性激素檢測的臨床應(yīng)用

性激素檢測的臨床應(yīng)用第1頁/共51頁主要內(nèi)容性激素概述臨床應(yīng)用檢測注意事項第2頁/共51頁性激素概念概念：由主性器官及腎上腺產(chǎn)生的激素和相關(guān)調(diào)控器官產(chǎn)生的促(抑)性激素通常統(tǒng)稱為性激素主性器官：卵巢：分泌雌激素(雌二醇，雌酮，雌三醇等)。分泌少量雄激素。睪丸：分泌雄激素(睪酮，雙氫睪酮，脫氫異雄酮，雄烯二酮等)。分泌少量雌激素。腎上腺：分泌少量雄激素、雌激素調(diào)控器官：下丘腦-分泌促性腺激素釋放激素;

腺垂體-分泌卵泡刺激素、黃體生成素、催乳素等。第3頁/共51頁性激素特性性激素特性：一少三大含量極少（nmol/L、pmol/L)效能大:具有高效能生物放大作用。如一分子激素與受體結(jié)合，效能放大1萬—數(shù)萬倍。改變大:體內(nèi)激素較小變化,可致生理功能巨大改變。波動大:時間、天間、周期間均有很大波動。脈沖式釋放，LH7-17次/24h，T1次/12h第4頁/共51頁性激素的生理功能腺垂體分泌卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)和泌乳素(PRL)，受雌孕激素反饋調(diào)節(jié)FSH：促使卵泡生長、發(fā)育及成熟在LH協(xié)同作用下使卵泡分泌雌激素LH：排卵前1～2日濃度升高

刺激成熟卵泡排卵、維持黃體功能，產(chǎn)生雌孕激素PRL:促進(jìn)乳汁合成第5頁/共51頁性腺分泌的性激素：雌二醇E2、孕酮P、睪酮T雌二醇E2：對維持女性的生理功能至關(guān)重要。雌激素水平過低，可以導(dǎo)致第二性征的不發(fā)育，女性的不孕。在月經(jīng)周期中，雌二醇的高峰是刺激排卵的必要條件。在青春期發(fā)育中，雌二醇的升高也是性腺發(fā)育的標(biāo)志。但雌二醇水平升高與乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌發(fā)病幾率增高具有一定的相關(guān)性。在這些腫瘤中往往需要抑制雌二醇分泌。孕酮P：黃體分泌的激素，對維持妊娠及其重要。在月經(jīng)周期中，孕酮在排卵后急劇升高，是證實排卵的重要標(biāo)志，此時如無懷孕，則孕酮在月經(jīng)前3天左右迅速下降，反之則持續(xù)升高，以維持妊娠功能。睪酮T：在男性由睪丸分泌，在女性則有卵巢分泌。女性體內(nèi)過多的睪酮與男性化表現(xiàn)和不孕相關(guān)。男性TT水平是維持男性功能的必要條件性激素的生理功能第6頁/共51頁下丘腦-腺垂體-卵巢軸下丘腦、垂體與卵巢之間相互調(diào)節(jié)、相互影響，形成一個完整而協(xié)調(diào)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，稱為下丘腦—腺垂體—卵巢軸。下丘腦分泌的GnRH能促進(jìn)腺垂體分泌FSH和LH腺垂體分泌的FSH和LH能促進(jìn)卵巢排卵和分泌性激素E2、P。卵巢分泌的性激素對下丘腦-腺垂體的分泌又有正/負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。正常情況下，下丘腦GnRH的分泌呈脈沖式釋放，并導(dǎo)致腺垂體FSH和LH分泌也呈脈沖式分泌釋放，進(jìn)而導(dǎo)致卵巢性激素分泌和排卵的周期性。第7頁/共51頁下丘腦-垂體-卵巢(HPO軸)

排卵卵泡黃體GnRHFSH,LH,PRLE2,P,T第8頁/共51頁下丘腦-腺垂體-睪丸軸睪丸生精作用和內(nèi)分泌功能均受到下丘腦-腺垂體的調(diào)控。腺垂體分泌的FSH與LH對生精過程均有調(diào)節(jié)作用。腺垂體分泌的LH可促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成和分泌睪酮。睪丸分泌的激素又對下丘腦-腺垂體進(jìn)行反饋作用。睪丸分泌的雄激素和抑制素在血液中的濃度變化，也可對下丘腦和腺垂體的GnRH、FSH和分泌LH進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)。第9頁/共51頁腎上腺來源的雄激素孕烯醇酮

雌二醇(E2)脫氫表雄酮

雌酮（E1）膽固醇孕酮（P）17～α羥化酶C17～C20裂解酶雄烯二酮

睪酮（T）

芳香化酶垂體腎臟腎上腺卵巢睪丸第10頁/共51頁腎上腺分泌的雄激素硫酸脫氫表雄酮：絕大部分來自于腎上腺分泌，是體內(nèi)其他形式的雄激素的前體，具有較弱的雄激素作用。其升高主要見于腎上腺來源的雄激素增多，對女性男性化、多毛癥、多囊卵巢綜合癥等具有鑒別診斷作用。雄烯二酮：腎上腺和卵巢均可分泌，在女性體內(nèi)總量遠(yuǎn)高于睪酮，但活性只有睪酮的1/10。其升高主要見于女性多毛癥，痤瘡，先天性腎上腺皮質(zhì)增生，腎上腺皮質(zhì)腫瘤，多囊卵巢綜合征等。第11頁/共51頁月經(jīng)及月經(jīng)期臨床表現(xiàn)月經(jīng)：伴隨卵巢周期性變化而出現(xiàn)的子宮內(nèi)膜周期性脫落與出血規(guī)律月經(jīng)：生殖功能成熟的重要標(biāo)志月經(jīng)周期：21～35日，平均28日，從出血之日起計算月經(jīng)周期，整個經(jīng)期一般為3～7日月經(jīng)期：3~7天卵泡期：（濾泡期）月經(jīng)期后，排卵期之前，時間不固定排卵期：月經(jīng)來潮前14天左右黃體期：排卵期之后，月經(jīng)期之前，時間比較固定，一般在14天左右第12頁/共51頁卵巢、子宮內(nèi)膜與性激素的周期變化第13頁/共51頁月經(jīng)周期中性激素的變化第14頁/共51頁性激素檢測的臨床應(yīng)用

性早熟異常子宮出血閉經(jīng)不孕癥多囊卵巢綜合癥（PCOS）卵巢早衰圍絕經(jīng)期綜合征第15頁/共51頁定義：男孩9歲前，女孩8歲前出現(xiàn)第二性征或10歲前月經(jīng)來潮。性早熟真性性早熟（GnRH依賴性）假性性早熟（非GnRH依賴性）第16頁/共51頁兒童性腺發(fā)育56789101112年齡腎上腺性腺女孩男孩女孩男孩DHEASAndrostenedioneLH和FSHTestosteroneEstrogen第二性征第二性征第17頁/共51頁性發(fā)育的實驗室診斷類型FSH,LHE2TDHEA-SAGnRH試驗真性性早熟（CPP）↑↑↑↑

↑

青春期反應(yīng)假性性早熟性腺性?↑↑/???

無反應(yīng)腎上腺性?↑↑/?↑↑/?

無反應(yīng)GnRH試驗：用GnRH(戈那瑞林)2.5

μg／kg或100μg／m2靜脈注射，于0min、30min、60min時采血，測血清LH和FSH濃度LH峰值>15IU／L,FSH峰值>7.5IU/L,LH峰/FSH峰>0.6～1.0時可診斷CPP常見性早熟的性激素變化：第18頁/共51頁異常子宮出血----統(tǒng)一術(shù)語異常子宮出血(abnormaluterinebleeding，AUB)是婦科常見的癥狀和體征，作為總的術(shù)語，是指與正常月經(jīng)的周期頻率、規(guī)律性、經(jīng)期長度、經(jīng)期出血量任何1項不符的、源自子宮腔的異常出血。第19頁/共51頁AUB病因診斷流程第一步：確認(rèn)出血模式性激素檢測第20頁/共51頁異常子宮出血的實驗室檢測

性激素及其他內(nèi)分泌激素檢測：（1）孕酮：輔助判斷有無排卵、黃體功能不全（2）泌乳素：排除高PRL血癥（3）FSH

,LH,E2,T,DHEAS,A,SHBG：了解激素分泌水平，排除相關(guān)疾病（4）甲狀腺激素的檢測：排除甲狀腺功能紊亂引起的異常子宮出血（5）腫瘤標(biāo)志物：CA125，輔助判斷惡性疾病（6）HCG：排除妊娠第21頁/共51頁閉經(jīng)

原發(fā)性閉經(jīng)年齡超過16歲、第二性征已發(fā)育、月經(jīng)還未來潮或年齡超過14歲尚無第二性征發(fā)育者

繼發(fā)性閉經(jīng)正常月經(jīng)建立后月經(jīng)停止6個月按自身原有月經(jīng)周期計算停止3個周期以上者第22頁/共51頁閉經(jīng)的實驗室診斷

分類：病理性：子宮性，卵巢性，

腺垂體性，下丘腦性等

生理性：青春期前，妊娠期，

哺乳期，絕經(jīng)期第23頁/共51頁閉經(jīng)的實驗室診斷閉經(jīng)hCG檢測，除外妊娠孕激素試驗出血無出血PRL檢測PRL↑PRLN高泌乳素性閉經(jīng)甲功CTMRILH,FSH,E2,TT檢測雌、孕激素試驗出血無出血子宮性閉經(jīng)LH,FSH

N/↓E2↓GnRH試驗低下正常垂體性閉經(jīng)下丘腦性閉經(jīng)LHN/↑,FSH

N/↓LH/FSH>2.5雄激素

↑PCOSFSH↑

E2↓卵巢性閉經(jīng)第24頁/共51頁閉經(jīng)的實驗室診斷類型FSHLHPRLE2TDHEA-SATSH孕激素試驗GnRH試驗備注下丘腦性N/↓N/↓?↓????NN

垂體性↓↓?↓????N↓

卵巢性↑↑↑?↓????NN

子宮性????????無出血N

PCOSN/↓↑↑??↑↑↑↑?NNLH/FSH>2.5高泌乳血素癥??↑?????NN

甲狀腺功能異常也就會導(dǎo)致閉經(jīng)。第25頁/共51頁不孕定義：一對有正常性生活的夫婦，未經(jīng)避孕在兩年后仍未懷孕者。為早診斷、早治療，世衛(wèi)組織1995年編《不孕夫婦標(biāo)準(zhǔn)檢查與診斷手冊》將不孕癥標(biāo)準(zhǔn)定為“一年”。原發(fā)不孕：以往從未有妊娠者繼發(fā)不孕：繼往妊娠過，后未避孕2年仍不孕者

第26頁/共51頁不孕病因

排卵障礙卵巢早衰多囊先天性性腺發(fā)育不全盆腔因素輸卵管不通內(nèi)膜異位畸形、腫瘤免疫因素不明原因第27頁/共51頁不孕與實驗室檢測1、

確定有無排卵：黃體中期的孕酮檢測2、

確定有無高泌乳素血癥：PRL檢測3、

排查PCOS：LH/FSH？雄激素組合4排查有無其他內(nèi)分泌代謝紊亂：

甲狀腺功能紊亂(甲亢/甲減)

胰島素抵抗(胰島素抵抗是多囊卵巢綜合癥（PCOS）的重要病因，無論患者有無肥胖存在)第28頁/共51頁我國育齡婦女PCOS患病率5.6%，患病率與不同種族、地區(qū)、調(diào)查對象和診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，大多數(shù)文獻(xiàn)報道其患病率在5%～10%。PCOS以月經(jīng)紊亂、多毛、不孕、高雄激素癥等為主要表現(xiàn)，易發(fā)生胰島素抵抗、高胰島素血癥、2型糖尿病、高血脂、心血管疾病、代謝綜合征、睡眠窒息、非酒精性脂肪肝、妊娠期糖尿病和妊娠期高血壓疾病等，也是引起無排卵性不孕的主要原因。喬杰，李蓉，李莉，黃鑠《多囊卵巢綜合征流行病學(xué)研究》中國實用婦科與產(chǎn)科雜志2013年11月第29卷第11期多囊卵巢綜合征（PCOS）第29頁/共51頁病理生理機制下丘腦垂體GnRH促性腺激素釋放激素FSH

LH顆粒細(xì)胞泡膜細(xì)胞T睪酮雄烯二酮

雌二醇E2雌酮E1（+）卵巢（敏感性）↑↑↑↑↑持續(xù)高水平,無周期,無月經(jīng)中期LH峰無排卵無優(yōu)勢卵泡形成卵巢多囊樣改變—LH/FSH↑第30頁/共51頁病理生理機制胰島素抵抗高胰島素血癥垂體胰島素受體雄激素激素結(jié)合球蛋白SHBG促進(jìn)卵巢和腎上腺的雄激素分泌50%患者LH抑制肝臟游離睪酮50%患者腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶P450c17α酶活性DHEADHEAS提示：過多的雄激素來源于腎上腺第31頁/共51頁PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)NIH標(biāo)準(zhǔn)1①稀發(fā)排卵或無排卵②高雄激素的臨床和(或)生化表現(xiàn)排除可引起排卵障礙或高雄激素的其他已知疾病鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)2①稀發(fā)排卵或無排卵②高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥③多囊卵巢（PCO）符合上述2條，排除其他高雄激素或引起排卵障礙疾病AES標(biāo)準(zhǔn)3①高雄激素癥②稀發(fā)排卵或無排卵及/或多囊卵巢排除其它雄激素過多的相關(guān)疾病中國行標(biāo)4①月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血②高雄激素癥狀或超聲表現(xiàn)為PCO排除其他可引起高雄激素疾病和引起排卵異常疾病1ZawadskiJK,DunaifA.Diagnosticcriteriaforpolycysticovarysyndrome;towardsarationalapproach.[M]//DunaifA,GivensJR,HaseltiueF.BostonBlackwellScientic,1992:377-384.2RotterdamESHRE／ASRM-SponsoredPCOSconsensusworkshopgroup.HumReprod.2004,19(1):41-47.3AzzizR,CarminaE,DewaillyD,etal.FertilSteril,2009,91(2):456-488.4.陳子江,張以文,劉嘉茵等.(WS330-2011)多囊卵巢綜合征診斷.中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn).[2011-07-01]第32頁/共51頁導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)和排卵障礙1降低卵子發(fā)育功能和胚胎質(zhì)量2影響卵母細(xì)胞成熟和早期胚胎卵裂3降低受孕率和活產(chǎn)率4高雄激素血癥是PCOS診治的關(guān)鍵所在1.ShawLJ,BaireyMerzCN,AzzizR,etal.

TheJournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism.2008;93(4):1276-1284.doi:10.1210/jc.2007-0425.2.宋娟.PCOS不孕患者的卵子和胚胎質(zhì)量與臨床特征及治療結(jié)局關(guān)系的研究[D].南方醫(yī)科大學(xué),20083.QiaoJ,FengHL.Extra-andintra-ovarianfactorsinpolycysticovarysyndrome:impactonoocytematurationandembryodevelopmentalcompetence.

HumanReproductionUpdate.2011;17(1):17-33.doi:10.1093/humupd/dmq032.4.MaryERausch,etal.JClinEndocrinolMetab.2009.第33頁/共51頁高雄激素癥的主要臨床表現(xiàn)為多毛，特別是黑粗毛的男性型過度生長，經(jīng)過治療或亞洲或青春期的PCOS女性，多毛癥狀多不典型。生化的高雄激素癥又稱為高雄激素血癥，在有些患者高雄激素血癥并不表明患者游離雄激素水平升高。由于雄激素成分多樣，目前對高雄激素血癥尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，常用的評價高雄激素血癥的生化指標(biāo)主要依靠游離睪酮(freeTestosterone，F(xiàn)T)或游離雄激素指數(shù)(FAI=T×100/SHBG)的測定，以及其他雄激素的測定，如脫氫表雄酮(DHEA)、硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)、雄烯二酮(A)。喬杰,李蓉,李莉,黃鑠.多囊卵巢綜合征流行病學(xué)研究[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2013,(11):849-852.關(guān)于高雄激素癥第34頁/共51頁高雄激素血癥常用指標(biāo)AE-PCOS工作報告：高雄激素血癥是指發(fā)現(xiàn)或者估算異常水平的循環(huán)內(nèi)源性雄激素，最常見的檢測是總的，游離的睪酮（T），雄烯二酮（A）和去氫表雄酮（DHEA），及其代謝物硫酸去氫表雄酮（DHEAS）。TheAndrogenExcessandPCOSSocietycriteriaforthepolycysticovarysyndrome:thecompletetaskforcereport,2009第35頁/共51頁雄激素相關(guān)指標(biāo)

總睪酮(TotalTestosterone,TT)循環(huán)中的睪酮大部分與結(jié)合蛋白結(jié)合（主要是SHBG），游離形式的睪酮只占0.01-3%；而只有游離形式的睪酮才具有生物學(xué)活性。SHBG含量的變化會影響游離睪酮的含量，進(jìn)而產(chǎn)生總睪酮結(jié)果與臨床表征不符合的情況。

游離睪酮(FreeTestosterone,FT)-

建議采用基于提取、色譜及質(zhì)譜方法之上的睪酮測量的“金標(biāo)準(zhǔn)”，測試方法復(fù)雜，臨床應(yīng)用性不高。

硫酸去氫表雄酮(DHEA-S)循環(huán)中的硫酸去氫表雄酮幾乎全部來源于腎上腺，血漿中的硫酸去氫表雄酮從7歲左右開始持續(xù)增長，30歲以后逐漸下降；分泌無晝夜節(jié)律，并且不受性激素結(jié)合球蛋白的影響，因此可以作為衡量腎上腺雄激素分泌量的一個很好的直接指標(biāo)。雄激素指數(shù)(FreeAndrogenIndex,FAI)衡量游離睪酮活性的指標(biāo)，去除SHBG變化對總睪酮的影響雄烯二酮(Androstenedione,A)體內(nèi)睪酮的主要前體物質(zhì)，具有雄激素作用，對于女性，循環(huán)中的雄烯二酮同時來自于卵巢和腎上腺；雄烯二酮在月經(jīng)周期內(nèi)呈現(xiàn)周期性波動，在月經(jīng)中期達(dá)到高峰；PCOS患者中TT和FAI正常時，雄烯二酮水平可能單獨升高。第36頁/共51頁雄烯二酮是高雄激素血癥的直接指標(biāo)2013中國PCOS流行病學(xué)研究：高雄激素癥包括臨床和生化指標(biāo)的雄激素過多，前者定義為mF-G評分≥6，有或無痤瘡，有或無雄激素性脫發(fā)，后者指雄烯二酮（A）高于10.8nmol/L或者總睪酮大于2.81nmol/L。Prevalenceofpolycysticovarysyndrome inwomenin ChinaAlargecommunity-basedstudy.RongLi,QiufangZhang,HumanReproduction,Vol.28,No.9pp.2562–2569,2013第37頁/共51頁MichaelW.O'Reilly,etal.JClinEndocrinolMetab.2014March;99(3):1027-1036.高水平雄烯二酮是預(yù)測雄激素過多的敏感指標(biāo)所有PCOS病人中，高水平睪酮均對應(yīng)高水平雄烯二酮（n=56），正常水平睪酮有對應(yīng)高水平雄烯二酮（n=20）。盡管有10例睪酮和雄烯二酮均是正常水平，但沒有出現(xiàn)高水平睪酮對應(yīng)正常水平雄烯二酮。第38頁/共51頁PekkaPinola;TerhiT.Piltonen;AndrogenProfileThroughLifeinWomenWithPolycysticOvarySyndrome:ANordicMulticenterCollaborationStudy;TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism

2015,100,3400-3407.雄烯二酮是預(yù)測所有年齡段PCOS最好的指標(biāo)之一北歐多中心病例對照研究評估了681例PCOS患者及230例正常對照，意在考察年齡對PCOS女性患者的雄激素水平影響研究發(fā)現(xiàn)，PCOS女性甚至絕經(jīng)后，血清雄激素水平是升高的，計算的游離睪酮（cFT≥0.40ng/dL）、雄烯二酮（A≥277.94ng/dL）、和游離睪酮指數(shù)（FAI≥2.0）是能夠準(zhǔn)確預(yù)測所有年齡段PCOS的最好指標(biāo)第39頁/共51頁較高的雄烯二酮水平與嚴(yán)重的PCOS相關(guān)GeorgopoulosNA,

PapadakisE,etal.Elevated

serum

androstenedione

is

associated

witha

more

severe

phenotype

in

women

with

polycystic

ovarysyndrome(PCOS).Hormones(Athens).

2014Apr-Jun;13(2):213-21.雄烯二酮

濃度>3.8ng/ml時，與LH，LH/FSH比值，T，DHEAS，17OHP和FAI正相關(guān)；與嚴(yán)重型的PCOS有關(guān)，可能導(dǎo)致PCOS的惡化，可作為一個有價值的生化標(biāo)志物。第40頁/共51頁為什么需要檢測A和DHEA-S?18%的PCOS患者可出現(xiàn)雄烯二酮單獨升高，而TT和FAI正常；3%可出現(xiàn)DHEA-S單獨升高！第41頁/共51頁卵巢早衰卵巢早衰（POF）：女性在40歲以前出現(xiàn)卵巢功能下降，閉經(jīng)或少經(jīng)，雌激素水平低落，促性腺激素水平升高的表現(xiàn)。正常女性應(yīng)該在40~45歲之間逐漸出現(xiàn)卵巢功能下降。發(fā)病率：一般的文獻(xiàn)報道，卵巢早衰的發(fā)病率在3%左右，而隨著生活工作節(jié)奏的加快，不健康的靜態(tài)生活方式的偏好，環(huán)境污染的日益加劇，令人擔(dān)憂的食品安全問題日益升級等等，卵巢早衰患病率還在逐日提高。第42頁/共51頁病因第43頁/共51頁卵巢早衰癥狀：1.月經(jīng)的改變：閉經(jīng)。有正常生育史，然后無誘因而突然出現(xiàn)閉經(jīng)；也可先有月經(jīng)過少而后長期閉經(jīng)。少數(shù)病例在月經(jīng)初潮后有1-2次月經(jīng)即出現(xiàn)閉經(jīng)。2.血管舒縮功能障礙：患者常陣陣發(fā)熱，或忽冷忽熱，出大汗，每天可發(fā)生幾次或幾十次，并多在夜間發(fā)作。3.心血管系統(tǒng)癥狀：胸悶、氣短、心跳加快、血壓升高4.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：情緒不穩(wěn)、易激動、易緊