動(dòng)脈粥樣硬化疾病的降脂治療

內(nèi)容提要一.目的原則治療性生活方式干預(yù)

藥物調(diào)脂治療現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四一、血脂異常治療的目的防治動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管病現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四有缺血性事件史的患者：事件再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高*猝死的定義是記錄到的1小時(shí)內(nèi)的死亡，死因是冠心病(CHD)?僅包括致死性MI及其它CHD死亡;不包括非致死性MI1.KannelWB.JCardiovascRisk1994;1:333–339.2.WilterdinkJI,EastonJD.ArchNeurol1992;49:857–863.3.AdultTreatmentPanelII.Circulation1994;89:1333–1363.4.CriquiMHetal.NEnglJMed1992;326:381–386.缺血性卒中心肌梗死周圍動(dòng)脈疾病現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四高復(fù)發(fā)率的原因

高危患者的動(dòng)脈常有多個(gè)不穩(wěn)定斑塊

血管造影和IVUS顯示的典型的多個(gè)不穩(wěn)定斑塊。罪犯血管為左前降支的堵塞部分(A.箭頭所指為管腔)；IVUS在(B)和(C)又發(fā)現(xiàn)2個(gè)破裂斑塊。Rioufoletal,Circulation2002;106:804-808.現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四調(diào)脂治療的益處調(diào)脂治療可以預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化，可以使動(dòng)脈粥樣斑塊消退對(duì)血脂異常而沒(méi)有心腦血管病者，調(diào)脂治療作為一級(jí)預(yù)防，可降低心腦血管病的發(fā)生率對(duì)已有心腦血管病者，調(diào)脂治療作為二級(jí)預(yù)防，可降低心腦血管病的復(fù)發(fā)率現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四

二、血脂異常的治療原則

最主要目的：防治冠心病。

依據(jù)是否合并冠心病及其等危癥、伴隨危險(xiǎn)因素及血脂水平進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，以決定治療措施及血脂的控制目標(biāo)水平。首要目標(biāo)：降低LDL-C?；A(chǔ)措施：飲食治療和改善生活方式。選擇合適的調(diào)脂藥物，并定期對(duì)療效和藥物不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)?，F(xiàn)在是11頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四三、治療性生活方式改變TherapeuticLife-styleChange,TLC治療性生活方式改變是控制血脂異常的基本和首要措施。在有效控制血脂的同時(shí)，可以有效減少心血管事件的發(fā)生。無(wú)論對(duì)于缺血性心血管病的一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)防，TLC均應(yīng)作為所有血脂異?；颊叩氖走x一線治療措施?，F(xiàn)在是12頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四

TLC的主要內(nèi)容

減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入選能降低LDL-C的食物如植物固醇、可溶性纖維減輕體重增加有規(guī)律的體力活動(dòng)采取針對(duì)其他心血管病危險(xiǎn)因素的措施如戒煙、限鹽以降低血壓等現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四膳食調(diào)整效果現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四

評(píng)價(jià)生活方式是否健康了解：是否進(jìn)食過(guò)多的升高LDL-C的食物是否肥胖是否缺少體力活動(dòng)是否有代謝綜合征現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四

高脂血癥膳食控制方案食物類別限制量（g/日）選擇品種減少或避免品種肉類75g瘦牛，羊，豬肉肥肉，肉類制品去皮禽肉，魚(yú)類魚(yú)子，魷魚(yú)，內(nèi)臟蛋類3-4個(gè)/周雞蛋，鴨蛋，蛋清蛋黃奶類250g牛奶，酸奶全脂奶粉，奶制品食用油20g花生油，菜子油，豬牛羊油，奶油豆油葵花子油，雞鴨油，黃油香油，調(diào)和油糕點(diǎn)甜食最好不吃油條，炸糕，巧克力奶油蛋糕，冰激淋糖類10g白糖，紅塘

現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四

高脂血癥膳食控制方案（續(xù)）食物類別限制量選擇品種減少或避免品種新鮮蔬菜400-500g深綠色，紅黃色菜蔬新鮮水果50g各種水果加工果汁，果味飲料食鹽<6g含鹽高的食物及調(diào)料谷類*男：500g五谷雜糧*女：400g干豆及豆干豆30g黃豆及其制品含油多的豆制品，如制品或豆腐150g各種雜豆油豆腐，素什錦，等或豆腐干等

45g*指腦力勞動(dòng)或輕體力勞動(dòng)，體重正常者現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四食用油，包括植物油（素油）每人<0.5兩/日。少吃或不吃肥肉和動(dòng)物內(nèi)臟。剔除所有能夠看得到的肥肉和肉皮；避免煎炸，代之為烤；多做非脂類食品，先飽為快；多吃脫脂食品；所吃食物中，3/4為蔬菜、水果、全谷物，余為魚(yú)、禽、瘦肉。其他動(dòng)物性食品也不應(yīng)超過(guò)1-2兩/日。每人每周可吃蛋類5個(gè)。豆制品1斤；魚(yú)類6-8兩。減少脂肪類物質(zhì)的攝入現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四每百克含膽固醇100毫克以下的食物有：瘦豬肉、胖頭魚(yú)、甲魚(yú)、羊肉、去皮雞肉、海參、雞蛋清、酸牛奶、豆腐、青豆、綠豆等及各種新鮮蔬萊及水果；每百克含膽固醇200毫克以上的食物有：魚(yú)肉粉、墨魚(yú)、雞皮、蛋黃、動(dòng)物內(nèi)臟、河蟹、蚌肉、松花蛋、豬蹄、鳳尾魚(yú)、無(wú)鱗魚(yú)干、肥肉、牛肉、可可、椰子等?？梢种迫梭w對(duì)其它食品中脂類物質(zhì)吸收的食物：蒜頭、小蔥、蘑菇、香茹、海帶等。食物中膽固醇的含量現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四控制體重

BMI=體重(公斤)/身高(米)2超重BMI24肥胖BMI28

腰圍男性:<2.6尺女性:<2.4尺現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四單純性肥胖體重增加的生理機(jī)制能量攝取

能量消耗

控制和調(diào)節(jié)因素遺傳食欲吸收率基礎(chǔ)代謝率性格體力活動(dòng)飲食結(jié)構(gòu)現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四規(guī)律的體育鍛煉每周3-5次每次大于30分鐘強(qiáng)度:運(yùn)動(dòng)時(shí)的適宜心率=170–年齡。高血壓病人最適宜的運(yùn)動(dòng):散步1小時(shí)

運(yùn)動(dòng)時(shí)促進(jìn)生長(zhǎng)因子的釋放，一氧化氮的釋放可改善內(nèi)皮的舒張功能和動(dòng)脈的僵硬度?，F(xiàn)在是23頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四減少食鹽的攝入避免食用加工過(guò)的食物（如土豆片，罐頭食品，咸肉等）了解食品含鹽量減少烹調(diào)用鹽量用其他調(diào)味品代替鹽制作低鹽食品，如低鈉鹽多吃新鮮蔬菜、水果多食鉀現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四四.血脂異常的藥物治療臨床上可供選用的調(diào)脂藥物的類別：（1）主降總膽固醇、兼降甘油三酯類：他汀類、血脂康（2）主降甘油三酯、兼降總膽固醇類：貝特類、煙酸類（3）降總膽固醇類：樹(shù)脂類、膽固醇吸收抑制劑、普羅布考（4）降甘油三酯類：

ω-3脂肪酸現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四各類調(diào)脂藥物對(duì)不同脂蛋白的作用現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四(一)他汀類（statins）也稱3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇合成，上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體，加速血漿LDL的分解，此外還可抑制VLDL的合成?，F(xiàn)在是27頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四*和肝外組織摘自ChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728–777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2–E5;

HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1150;BaysHExpertOpinInvestigDrugs2002;11:1587–1604.糞膽汁酸和中性固醇類

(~700mg/天)膽汁

膽固醇

(~1000mg/天)吸收(~700mg/天)肝臟合成*

(~800mg/天)腸(1300–1700mg/天)飲食膽固醇

(~300–700mg/天)肝外

組織膽固醇的兩大來(lái)源:合成與吸收現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四他汀類的作用調(diào)血脂：顯著降低LDL-C、TC和apoB，也降低TG水平和輕度升高HDL-C具有抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用，這些作用可能與冠心病事件減少有關(guān)。近二十年來(lái)臨床研究顯示，他汀類是當(dāng)前防治高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病最重要的藥物?，F(xiàn)在是29頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四他汀類藥物調(diào)脂以外的作用獨(dú)特的穩(wěn)定斑塊作用不抑制平滑肌細(xì)胞增生，加強(qiáng)斑塊帽，抑制斑塊破裂對(duì)中心脂質(zhì)的消耗和穩(wěn)定作用抑制巨噬細(xì)胞等獨(dú)特的抗血小板血栓形成作用抑制血小板聚集和沉積降低纖維蛋白原、血粘度和PAI-1減少炎癥反應(yīng)恢復(fù)內(nèi)皮功能改善內(nèi)皮依賴血管擴(kuò)張改善血管反應(yīng)現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四循證醫(yī)學(xué)證據(jù)他汀類顯著降低LDL-C水平的同時(shí)，使CHD死亡率和致殘率明顯降低，總死亡率顯著降低而非心血管病死亡率（如癌癥、自殺等）并未增加。他汀類長(zhǎng)期用于CHD一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，顯著有益，安全性良好。他汀類須用于CHD急性發(fā)病和病情不穩(wěn)定時(shí)，以及CHD等危人群。對(duì)高?；驑O高危CHD患者，使LDL-C降至<2.6mmol/L或<1.8－2mmol/L,可獲得更大的臨床益處?，F(xiàn)在是31頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四他汀類降低冠心病事件危險(xiǎn)性的大規(guī)模臨床研究*CardiacdeathornonfatalMICHD,coronaryheartdisease;4S,ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy;AFCAPS/TexCAPS,AirForce/TexasCoronaryAtherosclerosisPreventionStudy;ALERT,AssessmentofLescolinRenalTransplantation;ASCOT,Anglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrial;CARE,CholesterolandRecurrentEvents;HPS,HeartProtectionStudy;LIPID,Long-TermInterventionWithPravastatininIschaemicDisease;LIPS,LescolInterventionPreventionStudy;PROSPER,ProspectiveStudyofPravastatinintheElderlyatRisk;WOSCOPS,WestofScotlandCoronaryPreventionStudy.冠心病事件危險(xiǎn)性降低*(%)40353025201510504SAFCAPS/TexCAPSALERTCAREHPSLIPIDLIPSPROSPERWOSCOPSASCOT現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四可用的他汀類降脂藥物洛伐他?。↙ovastatin）辛伐他?。⊿imvastatin）普伐他?。≒ravastatin）氟伐他?。‵luvastatin）阿托伐他汀（Atorvastatin）瑞舒伐他?。≧osuvastatin）現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四他汀類降脂療效TC降低30%-40%LDL-C降低18%-55%HDL-C升高5%-15%TG降低7%-30%他汀類降脂的量效關(guān)系不呈直線，劑量加倍時(shí)，TC僅多降5%，LDL-C多降7%現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四他汀類降脂療效國(guó)產(chǎn)中藥血脂康膠囊含有多種天然他汀成份，其中主要是洛伐他汀。常用劑量為0.6g，2次/d。可使TC降低23%，LDL-C降低28.5%，TG降低36.5%，HDL-C升高19.6%。現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)有他汀降低LDL-C水平30%-40%

所需劑量（標(biāo)準(zhǔn)劑量）現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)及安全性評(píng)價(jià)常見(jiàn)副作用，較輕且短暫，包括頭痛、失眠、抑郁、以及消化不良、腹瀉、腹痛、惡心等消化道癥狀。肝臟轉(zhuǎn)氨酶ALT和AST升高者0.5%-2.0%，且呈劑量依賴性。進(jìn)展成肝功能衰竭的情況罕見(jiàn)。減少劑量?？墒垢蚊富芈?；當(dāng)再次加量或換用另一種他汀后，轉(zhuǎn)氨酶不一定再次升高。膽汁淤積和活動(dòng)性肝病是他汀的禁忌證?，F(xiàn)在是37頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)及安全性評(píng)價(jià)他汀類可引起肌病，包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解。肌痛表現(xiàn)為肌肉疼痛或無(wú)力，不伴肌酸激酶（CK）升高。肌炎有肌肉癥狀，并伴CK升高。橫紋肌溶解是指有肌肉癥狀，伴CK顯著升高超過(guò)正常上限的10倍（10×ULN）和肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腎衰及死亡。不同他汀的肌肉不適發(fā)生率不同，一般在5%左右，而嚴(yán)重的肌炎罕見(jiàn)?，F(xiàn)在是38頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)及安全性評(píng)價(jià)注意預(yù)防他汀相關(guān)性肌病發(fā)生的危險(xiǎn)情況：高齡（尤其>80歲）患者（女性多見(jiàn)）；體質(zhì)瘦弱；多系統(tǒng)疾病（如慢性腎功能不全，尤其糖尿病所致者）；合用多種藥物者；圍手術(shù)期；飲食大量西柚汁（＞每天1夸脫）、酗酒?，F(xiàn)在是39頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)及安全性評(píng)價(jià)在他汀類治療期間，定期監(jiān)測(cè)肝酶ALT、AST和CK。轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（<正常上限值的２～3倍），可在監(jiān)測(cè)下繼續(xù)謹(jǐn)慎用藥。無(wú)癥狀的輕度CK升高較常見(jiàn)，應(yīng)排除其他原因如運(yùn)動(dòng)和體力勞動(dòng)。現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)及安全性評(píng)價(jià)在服用他汀期間，出現(xiàn)肌肉不適或無(wú)力以及排褐色尿時(shí)，應(yīng)及時(shí)檢測(cè)CK、甲狀腺功能；當(dāng)患者有肌肉疼痛或觸壓痛，CK高于10×ULN，應(yīng)立即停止他汀治療；CK不升高或輕中度升高，應(yīng)進(jìn)行隨訪，每周檢測(cè)CK水平；若連續(xù)檢測(cè)CK有進(jìn)行性升高，可適當(dāng)減少藥物劑量或暫時(shí)停藥。現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四與他汀代謝有關(guān)的肝酶P450系統(tǒng)

及其誘導(dǎo)劑和抑制劑現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四（二）貝特類亦稱苯氧芳酸類藥物，通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增生物活化受體α（PPARα），刺激脂蛋白脂酶(LPL)、apoAI和apoAII基因的表達(dá)，以及抑制apoCIII基因的表達(dá)，增強(qiáng)LPL的脂解活性，減少血液循環(huán)中富含TG的脂蛋白，降低血漿TG和提高HDL-C水平，促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，并使LDL亞型由小而密顆粒向大而疏顆粒轉(zhuǎn)變現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四常用貝特類藥物非諾貝特：片劑0.1g，3次/d；微?；z囊0.2g,1次/d苯扎貝特：0.2g,3次/d吉非貝齊：0.6g，2次/d現(xiàn)在是44頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四貝特類的療效和適應(yīng)癥貝特類藥物的療效：平均可使TC降低6%～15%，LDL-C降低5%～20%，甘油三酯降低20%-50%，HDL-C升高10%-20%。適應(yīng)證：高甘油三酯血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥和低HDL-C血癥現(xiàn)在是45頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四貝特類藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)消化不良、膽石癥等，也可引起肝酶升高和肌病。絕對(duì)禁忌證為嚴(yán)重腎病和嚴(yán)重肝病。由于貝特類單用或與他汀類合用時(shí)也可發(fā)生肌病，雖不比他汀類多，使用貝特類藥時(shí)也須監(jiān)測(cè)肝酶與肌酶?，F(xiàn)在是46頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四血脂異常患者開(kāi)始調(diào)脂治療的TG值理想水平：血清TG

<

1.7mmol/L(150mg/dl)，HDL-C

≥

1.04mmol/L（40mg/dl）輕中度TG水平升高[(2.26~5.63mmol/L)(200～500mg/dl)]，LDL-C水平達(dá)標(biāo)仍為主要目標(biāo)；非HDL-C達(dá)標(biāo)為次要目標(biāo)（非HDL-C=TC–HDL-C），其目標(biāo)值為L(zhǎng)DL-C目標(biāo)值+0.78mmol/L（30mg/dl）重度高TG血癥[≥5.65mmol/(500mg/dl)]，為防止急性胰腺炎的發(fā)生，首先應(yīng)積極降低TG水平現(xiàn)在是47頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四（三）煙酸煙酸屬B簇維生素,當(dāng)用量超過(guò)作為維生素作用的劑量時(shí),可有明顯的降脂作用。其機(jī)制尚不十分明確,可能與抑制脂肪組織中的脂解和減少肝臟中VLDL合成及分泌有關(guān)。還可增加apoAI和apoAII的合成。現(xiàn)在是48頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四煙酸的療效和適應(yīng)癥TC降低5%-20%，LDL-C降低5%-25%，TG降低20%-50%，HDL-C升高15%-35%。適用于高甘油三酯血癥、低HDL-C血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥?，F(xiàn)在是49頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四煙酸的制劑和用法煙酸有速釋劑和緩釋劑兩種劑型。速釋劑不良反應(yīng)明顯，一般難以耐受，現(xiàn)多已不用。緩釋型煙酸片不良反應(yīng)明顯減輕，較易耐受。輕中度糖尿病患者堅(jiān)持服用也未見(jiàn)明顯不利作用。煙酸緩釋片常用量為1～2g,1次/d。一般臨床上建議，開(kāi)始用量為0.375～0.5g,睡前服用;4周后增量至1g/d,逐漸增至最大劑量2g/d。現(xiàn)在是50頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四煙酸的常見(jiàn)不良反應(yīng)顏面潮紅、皮膚瘙癢、高血糖、高尿酸（或痛風(fēng)）、上消化道不適等絕對(duì)禁忌證為慢性肝病和嚴(yán)重痛風(fēng)相對(duì)禁忌證為潰瘍病、肝毒性和高尿酸血癥緩釋型制劑的不良反應(yīng)輕，易耐受現(xiàn)在是51頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四(四）膽酸螯合劑主要為堿性陰離子交換樹(shù)脂，在腸道內(nèi)能與膽酸呈不可逆結(jié)合,因而阻礙膽酸的腸肝循環(huán),促進(jìn)膽酸隨大便排出體外,阻斷膽汁酸中膽固醇的重吸收。通過(guò)反饋機(jī)制刺激肝細(xì)胞膜表面的LDL受體，加速LDL受體從血漿中攝取LDL，結(jié)果使血漿LDL-C水平降低?，F(xiàn)在是52頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四膽酸螯合劑常用的膽酸螯合劑有考來(lái)烯胺（每日4-16g，分三次服用），考來(lái)替泊（每日5-20g，分三次服用）。膽酸螯合劑可使TC降低15%-20%,LDL-C降低15%-30%；HDL-C升高3%-5%；對(duì)TG無(wú)降低作用甚或稍有升高。臨床試驗(yàn)證實(shí)這類藥物能降低主要冠脈事件和冠心病死亡現(xiàn)在是53頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四膽酸螯合劑膽酸螯合劑常見(jiàn)不良反應(yīng)有胃腸不適，便秘，影響某些藥物的吸收。此類藥物的絕對(duì)禁忌證為異常β脂蛋白血癥；TG＞4.52mmol/L(400mg/dl)；相對(duì)禁忌證為TG＞2.26mmol(200mg/dl)。現(xiàn)在是54頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四（五）膽固醇吸收抑制劑膽固醇吸收抑制劑依折麥布(ezetimibe)，口服后被迅速吸收，且廣泛的結(jié)合成依折麥布-葡萄糖苷酸，作用于小腸細(xì)胞的刷狀緣，有效地抑制膽固醇和植物固醇的吸收。由于減少膽固醇向肝臟的釋放，促進(jìn)肝臟LDL受體的合成，又加速LDL的代謝?，F(xiàn)在是55頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四膽固醇吸收抑制劑常用劑量為10mg/d，使LDL-C約降低18%，與他汀類合用對(duì)LDL-C,HDL-C和TG的作用進(jìn)一步增強(qiáng)，未見(jiàn)有臨床意義的藥物間藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用，安全性和耐受性良好?，F(xiàn)在是56頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四LDL-C8周時(shí)較基線下降（％）依折麥布：療效—與他汀類合用GagnéCetal.AmJCardiol2002;90:1084-1091.*p<0.001

?p<0.05

?p<0.01–25.1*1.0–2.9–14.0?HDL-CTG–3.72.7?他汀+安慰劑(n=390)他汀+依折麥布10mg(n=379)現(xiàn)在是57頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四膽固醇吸收抑制劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛和惡心，肌酸激酶（CK）和肝酶升高超過(guò)3×ULN以上的情況僅見(jiàn)于極少數(shù)患者?？紒?lái)烯胺可使此藥的曲線下面積增大55%,故二者不宜同時(shí)服用,必須合用時(shí)須在服考來(lái)烯胺前2小時(shí)或后4小時(shí)服此藥。環(huán)孢素可增高此藥的血濃度?，F(xiàn)在是58頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四（六）其他調(diào)脂藥普羅布考此藥通過(guò)摻入到脂蛋白顆粒中，影響脂蛋白代謝，而產(chǎn)生調(diào)脂作用。可使血漿TC降低20%-25%,LDL-C降低5%-15%,而HDL-C也明顯降低(可達(dá)25%)。但可使黃色瘤減輕或消退,動(dòng)脈粥樣硬化病變減輕,其確切作用機(jī)制未明?，F(xiàn)在是59頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四其他調(diào)脂藥普羅布考普羅布考尚有抗氧化作用。主要適應(yīng)于高膽固醇血癥尤其是純合子型家族性高膽固醇血癥。常見(jiàn)的副作用：惡心、腹瀉、消化不良等;亦可引起嗜酸細(xì)胞增多,血漿尿酸濃度增高;最嚴(yán)重的副作用是引起QT間期延長(zhǎng),因此有室性心律失?；騋T間期延長(zhǎng)者禁用。常用劑量為0.5g,2次/d?，F(xiàn)在是60頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四改善微循環(huán)

顯著增大微循環(huán)的靜、動(dòng)脈開(kāi)放口徑，微血管流速和開(kāi)放數(shù)目保護(hù)血管內(nèi)皮抑制ROS的產(chǎn)生，有效保護(hù)細(xì)胞免受由LDL和缺血引發(fā)的氧化損傷及內(nèi)皮屏障完整性改善血液流變學(xué)改善血細(xì)胞流變性：使紅細(xì)胞保持雙凹圓盤(pán)形狀；抑制白細(xì)胞趨化、激活、粘附、聚集；抑制血小板活化、聚集及釋放；抑制凝血酶活性，刺激組織纖溶酶釋放，促進(jìn)血栓溶解、阻止血栓形成丹紅注射液的作用機(jī)制/藥理作用[1]研究單位：陜西中醫(yī)學(xué)院[2]研究單位：第四軍醫(yī)大學(xué)[3]研究單位：衛(wèi)生部北京醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)研究所現(xiàn)在是61頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四穩(wěn)定和消退動(dòng)脈粥樣硬化斑塊降低血清TC和LDL-C水平，降低斑塊/內(nèi)膜面積比及內(nèi)膜/中膜厚度比，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊具有明顯抑制作用保護(hù)缺血再灌注損傷

降低腦組織單胺氧化酶（MAO）活性、丙二醛（MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性；減少缺血再灌注心肌細(xì)胞內(nèi)肌酸激酶(CK)和乳酸脫氫酶(LDH)的釋放；降低心肌缺血再灌注誘發(fā)的ST-T段的抬高丹紅注射液的作用機(jī)制/藥理作用[4]研究單位：華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院[5]研究單位：北京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院；蘭州軍區(qū)總醫(yī)院；陜西中醫(yī)學(xué)院62現(xiàn)在是62頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四DPPH分光光度法測(cè)定丹紅注射液清除DPPH自由基的能力，有較低的IC50值，IC50為1:129.12mL/mL（0.95mMDPPH），說(shuō)明丹紅注射液具有較強(qiáng)的抗氧化能力。Figure1.Dose-responsecurveofDPPHfreeradicalinhibitionbyDHIwithdifferentdilutions.圖1

丹紅注射液清除DPPH自由能力的量效曲線1.DPPH分光光度法測(cè)定丹紅有較強(qiáng)的抗氧化能力結(jié)果1：現(xiàn)在是63頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四3.LC-MS法檢測(cè)體內(nèi)發(fā)揮藥理作用的活性成分藥物中抗氧化成分：1胞苷2尿苷3腺苷4苯丙氨酸5

5-羥甲基糠醛6丹參素7原兒茶酸8原兒茶醛9羥基紅花黃色素A10紫丁香苷11咖啡酸12迷迭香酸13紫草酸14丹酚酸B15丹酚酸A16丹酚酸C圖3MRM圖譜：（A）空白血清、（B）丹紅注射液、（C）2min含藥血清(A)給藥后血清中成分：6丹參素7原兒茶酸8原兒茶醛10紫丁香苷11咖啡酸12迷迭香酸13紫草酸14丹酚酸B15丹酚酸A16丹酚酸C采用UPLC-ESI-MS/MS法對(duì)丹紅注射液及經(jīng)尾靜脈注射丹紅注射液后的大鼠血清中的化學(xué)成分進(jìn)行研究，以Vc為陽(yáng)性對(duì)照，16個(gè)成分中10個(gè)成分顯示明顯的抗氧化活性并能在大鼠血清中暴露，是丹紅注射液發(fā)揮藥理作用的活性成分。結(jié)果3：現(xiàn)在是64頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四《丹紅注射液體內(nèi)抗氧化物質(zhì)表征及雙標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制》

(2013May;27(5):655-63.doi:10.1002/bmc.2842)劉海濤，王躍飛，OlajideOlaleye，朱彥

由中國(guó)工程院張伯禮院士指導(dǎo)、天津中醫(yī)藥大學(xué)朱彥教授開(kāi)展的國(guó)家“十二五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)，對(duì)丹紅注射液的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理進(jìn)行了深入研究。目前取得重大突破，部分成果已發(fā)表在國(guó)際知名期刊。丹紅注射液化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)研究張伯禮院士朱彥：美國(guó)哈佛大學(xué)微生物和分子遺傳學(xué)博士，塔芙茨大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授、研究員，省部共建天津現(xiàn)代中藥國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任和天津國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院中藥新藥研發(fā)中心主任。Characterizationofinvivoantioxidantconstituentsanddual-standardqualityassessmentofDanhonginjection丹紅注射液化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)研究現(xiàn)在是65頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四ω-3脂肪酸主要為二十碳戊烯酸(EPA，C20:5n-3)和二十二碳已烯酸(DHA，C22:6n-3)，二者為海魚(yú)油的主要成分，制劑為其乙酯。ω-3脂肪酸制劑降低TG和輕度升高HDL-C,對(duì)TC和LDL-C無(wú)影響[123-125]。當(dāng)用量為2-4g/d時(shí)，可使TG下降25%-30%。主要用于高甘油三酯血癥；可以與貝特類合用治療嚴(yán)重高甘油三酯血癥，也可與他汀類合用治療混合型高脂血癥。現(xiàn)在是66頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四ω-3多烯不飽和脂肪酸的心血管保護(hù)機(jī)制改善血脂譜－↓VLDL-C分泌，↓血TG（20－50％），↑HDL-C抗心律失常－預(yù)防房顫、預(yù)防ICD后心律失常、MI后猝死抑制血小板聚集－替換血小板膜的花生四烯酸穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊－抑制炎癥、加強(qiáng)纖維帽降低血壓－改善內(nèi)皮功能和動(dòng)脈順應(yīng)性(2.6/1.2)減慢心率－微弱，平均1.6bpm現(xiàn)在是67頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四ω-3脂肪酸不良反應(yīng)不常見(jiàn)，約有2%～3%服藥后出現(xiàn)消化道癥狀如惡心、消化不良、腹脹、便秘；少數(shù)病例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶或CK輕度升高，偶見(jiàn)出血傾向。有研究表明，每日劑量高至3克時(shí),臨床上無(wú)明顯不良反應(yīng)。與他汀類或其他降脂藥合用時(shí)無(wú)不良的藥物相互作用。ω-3脂肪酸制劑(多烯酸乙酯)中的EPA+DHA含量應(yīng)大于85%，否則達(dá)不到臨床調(diào)脂效果。常用劑量為,0.5~1g,3次/d。現(xiàn)在是68頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)在是69頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四3步遞增法難以逾越的他汀“6原則”他汀的起始劑量1st2nd3rd劑量加倍LDL-C的降幅%5-6%5-6%5-6%BaysHetal.ExpertOpinPharmacother2003;4:779-90.他汀類藥物劑量加倍1次LDL-C的降幅僅增加5%-6%現(xiàn)在是70頁(yè)\一共有79頁(yè)\編輯于星期四1.他汀類與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用依折麥布與低劑量他汀聯(lián)合治療使降脂療效大大提高，但無(wú)大劑量他汀發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。10mg/d依折麥布與10mg/d阿托伐他汀或辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用，其降低LDL-C的作用與80mg/d阿托伐他汀或辛伐他汀相當(dāng)，降脂達(dá)標(biāo)率由單用他汀的19%提高到72%。依折麥布副作用小，合用并不增加肝臟毒性、肌病和橫紋肌溶解等不良反應(yīng)，且耐受性好。因此，在大劑量他