捷諾達(dá),強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合卓越降糖

全球糖尿病發(fā)病率預(yù)測,2010–2030IDF.DiabetesAtlas5thEd.2011現(xiàn)在是1頁\一共有51頁\編輯于星期四糖尿病及其并發(fā)癥的治療負(fù)擔(dān)逐年增加全球第四大致死疾病發(fā)展中國家中導(dǎo)致失明和截肢的首要原因糖尿病會增加2到4倍的心血管疾病風(fēng)險AdaptedfromInternationalDiabetesFoundation./home/index.cfm?node=37.AccessedonJanuary24,2007.不斷增加的糖尿病發(fā)病率糖尿病在全球范圍造成的危害246380050100150200250300350400流行病學(xué)Number(millions)200720252現(xiàn)在是2頁\一共有51頁\編輯于星期四HbA1c每下降1%減少的風(fēng)險

(P<0.0001)1%糖尿病相關(guān)死亡心肌梗死微血管并發(fā)癥外周血管導(dǎo)致的截肢或死亡UKPDS:提高HbA1c控制率

可減少糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險21%14%37%43%Dataadjustedforage,sex,andethnicgroup,expressedforwhitemenaged50–54yearsatdiagnosisandwithmeandurationofdiabetesof10years.AdaptedwithpermissionfromStrattonIMetal.UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.Adjustedincidence

per1000personyears(%)MeanHbA1c(%)N=4585并發(fā)癥發(fā)生率相對風(fēng)險N=36423現(xiàn)在是3頁\一共有51頁\編輯于星期四STENO-2:大多數(shù)患者的HbA1C

沒有達(dá)標(biāo)

(<6.5%)Conventionaltherapywastreatmentformultipleriskfactorsfromtheirgeneralpractitioneraccordingtothe1988recommendationsoftheDanishMedicalAssociation.IntensivetherapywasmultifactorialinterventioninvolvingstricttreatmentgoalsbybehaviormodificationandastepwiseintroductionofpharmacologictherapyoverseenbyaprojectteamattheStenoDiabetesCenter.ReprintedwithpermissionfromGaedePetal.NEnglJMed2003;348:383–393.平均患病時間7.8年4現(xiàn)在是4頁\一共有51頁\編輯于星期四UKPDS:血糖隨著單藥治療時間延長而逐漸惡化新診斷的超重2型糖尿病患者.傳統(tǒng)治療

=飲食治療;UKPDS=UKProspectiveDiabetesStudyAdaptedwithpermissionfromUKPDSGroup.Lancet1998;352:854–865.單藥治療：胰島素、磺脲類或二甲雙胍傳統(tǒng)治療(n=200)氯磺丙脲(n=129)格列苯脲(n=149)二甲雙胍(n=181)胰島素(n=199)369098760隨機(jī)化后時間（年）平均HbA1c(%)5現(xiàn)在是5頁\一共有51頁\編輯于星期四FPG=fastingplasmaglucose

AdaptedwithpermissionfromKahnSEetal.NEJM2006;355:2427-2443.ADOPT:單藥治療失敗率隨著時間延長而增加Kaplan-Meier評估單藥治療累積失敗率(FPG>180mg/dL)第5年單藥治療的累積失敗率(%)年格列苯脲二甲雙胍羅格列酮有風(fēng)險的患者數(shù)羅格列酮139312071078957844324二甲雙胍139712051076950818311格列苯脲133711149587816172186現(xiàn)在是6頁\一共有51頁\編輯于星期四ADOPT:單藥治療，大部分患者HbA1c沒有達(dá)標(biāo)

(<7%)AdaptedwithpermissionfromKahnSEetal.NEJM2006;355:2427-2443.羅格列酮、二甲雙胍或格列苯脲單藥治療PercentageofpatientswithHbA1c<7%P=0.03P<0.001Rosiglitazone(n=1456)Metformin(n=1454)Glyburide(n=1441)7現(xiàn)在是7頁\一共有51頁\編輯于星期四ADOPT:單藥治療，羅格列酮或格列苯脲會增加體重

二甲雙胍組患者體重降低AdaptedwithpermissionfromKahnSEetal.NEJM2006;355:2427-2443.年治療差異(95%CI)羅格列酮vs二甲雙胍,6.9(6.3to7.4);P<0.001羅格列酮vs格列苯脲2.5(2.0to3.1);P<0.001Rosiglitazone(n=1456)Metformin(n=1454)Glyburide(n=1441)病人數(shù)41173439306826462263851

0889092949698100012345體重(kg)8現(xiàn)在是8頁\一共有51頁\編輯于星期四2型糖尿病血糖管理的概要糖尿病發(fā)病率及其并發(fā)癥的增長非常迅速通過提高血糖控制率，可以減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生HbA1C(<6%)越接近正常值，并發(fā)癥越能控制地更好目前的血糖控制并不充分，表現(xiàn)在：大部分患者單藥治療時血糖不能達(dá)標(biāo)隨著治療時間延長，單藥治療的達(dá)標(biāo)率逐漸下降未滿足的治療需求尋找一種全面的血糖管理模式，提高血糖達(dá)標(biāo)率，同時減少副作用的發(fā)生9現(xiàn)在是9頁\一共有51頁\編輯于星期四長病程T2DMIGT胰島素抵抗診斷為T2DMNGTB細(xì)胞功能受損100%100%2型糖尿病的病理生理學(xué)糖尿病的患者被診斷時已損失~50%的B細(xì)胞功能B細(xì)胞功能受損導(dǎo)致高血糖的發(fā)生，也是血糖逐漸升高和病情惡化的主要原因

，而不是胰島素抵抗在被診斷為糖尿病前，患者就已出現(xiàn)B細(xì)胞受損和胰島素抵抗肝糖過度生成NGT=normalglucosetolerance,IGT=impairedglucosetolerance,T2D=type2diabetesBellD.TreatEndocrinol2006;5:131-137;ButlerAEetal.Diabetes2003;52:102-110;DelPratoSandMarchettiP.DiabetesTechTherp2004;6:719-731GastaldelliA,etalDiabetologia2004:47:31-39;MitrakouA,etal.NEnglJMed1992;326:22-29;HalterJB,etal.AmJMed1985;79S2B:6-1210現(xiàn)在是10頁\一共有51頁\編輯于星期四現(xiàn)有口服藥物的作用靶點(diǎn)降低血糖雙胍類TZDsTZDs雙胍類腸延緩碳水化合物吸收磺脲類格列奈類胰腺β細(xì)胞增加胰島素分泌

肝臟減少肝糖生成α-糖苷酶抑制劑TZD=thiazolidinedionesAdaptedfromInzucchiSE.JAMA2002;287:360–372.肌肉和脂肪組織增加葡萄糖攝取，增加胰島素敏感性11現(xiàn)在是11頁\一共有51頁\編輯于星期四葡萄糖依賴性

胰島素

從β細(xì)胞

(GLP-1和GIP)AdaptedfromBrubakerPL,DruckerDJEndocrinology2004;145:2653–2659;ZanderMetalLancet2002;359:824–830;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;BuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:1427–1483.高血糖DPP-4抑制劑通過增加腸促胰島激素水平改善血糖胰高糖素從α

細(xì)胞(GLP-1)

葡萄糖依賴性腸促胰島激素釋放胰腺α-cellsβ-cells胰島素增加葡萄糖攝取食物攝入消化道↑胰島素

↓胰高糖素

減少肝糖輸出失活的腸促胰島激素血糖改善DPP-4EnzymeDPP-4抑制劑（如西格列?。DPP-4=dipeptidylpeptidase412現(xiàn)在是12頁\一共有51頁\編輯于星期四A1C6.5–7.5%Monotherapy2-3Mos.2-3Mos.2-3Mos.DualTherapyMET+GLP-1orDPP4orTZDSUorGlinideA1C7.5–9.0%DualTherapy

2-3Mos.2-3Mos.TripleTherapyMET+GLP-1orDPP4+TZDGLP-1orDPP4+SUTZDA1C>9.0%NoSymptomsDrugNaiveUnderTreatmentINSULIN±OtherAgent(s)SymptomsINSULIN±OtherAgent(s)INSULIN±OtherAgent(s)

TripleTherapyAGIα-GlucosidaseInhibitorDPP4DPP-4InhibitorGLP-1IncretinMimeticMetMetforminSUSulfonylureaTZDThiazolidinedioneA1CGoal≤6.5%MET+GLP-1orDPP4±SUTZDGLP-1orDPP4±TZDMET+GLP-1orDPP4TZDGlinideorSUTZD+GLP-1orDPP4MET+AGIMETDPP4GLP-1TZDAGIMET+GLP-1或DPP4+TZDGlinideorSUINSULIN±OtherAgent(s)

美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會AACE：推薦DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍現(xiàn)在是13頁\一共有51頁\編輯于星期四2013年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(AACE)指南糖尿病的血糖控制法則HbA1c<7.5%HbA1c

≥7.5%HbA1c>9.0%二甲雙胍GLP-1RADPP4-iAG-iSGLT-2**TZDSU/GLN若治療3個月后，HbA1c>6.5%，則加用第二種治療藥物單藥治療*GLP-1RADPP4-i考來維侖AG-iSGLT-2**基礎(chǔ)胰島素SU/GLN若治療3個月后，HbA1c未達(dá)標(biāo)，則開始三種藥物聯(lián)合治療TZD溴隱亭速釋片兩種藥物聯(lián)合治療*二甲雙胍或其他一線藥物+或兩種藥物聯(lián)合治療三種藥物聯(lián)合治療胰島素±其他藥物GLP-1RADPP4-i考來維侖AG-iSGLT-2**基礎(chǔ)胰島素SU/GLN若治療3個月后，HbA1c未達(dá)標(biāo)，則開始胰島素強(qiáng)化治療TZD溴隱亭速釋片三種藥物聯(lián)合治療*二甲雙胍或其他一線藥物二線藥物+胰島素強(qiáng)化治療*藥物按推薦使用級別排序**基于3期臨床研究數(shù)據(jù)不良事件較少或有潛在利益需謹(jǐn)慎使用GLP-1RADPP4-iAG-iSGLT-2TZDSU/GLN腸促胰素類似物受體激動劑DPP-4抑制劑α胰苷酶抑制劑鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑藥物噻唑烷二酮類磺脲類/Glinide生活干預(yù)(包括使用藥物干預(yù)降低體重)無癥狀有癥狀現(xiàn)在是14頁\一共有51頁\編輯于星期四EASD/ADA最新發(fā)布立場聲明：

推薦DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍現(xiàn)在是15頁\一共有51頁\編輯于星期四多項(xiàng)指南推薦早期積極聯(lián)合治療ADA/EASD,AACE,NICE,CDS&DDGguideline16現(xiàn)在是16頁\一共有51頁\編輯于星期四聯(lián)合治療可帶來更多益處聯(lián)合治療可以提供更強(qiáng)血糖控制聯(lián)合治療可以針對2型糖尿病多個病理環(huán)節(jié)合適的聯(lián)合治療可以幫助更多患者血糖控制達(dá)標(biāo)，而不增加不良反應(yīng)AdaptedfromDelPratoIntJClinPract2005;59:1345-1355.

17現(xiàn)在是17頁\一共有51頁\編輯于星期四DPP-4抑制劑和二甲雙胍的聯(lián)合治療

機(jī)制互補(bǔ)，較少副反應(yīng)二甲雙胍DPP-4抑制劑通過腸促胰島激素作用增加胰島素分泌改善胰島素抵抗通過腸促胰島激素作用抑制胰高糖素分泌減少肝糖生成低血糖風(fēng)險––心衰和水腫風(fēng)險––體重減輕中性胃腸道反應(yīng)–機(jī)制副作用

=lowriskornoeffect18現(xiàn)在是18頁\一共有51頁\編輯于星期四西格列汀增加β細(xì)胞功能增加胰島素合成和分泌西格列汀通過抑制胰高糖素，間接減少肝糖輸出二甲雙胍直接作用于肝臟，顯著減少肝糖輸出糖元異生二甲雙胍增加胰島素敏感性

β-細(xì)胞功能異常

胰島素抵抗

肝糖生成增多1.AschnerPetal.DiabetesCare.2006;29:2632–2637.2.AbbasiFetal.DiabetesCare.1998;21:1301–1305.3.KirpichnikovDetal.AnnInternMed.2002;137:25–33.4.ZhouGetal.JClinInvest.2001;108:1167–1174.5.Dataonfile,MSD捷諾達(dá)（西格列汀+二甲雙胍）

針對糖尿病發(fā)病的三個核心因素，強(qiáng)效降糖現(xiàn)在是19頁\一共有51頁\編輯于星期四對比單藥治療，捷諾達(dá)（西格列汀+二甲雙胍）

可使活性GLP-1水平升高更多安慰劑二甲雙胍1000mg西格列汀100mg西格列汀100mg+二甲雙胍1000mg01020304050–2–101234時間(餐前/餐后）小時總GLP-1水平(pM)PredoseMealMigoyaEM,etal.ClinPharmacolTher.2010;88:801-808.01020304050–2–101234時間(餐前/餐后）小時活性GLP-1水平(pM)PredoseMeal20現(xiàn)在是20頁\一共有51頁\編輯于星期四西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療的合理性兩藥聯(lián)合比單藥治療可以更好地控制血糖兩藥聯(lián)合作用協(xié)同，機(jī)制互補(bǔ)二甲雙胍減少肝糖輸出，改善胰島素抵抗西格列汀通過增加GLP-1水平抑制胰高糖素進(jìn)而減少肝糖輸出西格列汀促進(jìn)葡萄糖依賴性的胰島素分泌兩藥聯(lián)合不增加體重兩藥聯(lián)合低血糖發(fā)生風(fēng)險低AdaptedfromWilliams-Hermanetal,PosterpresentationIDF19thWorldDiabetesCongress,SouthAfrica,2006;NauckMA,etalDiabetesObesMetab2007;9:194–205.21現(xiàn)在是21頁\一共有51頁\編輯于星期四小結(jié)多數(shù)T2DM患者不能通過單藥治療使血糖得到良好和長久控制胰島β細(xì)胞功能障礙、胰島素抵抗和肝糖輸出增加是2型糖尿病核心病理環(huán)節(jié)西格列汀與二甲雙胍是理想的聯(lián)合治療方案22現(xiàn)在是22頁\一共有51頁\編輯于星期四捷諾達(dá)（西格列汀+二甲雙胍）聯(lián)合治療全球與中國臨床試驗(yàn)23現(xiàn)在是23頁\一共有51頁\編輯于星期四捷諾達(dá)（西格列汀+二甲雙胍）臨床試驗(yàn)概覽試驗(yàn)編號對照藥物樣本量治療時間初始聯(lián)合PN036二甲雙胍+安慰劑109124/52/104周PN079二甲雙胍+安慰劑125018/44周PN066吡格列酮+安慰劑52632周添加治療PN020二甲雙胍+安慰劑70124/104周PN024二甲雙胍+格列吡嗪117252/104周PN053二甲雙胍+安慰劑19018/30周PN801二甲雙胍+安慰劑18618周PN803二甲雙胍+格列美脲103530周PN074（中國）二甲雙胍+安慰劑39524周24現(xiàn)在是24頁\一共有51頁\編輯于星期四捷諾達(dá)初始治療

（079研究）第1天隨機(jī)分組第44周篩選期PhaseAPhaseB篩選第1周18周a二甲雙胍4周內(nèi)由500mgbid滴定至1000mgbid.不能耐受最大劑量患者允許將劑量下調(diào)至西格列汀/二甲雙胍FDC50/500mgbid或二甲雙胍500mgbid.

R26周第18周T2DM,年齡

18–78歲,

停用AHA

≥4月,HbA1c≥7.5%西格列汀

50mgbid+二甲雙胍

1000bida(n=626)二甲雙胍1000mgbida(n=624)C.Reasner,etal.Diabetes,Obes,Metab.2011;13:644-65225現(xiàn)在是25頁\一共有51頁\編輯于星期四捷諾達(dá)降HbA1c可以達(dá)到最大3.6%

（079研究）西格列汀/二甲雙胍FDC二甲雙胍HbA1c較基線改變值（%）*與二甲雙胍組相比，P<0.001C.Reasner,etal.Diabetes,Obes,Metab.2011;13:644-65226現(xiàn)在是26頁\一共有51頁\編輯于星期四捷諾達(dá)血糖控制顯著優(yōu)于吡格列酮

（066研究）-1.86%-1.39%0-1-2基線

8.9%8.9%HbA1c較基線改變值(%)西格列汀/二甲雙胍吡格列酮差異=-0.47%(-0.66,-0.28)P<0.01Sitagliptin/metforminFDC(4周內(nèi)從50/500mgbid滴定至50/1000mgbid)，吡格列酮45mgqd.在第1周,sitagliptin/metforminFDC(50/500mgbid)使FPG下降-40.5mg/dl，吡格列酮組下降-13.0mg/dl。治療32周WainsteinJ,etal.Diabetes,Obes,Metab.2011Nov7.doi:10.1111/j.1463-1326.2011.01530.x.n=261n=265FDC：復(fù)方固定制劑27現(xiàn)在是27頁\一共有51頁\編輯于星期四06121824303846546270789110466.577.588.59Sita=sitagliptin;Met=metformin捷諾達(dá)2年持久穩(wěn)定控制血糖

（036研究）Time(weeks)24-WeekPhaseContinuationPhaseExtensionPhaseHbA1c(LSmeanchange%)Sita100mgq.d.(n=22)Met500mgb.i.d.(n=26)Met1000mgb.i.d.(n=53)Sita50mgb.i.d.+Met500mgb.i.d.(n=64)Sita50mgb.i.d.+Met1000mgb.i.d.(n=77)28現(xiàn)在是28頁\一共有51頁\編輯于星期四捷諾達(dá)可使更多患者血糖控制達(dá)標(biāo)（104周）

（036研究）SITA=sitagliptin;MET=metformin010203040506070ProportionofpatientswithanA1C<7%(%)32%28%45%45%60%SITA100mgQD(n/N=16/50)MET500mgBID(n/N=18/64)MET1000mgBID(n/N=39/87)SITA50mg+MET500mgBID(n/N=43/96)SITA50mg+MET1000mgBID(n/N=63/105)29現(xiàn)在是29頁\一共有51頁\編輯于星期四在二甲雙胍單藥治療后,捷諾達(dá)繼續(xù)下降HbA1c1.8%

（053研究）HbA1c(n=92)(n=95)與安慰劑差別1.0%P<0.001LSmeanchange;FullAnalysisSetPopulation061218

周

8.0HbA1c(%)

Sitagliptin100mgPlacebo?TrademarkofMerck&Co.,Inc.,WhitehouseStation,NJ,USA經(jīng)過生活方式干預(yù)、二甲雙胍劑量向上滴定（≥1500mg/d）、安慰劑導(dǎo)入2周，共有190例受試者按隨機(jī)分組（平均HbA1c為9.2%，糖尿病平均病程7.9年）接受安慰劑或西格列汀100mgqd治療18周30現(xiàn)在是30頁\一共有51頁\編輯于星期四與二甲雙胍相比，捷諾達(dá)血糖達(dá)標(biāo)率>2倍

（020研究）31現(xiàn)在是31頁\一共有51頁\編輯于星期四符合方案人群第52周時較基線的改變兩治療組均為–0.67%達(dá)到非劣效于磺脲類的主要假設(shè)磺脲類a+二甲雙胍(n=411)西格列汀b+二甲雙胍(n=382)HbA1c,%±SE周6.87.07.806121824303846528.08.2a格列吡嗪緩釋片≤20mg/天;

b西格列汀100mg/天聯(lián)合二甲雙胍(≥1500mg/天).

LSM=最小二乘均值.SE=標(biāo)準(zhǔn)誤.改編自NauckMA,.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205捷諾達(dá)與格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍療效相當(dāng)

（024研究）32現(xiàn)在是32頁\一共有51頁\編輯于星期四捷諾維+二甲雙胍(捷諾達(dá))：10人6.3人達(dá)標(biāo)(HbA1c<7.0%)1.2009-2011年全國糖尿病血糖控制狀況調(diào)查。2.024Study.IntJClinPract,April2010,64,5,562–5762009-2011年全國糖尿病血糖控制狀況調(diào)查：中國近65%的2型糖尿病患者HbA1c≥7.0%10人中僅3.5人達(dá)標(biāo)(HbA1c<7.0%)2年末的達(dá)標(biāo)率。而格列吡嗪+二甲雙胍為59%捷諾達(dá)卓越的降糖療效，更易達(dá)標(biāo)(HbA1c達(dá)標(biāo)率63%)

（024研究）現(xiàn)在是33頁\一共有51頁\編輯于星期四捷諾達(dá)可以使更多患者達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)（52周）

（024研究，與格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍相比）N=388N=415實(shí)現(xiàn)A1c下降0.5%以上，體重?zé)o增加，無低血糖的患者比例34現(xiàn)在是34頁\一共有51頁\編輯于星期四LS=leastsquares;SE=standarderror.aMeandoseofglimepiride(followingthe18-weektitrationperiod)was2.1mgperday.1.ArechavaletaRetal.DiabetesObesMetab.2011;13(2):160–168.WeekLSMean(±SE)HbA1c,%6.06.87.07.88.00612182430(95%CI)

0.07%(–0.03,0.16)西格列汀

100mg+二甲雙胍

(n=443)格列美脲a+二甲雙胍

(n=436)–0.47–0.54

捷諾達(dá)與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍降低HbA1c相當(dāng)

（803研究）現(xiàn)在是35頁\一共有51頁\編輯于星期四在二甲雙胍單藥治療不能充分控制血糖的

2型糖尿病患者中加用西格列汀的

安全性和有效性研究074研究（中國）現(xiàn)在是36頁\一共有51頁\編輯于星期四研究設(shè)計(jì)安慰劑雙盲治療階段單盲安慰劑8周二甲雙胍劑量穩(wěn)定階段接受二甲雙胍單藥治療<10周和/或A1C≥7.5%且≤11.0%接受基于二甲雙胍的二聯(lián)治療（TZD除外）并且A1C≥7.0%且≤9.0%接受二甲雙胍1000mg/天或1700mg/天治療≥10周并且A1C≥7.5%且≤11.0%S停用AHAA1C≥7.5%且≤11.0%FFSG≥130mg/dl且≤260mg/dl進(jìn)入聯(lián)合治療V2/V3進(jìn)行性血糖補(bǔ)救治療標(biāo)準(zhǔn)第1天后到第6周結(jié)束，F(xiàn)PG>270mg/dL第6周后到第12周結(jié)束，F(xiàn)PG>240mg/dL第12周后FPG>200mg/dL西格列汀100mg每日一次二甲雙胍劑量保持穩(wěn)定（500mg每日兩次或850mg每日兩次）二甲雙胍滴定篩選二甲雙胍劑量增加階段訪視1訪視2訪視3第-2周訪視4第1天訪視5第6周訪視6第12周訪視7第18周訪視8第24周R方案PN074（10/09/08）37現(xiàn)在是37頁\一共有51頁\編輯于星期四患者基線特征所有隨機(jī)化人群西格列汀

N=197安慰劑

N=198年齡(years)54.1±9.055.1±9.8BMI(kg/m2)25.3±3.125.3±3.6HbA1c(%)8.5±0.98.5±0.9

≤

8%72(36.5)72(36.4)>8%and≤9%76(38.6)69(34.8)>9%and≤10%33(16.8)43(21.7)>10%16(8.1)14(7.1)≤median(8.4%)112(56.9)103(52.0)>median(8.4%)85(43.1)95(48.0)FPG(mg/dL)173.4±39.3173.9±40.02-hourPMG(mg/dL)258.0±58.0258.7±63.2T2DM病程(年)6.4±4.47.3±4.6CSRPN074（03/28/11）38現(xiàn)在是38頁\一共有51頁\編輯于星期四在二甲雙胍治療后，捷諾達(dá)顯著降低HbA1c0.9%第24周時的FAS人群/LOCFA1C（%）

較基線的改變

（LS，95%CI）=-0.88%；p<0.001CSRPN074（03/28/11）39現(xiàn)在是39頁\一共有51頁\編輯于星期四亞組分析：二甲雙胍1700mg/天患者HbA1c水平A1C（%）（最小均方平均值±SE）FAS人群/LOCF0612187.88.0西格列汀安慰劑周

=-0.94%

p<0.001CSRPN074（03/28/11）40現(xiàn)在是40頁\一共有51頁\編輯于星期四亞組分析：二甲雙胍1000mg/天患者HbA1c水平A1C（%）（最小均方平均值±SE）FAS人群/LOCF0612187.88.0西格列汀安慰劑周

=-0.83%

p<0.001CSRPN074（03/28/11）41現(xiàn)在是41頁\一共有51頁\編輯于星期四二甲雙胍治療后，捷諾達(dá)繼續(xù)降低HbA1c1.06%

（基線水平>8.4%組）第24周時的FAS人群/LOCFA1c（%）較基線的改變（LS，95%CI）（95%CI）CSRPN074（03/28/11）42現(xiàn)在是42頁\一共有51頁\編輯于星期四二甲雙胍治療后，捷諾達(dá)顯著降低FPG、PMG水平第24周時的FAS人群/LOCF

=-33.3mg/dL；p<0.001西格列汀安慰劑

=-20.9mg/dL；p<0.001FPG（mg/dL）PMG（mg/dL）N=163N=173N=195N=191CSRPN074（03/28/11）43現(xiàn)在是43頁\一共有51頁\編輯于星期四捷諾達(dá)與單藥治療不良事件發(fā)生相似不包括接受血糖補(bǔ)救治療后的數(shù)據(jù)（APaT）西格列汀

N=197n（%）安慰劑

N=198n（%）差異（95%CI）出現(xiàn)≥1種AE56（28.4）60（30.3）-2.0（-10.9，7.0）出現(xiàn)藥物相關(guān)AE12（6.1）8（4.0）2.1（-2.4，6.8）出現(xiàn)嚴(yán)重AE7（3.6）5（2.5）1.0（-2.7，5.0）出現(xiàn)嚴(yán)重藥物相關(guān)AE0（0.0）1（0.5）死亡0（0.0）0（0.0）因AE終止8（4.1）4（2.0）2.0（-1.5，6.0）因藥物相關(guān)AE終止3（1.5）1（0.5）因嚴(yán)重AE終止6（3.0）1（0.5）2.5（-0.1，6.0）因嚴(yán)重藥物相關(guān)AE終止0（0.0）0（0.0）CSRPN074（03/28/11）44現(xiàn)在是44頁\一共有51頁\編輯于星期四捷諾達(dá)不增加低血糖和GI不良反應(yīng)西格列汀

100mg

N=197安慰劑

N=198與安慰劑的差異百分?jǐn)?shù)p-值n（%）n（%）低血糖1（0.5）3（1.5）-1.1（-4.0，1.4）0.295所有胃腸道AE8（4.1）5（2.5）腹痛3（1.5）0（0.0）1.5（-0.4，4.4）0.084腹瀉4（2.0）1（0.5）1.5（-1.0，4.6）0.179惡心0（0.0）0（0.0）嘔吐1（0.5）0（0.0）0.5（-1.4，2.8）0.327不包括接受血糖補(bǔ)救治療之后的數(shù)據(jù)（APaT/DAO）腹痛包括下腹痛、上腹痛、腹痛、腹部不適和胃痛低血糖可能無癥狀也可能有癥狀CSRPN074（03/28/11）45現(xiàn)在是45頁\一共有51頁\編輯于星期四捷諾達(dá)：良好控制體重試驗(yàn)編號組別樣本量體重變化(kg)PN02024wkssita464-0.70plb237-0.60PN05318/30wkssita96NA/-0.60plb94NA/-0.50PN80118wkssita94-0.40plb92-0.80PN02452-104wkssita588-1.50glip584+1.10sita248-1.60glip256+0.70CharbonnelB,etal.DiabetesCare.2006;29-2638-43.RazI,etal.CurrMedResOpin.2008;24:537-50.ScottR,etal.DiabetesObesMetab.2008;10:959-69.NauckMA,e