研究：是瓶頸放療聯(lián)合靶向研究：未確定Ava(X);C225(X);TKI很有希望放療聯(lián)合免疫治療：有前途不能手術(shù)或晚期患者治療第三十二頁，共41頁。精準醫(yī)學:PrecisionMedicine

精準醫(yī)學：是以個體化基礎(chǔ)，以基因和蛋白組學研究為前提，以大數(shù)據(jù)研究分析為手段的新型醫(yī)學模式。其核心點在于分子生物與臨床信息的集成精準醫(yī)學：是應用個體現(xiàn)代遺傳學信息與大數(shù)據(jù)分析,結(jié)合大量臨床經(jīng)驗和大數(shù)據(jù)實現(xiàn)疾病精準分類以及個體化的疾病診治與預防和全程健康管理第三十三頁，共41頁。提高放療療效減輕放射損傷首先提出精準放療概念-1995

Precision&AccurateRT實現(xiàn)射線精確施照實現(xiàn)靶區(qū)精確勾畫第三十四頁，共41頁。個性化治療方案大數(shù)據(jù)組學研究精準治療增加療效、減輕損傷、降低費用分子影像精準腫瘤學的任務目標臨床隊列和生物樣本庫第三十五頁，共41頁。近期目標:精準治療癌癥靶向治療：腫瘤分子分型與新靶點癌癥綜合治療：個體化放化療的敏感性治療耐藥研究及監(jiān)測腫瘤的復發(fā)與轉(zhuǎn)移第三十六頁，共41頁。遠期目標:健康管理是基于個體化基因的人群全程健康管理開展基于個體的針對性的預防醫(yī)學探索通過移動設備不斷強化人群的健康管理第三十七頁，共41頁。精準腫瘤學重大科學問題闡釋疾病發(fā)生機制標志物和早期診斷放化療與靶向治療腫瘤防控阻斷措施分子分型分子分期回答疾病發(fā)生本質(zhì)問題提供疾病治療有效時機療效高毒性低克服耐藥個體化治療和預后判斷分子流行病和預防干預第三十八頁，共41頁。精準醫(yī)學內(nèi)涵與方法學基因蛋白表觀代謝組學集成精準醫(yī)學

臨床和影像信息與集成大數(shù)據(jù)信息集成與分析第三十九頁，共41頁。不斷創(chuàng)新以突破天花板效應1.Whenadistinguishedscientiststatesthatsomethingispossible,heisalmostcertainlyright.Whenhestatesthatsomethingisimpossible,heisveryprobablywrong2.Theonlywayofdiscoveringthelimitsofthepossibleistoventurea