核苷類藥物抗乙肝病毒轉(zhuǎn)換治療策略演示文稿

核苷類藥物抗乙肝病毒轉(zhuǎn)換治療策略演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有80頁\編輯于星期四（優(yōu)選）核苷類藥物抗乙肝病毒轉(zhuǎn)換治療策略現(xiàn)在是2頁\一共有80頁\編輯于星期四3演講內(nèi)容為什么要換藥？應(yīng)換什么藥物？什么時(shí)間換藥？現(xiàn)在是3頁\一共有80頁\編輯于星期四4我們是否遵循了優(yōu)選的策略？現(xiàn)在是4頁\一共有80頁\編輯于星期四2009AASLD指南由于長(zhǎng)期使用中的高耐藥發(fā)生率，不主張優(yōu)先考慮拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用推薦將聚乙二醇干擾素、恩替卡韋和替諾福韋作為一線抗病毒藥物2009EASL指南ETV和TDF由于其是強(qiáng)效病毒抑制劑，且對(duì)耐藥突變具有高基因屏障，因此可以用于一線抗病毒單藥治療方案ADV更貴，抗病毒效果差，耐藥率高；LdT強(qiáng)效抑制病毒，但是低耐藥基因屏障，耐藥發(fā)生率高；LAM價(jià)廉，但是單藥治療有很高的耐藥發(fā)生率具有最理想耐藥數(shù)據(jù)的最強(qiáng)效抑制病毒作用的藥物，即TDF和ETV應(yīng)作為一線抗病毒藥物使用我們是否遵循了一線選藥的原則？現(xiàn)在是5頁\一共有80頁\編輯于星期四6為什么要換藥？初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)其他因素推動(dòng)調(diào)整方案現(xiàn)在是6頁\一共有80頁\編輯于星期四7為什么要換藥？初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)其他因素推動(dòng)調(diào)整方案現(xiàn)在是7頁\一共有80頁\編輯于星期四8初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物L(fēng)AM是第一個(gè)上市的抗乙肝病毒核苷類藥物，迄今仍然有大量慢性乙型肝炎患者使用著LAM，中國(guó)仍然有大量患者繼續(xù)初始使用LAM，而歐美和日本肝病學(xué)會(huì)指南均把LAM和ADV確定為非一線藥物。中國(guó)現(xiàn)狀與發(fā)達(dá)國(guó)家有同亦有別：相同：在沒有抑制病毒更強(qiáng)、耐藥率更低的藥物時(shí)使用拉米夫定區(qū)別：地區(qū)發(fā)展不平衡，經(jīng)濟(jì)條件決定了必須繼續(xù)首選拉米夫定患者不知曉，醫(yī)生主導(dǎo)下單用LMV或ADV很多地區(qū)初始聯(lián)合使用LAM和ADV現(xiàn)在是8頁\一共有80頁\編輯于星期四9為什么要換藥？初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)其他因素推動(dòng)調(diào)整方案現(xiàn)在是9頁\一共有80頁\編輯于星期四10某些核苷類藥物治療后應(yīng)答不佳的比例較高某些核苷類藥物治療后耐藥發(fā)生的比例較高某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)現(xiàn)在是10頁\一共有80頁\編輯于星期四11治療48周病毒學(xué)應(yīng)答不佳率很高LamperticoP.JournalofHepatology,2009(50):644-647現(xiàn)在是11頁\一共有80頁\編輯于星期四1224周HBVDNA<3log，2年耐藥率依然較高治療24周時(shí)血清HBVDNA水平HBeAg(+)HBeAg(-)20314657638379115175178157182016241023n=發(fā)生耐藥的患者比例（%）425293021220609244145565056010203040506070<QLQL-33to4>4<QLQL-33to4>4替比夫定拉米夫定LaiCL,etal.57thAnnualMeetingofAASLD，2006;Abstract91.

現(xiàn)在是12頁\一共有80頁\編輯于星期四13早期應(yīng)答不佳后續(xù)耐藥危險(xiǎn)很高Yun-FanLiao:AntiviralTherapy.2009;14:13-22現(xiàn)在是13頁\一共有80頁\編輯于星期四14YunFanLiawReviewAntiviralTherapy.2009“研究表明，核苷類藥物治療早期應(yīng)答不佳者，存在潛在的耐藥危險(xiǎn)，需要在治療過程中調(diào)整治療方案，這對(duì)那些由于經(jīng)濟(jì)因素初治患者廣泛選擇拉米夫定的國(guó)家（或地區(qū)）來說尤其應(yīng)如此。”應(yīng)答不佳者應(yīng)在治療中調(diào)整治療方案Yun-FanLiao:AntiviralTherapy.2009;14:13-22現(xiàn)在是14頁\一共有80頁\編輯于星期四15某些核苷類藥物治療后應(yīng)答不佳的比例較高某些核苷類藥物治療后耐藥發(fā)生的比例較高某些核苷類藥物的負(fù)面效果顯現(xiàn)現(xiàn)在是15頁\一共有80頁\編輯于星期四161.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LVDpartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etal恩替卡韋MAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.LAM1ETV*5LdT?2,3ADV?1TDF§4§第72周時(shí)HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對(duì)TDF單藥治療的耐藥性。5,6*耐藥的累積概率;?

初治HBeAg(+);?初治HBeAg(-);N/A無法獲得第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––

–1.2%用藥5年后80%的極高耐藥率令人擔(dān)憂現(xiàn)在是16頁\一共有80頁\編輯于星期四耐藥可抵消抗病毒治療的長(zhǎng)期獲益1713%061218243036月安慰劑(n=215)

YMDD變異(n=209)49%野生株(n=221)現(xiàn)在是17頁\一共有80頁\編輯于星期四18耐藥負(fù)擔(dān)不僅僅是經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

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現(xiàn)在是18頁\一共有80頁\編輯于星期四19耐藥負(fù)擔(dān)不僅僅是經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)治療相關(guān)的交通、誤工、誤餐等其他費(fèi)用多次或反復(fù)出現(xiàn)病毒學(xué)或生化學(xué)反彈，可導(dǎo)致疾病進(jìn)展耐藥患者產(chǎn)生的心理負(fù)擔(dān)增加，超過病情長(zhǎng)期穩(wěn)定者除直接經(jīng)濟(jì)成本以外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)疾病進(jìn)展心理負(fù)擔(dān)48.繆曉輝中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志

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現(xiàn)在是19頁\一共有80頁\編輯于星期四20為什么要換藥？初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)其他因素推動(dòng)調(diào)整方案現(xiàn)在是20頁\一共有80頁\編輯于星期四21其他因素推動(dòng)調(diào)整方案中國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》解讀和宣傳帶來的效果中國(guó)各地區(qū)醫(yī)保政策發(fā)生了變化關(guān)鍵因素：在具有高效、低耐藥抗病毒藥物存在的前提下，LAM等高耐藥率核苷類藥物給后續(xù)治療帶來很多困難，病人獲益逐年減少，很難實(shí)現(xiàn)抗病毒治療的最終目標(biāo)!患者對(duì)藥物的了解和對(duì)耐藥的擔(dān)憂，希望接受更合適自己的治療方案現(xiàn)在是21頁\一共有80頁\編輯于星期四22演講內(nèi)容為什么要換藥？應(yīng)換什么藥物？什么時(shí)間換藥？現(xiàn)在是22頁\一共有80頁\編輯于星期四23各種核苷類藥物可以互換嗎？低耐藥和高耐藥核苷類藥物互換？核苷類和核苷酸類互換？Or，隨意互換？現(xiàn)在是23頁\一共有80頁\編輯于星期四24ETV治療有效者轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)AM？JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-1153現(xiàn)在是24頁\一共有80頁\編輯于星期四25研究背景JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-1153早期獲得理想的病毒抑制可以降低耐藥變異的危險(xiǎn)ETV強(qiáng)效低耐藥，理論上，一旦獲得病毒抑制，轉(zhuǎn)換為相對(duì)弱效的LAM當(dāng)可維持療效由于慢性乙型肝炎需要長(zhǎng)期治療，從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，“先強(qiáng)效后弱效”是一種選擇現(xiàn)在是25頁\一共有80頁\編輯于星期四26試驗(yàn)設(shè)計(jì)：病人流向JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-1153試驗(yàn)設(shè)計(jì)：病人特征轉(zhuǎn)換治療后4、12、24、48、72、96周分別檢測(cè)HBVDNA和生化指標(biāo)參數(shù)ETVn=25LAMn=25年齡49(23-56)50(22-62)性別(男性%)20(80%)16(64%)肝硬化3(12%)1(4%)HBeAg+5(20%)4(16%)SB（umol/L）9(2-46)10(7-16)ALT(U/L)27(12-45)22(13-38)Alb(g/L)45(40-48)46(42-49)PLT(109/L)187(101-466)193(54-256)HBVDNA(cps/ml)<60<60ETV療程11(6-24)13(6-25)50例患者ETV0.5mg/d治療>6MALT正常&HBVDNA不可測(cè)1：1隨機(jī)繼續(xù)ETV0.5mg/d治療(n=25)換為L(zhǎng)AM100mg/d(n=25)無反跳繼續(xù)ETV治療（n=25）無反跳反跳繼續(xù)LAM治療（n=19）繼續(xù)LAM治療（n=1）換ETV（n=4）加ADV（n=1)現(xiàn)在是26頁\一共有80頁\編輯于星期四27結(jié)果出乎意料JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-1153ETV-ETV組在所有觀察時(shí)間段維持療效，未發(fā)生耐藥變異ETV-LAM組在12-96周之間，有6例（6/25,34%）發(fā)生了病毒反彈，HBVDNA水平大于最低檢測(cè)限ETV-LAM組發(fā)生病毒反彈的6例中,有3例檢出耐LAM突變位點(diǎn)，2例為M204I,1例為M204V結(jié)論：對(duì)ETV的早期理想應(yīng)答者轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)AM并不能減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)再轉(zhuǎn)換為恩替卡韋？現(xiàn)在是27頁\一共有80頁\編輯于星期四28耐LAM之后換ETV累積耐藥變異率高達(dá)51%耐藥發(fā)生率（%）43％0％16％51%！DJ.Tenney,etal.APASL2008abstractPL02Colonno,etalAASLD2006現(xiàn)在是28頁\一共有80頁\編輯于星期四29LAM應(yīng)答不佳者轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)dT？RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675全球隨機(jī)、雙盲、多中心研究，中國(guó)有多家醫(yī)院參與現(xiàn)在是29頁\一共有80頁\編輯于星期四30研究背景LdT的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示了其比LAM更強(qiáng)的抗乙肝病毒效果和更低的耐藥發(fā)生率本研究為Ⅲb研究，觀察LAM治療后HBVDNA仍在可檢測(cè)水平的患者轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)dT后的療效RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675現(xiàn)在是30頁\一共有80頁\編輯于星期四31研究設(shè)計(jì)RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675LAM100mg/d治療3-12月繼續(xù)LAM100mg/d基線隨機(jī)（1：1）換LdT600mg/d24周初始分析52周分析N=122N=124現(xiàn)在是31頁\一共有80頁\編輯于星期四32研究結(jié)果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-67524W52WLdTN=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)<0.0014.2(0.25)5.9(0.30)<0.001HBVDNA不可測(cè),n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBVDNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)<0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)<0.001HBeAg消失n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg血清轉(zhuǎn)換n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT復(fù)常n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)<0.001治療失敗n/N(%)---6/122(5)25/124(20)<0.001現(xiàn)在是32頁\一共有80頁\編輯于星期四33研究結(jié)果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-67524W52WLdTN=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)<0.0014.2(0.25)5.9(0.30)<0.001HBVDNA不可測(cè),n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBVDNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)<0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)<0.001HBeAg消失n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg血清轉(zhuǎn)換n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT復(fù)常n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)<0.001治療失敗n/N(%)---6/122(5)25/124(20)<0.001現(xiàn)在是33頁\一共有80頁\編輯于星期四34研究結(jié)果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-67524W52WLdTN=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)<0.0014.2(0.25)5.9(0.30)<0.001HBVDNA不可測(cè),n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBVDNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)<0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)<0.001HBeAg消失n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg血清轉(zhuǎn)換n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT復(fù)常n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)<0.001治療失敗n/N(%)---6/122(5)25/124(20)<0.001現(xiàn)在是34頁\一共有80頁\編輯于星期四35研究結(jié)果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675轉(zhuǎn)換組HBVDNA不可測(cè)率為46%，繼續(xù)LAM組為31%治療52周時(shí)總治療失敗率，轉(zhuǎn)換LdT組為5%，繼續(xù)LAM組為20%LdT組發(fā)生治療失敗的病例均是使用LAM超過24周的患者治療失敗的原因與“基線”耐藥有關(guān)(5/6,83%)現(xiàn)在是35頁\一共有80頁\編輯于星期四36拉米夫定阿德福韋V84M/S85AA181V/TV214A/Q215SN236T恩替卡韋S202IM250V替比夫定恩曲他濱M204V/IL180MAdaptedfrom:LocarniniS.MonothematicConference,Istanbul,Turkey,October2005YuenM-F&LaiC-L.ExpertRevAntiInfectTher2005;3:489–494Adaptedfrom:LocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9:679–693T184G/SLAM和Ldt有一個(gè)共同耐藥位點(diǎn)現(xiàn)在是36頁\一共有80頁\編輯于星期四37結(jié)論RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675LAM治療應(yīng)答不佳者，在24周前轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)dT可能改善患者的結(jié)局LdT與LAM單藥序貫治療的作用有限，其他聯(lián)合治療措施可能是理想選擇現(xiàn)在是37頁\一共有80頁\編輯于星期四38LAMrADVrETVvsLAM+ADVNae-YunHeoetal.JHepatology2010,53:449-454N=91(LAMr換用ADV后出現(xiàn)ADVr)LAM+ADV:41例ETV(1.0mg/d)：50例治療時(shí)間：12月HBVDNA檢測(cè)：PCR(Abbott)(LLQ：15IU/ml)現(xiàn)在是38頁\一共有80頁\編輯于星期四39HBVDNAReduction(log10cp/ml)MonthsofTreatmentLAM+ADV（n=41）ETV（n=50）P<0.01-1.49±1.78-3.47±2.13兩次單藥序貫治療效果遠(yuǎn)低于初治Nae-YunHeoetal.JHepatology2010,53:449-454現(xiàn)在是39頁\一共有80頁\編輯于星期四40LAM+ADVN=41ETVN=50P值HBVDNA下降M6-1.26±1.48-3.08±2.16<0.01M12-1.49±1.78-3.47±2.13<0.01M6時(shí)無病毒學(xué)應(yīng)答21(51.2%)8(16.0%)<0.01M6病毒學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答3(7.3%)7(14.0%)<0.01部分應(yīng)答3(7.3%)18(36.0%)M12病毒學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答5(12.2%)11(22.0%)<0.01部分應(yīng)答3(7.3%)21(42.0%)M12ALT正常17(41.5%)29(58.0%)0.12M12HBeAg消失5/34(14.7%)13/40(32.5%)0.08兩次單藥序貫治療效果遠(yuǎn)低于初治現(xiàn)在是40頁\一共有80頁\編輯于星期四41不主張耐藥后的單藥序貫治療已有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明核苷類藥物單藥序貫并非理想的解決耐藥之策略大多數(shù)情況下，換藥，不是解決耐藥問題的理想策略現(xiàn)在是41頁\一共有80頁\編輯于星期四42耐LAM之后換藥，累積耐藥率逐年上升耐藥發(fā)生率（%）43％0％16％51%！DJ.Tenney,etal.APASL2008abstractPL02Colonno,etalAASLD2006現(xiàn)在是42頁\一共有80頁\編輯于星期四43不正確的換藥思路高基因屏障的藥物換為高耐藥核苷類具有相同耐藥位點(diǎn)的核苷類藥物互換發(fā)生耐壓后單藥序貫現(xiàn)在是43頁\一共有80頁\編輯于星期四44轉(zhuǎn)換治療方案需要慎重決定！現(xiàn)在是44頁\一共有80頁\編輯于星期四451.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LVDpartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etal恩替卡韋MAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.LAM1ETV*5LdT?2,3ADV?1TDF§4§第72周時(shí)HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對(duì)TDF單藥治療的耐藥性。5,6*耐藥的累積概率;?

初治HBeAg(+);?初治HBeAg(-);N/A無法獲得第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––

–1.2%高耐藥核苷類藥物何時(shí)發(fā)生耐藥？9個(gè)月6個(gè)月3個(gè)月現(xiàn)在是45頁\一共有80頁\編輯于星期四46演講內(nèi)容為什么要換藥？應(yīng)換什么藥物？什么時(shí)間換藥？現(xiàn)在是46頁\一共有80頁\編輯于星期四47何時(shí)換藥確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥確定為病毒耐藥時(shí)換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預(yù)測(cè)時(shí)間換藥現(xiàn)在是47頁\一共有80頁\編輯于星期四48何時(shí)換藥確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥確定為病毒耐藥時(shí)換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預(yù)測(cè)時(shí)間換藥現(xiàn)在是48頁\一共有80頁\編輯于星期四49應(yīng)答不佳的定義

EASL指南關(guān)于NUC治療應(yīng)答的定義原發(fā)無應(yīng)答治療12周時(shí)，HBVDNA水平較基線降低少于1log10IU/mL部分病毒學(xué)應(yīng)答治療24或48周,HBVDNA水平較基線降低1log10IU/mL以上，但實(shí)時(shí)PCR法仍可檢測(cè)到EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.現(xiàn)在是49頁\一共有80頁\編輯于星期四50基于路線圖的換藥時(shí)機(jī)KeeffeE,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008;6:1315-41.12周評(píng)估原發(fā)性無應(yīng)答24周評(píng)估早期療效預(yù)測(cè)因素完全病毒學(xué)應(yīng)答PCR檢測(cè)HBVDNA陰性部分病毒學(xué)應(yīng)答HBVDNA60到＜2000IU/mL應(yīng)答不佳(Inadequate)HBVDNA≥2000IU/mL繼續(xù)原治療，每6個(gè)月監(jiān)測(cè)低基因屏障藥物：增加另一種沒有交叉耐藥的藥物加用另一種更強(qiáng)效的藥物，每3個(gè)月監(jiān)測(cè)高基因屏障藥物：每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，繼續(xù)到48周以后抗病毒療效中等：每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，直到48周48周若完全應(yīng)答，繼續(xù)治療48周若不完全應(yīng)答，加用更強(qiáng)效且無交叉耐藥的藥物現(xiàn)在是50頁\一共有80頁\編輯于星期四51何時(shí)換藥確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥確定為病毒耐藥時(shí)換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預(yù)測(cè)時(shí)間換藥現(xiàn)在是51頁\一共有80頁\編輯于星期四Adaptedfrom:LocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9:679–693病毒學(xué)突破血清HBVDNA載量比治療后最低值回升大于1log10

確認(rèn)為耐藥導(dǎo)致治療失敗排除依從性差排除檢測(cè)誤差排除藥物因素基因耐藥位點(diǎn)檢測(cè)HBVDNAlog10最低值核苷類藥物治療1log10時(shí)間病毒學(xué)突破一旦確認(rèn)耐藥突變立即更改方案確認(rèn)了嗎？現(xiàn)在是52頁\一共有80頁\編輯于星期四53何時(shí)換藥確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥確定為病毒耐藥時(shí)換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預(yù)測(cè)時(shí)間換藥現(xiàn)在是53頁\一共有80頁\編輯于星期四54NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-87044例慢性HBV感染者，LAM100mg/d，至少治療6個(gè)月轉(zhuǎn)換為ETV時(shí)的基線情況：男性28例，女性16例，年齡：33-79歲（平均59歲）HBeAg陽性17例（39%）27例（61%）為慢性乙型肝炎，11例（25%）肝硬化，6例（14%）為HCC現(xiàn)在是54頁\一共有80頁\編輯于星期四55轉(zhuǎn)換時(shí)基線HBVDNA水平與療效分析NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870基線HBVDNA<2.6log10cps/ml(n=31)2.6-4.0log10cps/ml(n=7)>4.0log10cps/ml(n=6)LAM治療時(shí)間（月）15(6-73)10(7-42)9(6-32)HBVDNA(log10cps/ml)<2.63.1(2.6-3.6)4.6(4.0-5.2)rtM204V/I(無/NT)23/85/25/1ALT(IU/L)25(11-64)31(13-46)20(17-78)CHB/LC/HCC19/7/54/2/14/2/0ETV治療時(shí)間（月）19(10-23)19(10-22)20(16-22)HBVDNA不可測(cè)31(100%)7(100%)3(50%)耐ETV0(0%)0(0%)1(17%)現(xiàn)在是55頁\一共有80頁\編輯于星期四56轉(zhuǎn)換時(shí)基線HBVDNA水平與療效分析NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870基線HBVDNA<2.6log10cps/ml(n=31)2.6-4.0log10cps/ml(n=7)>4.0log10cps/ml(n=6)LAM治療時(shí)間（月）15(6-73)10(7-42)9(6-32)HBVDNA(log10cps/ml)<2.63.1(2.6-3.6)4.6(4.0-5.2)rtM204V/I(無/NT)23/85/25/1ALT(IU/L)25(11-64)31(13-46)20(17-78)CHB/LC/HCC19/7/54/2/14/2/0ETV治療時(shí)間（月）19(10-23)19(10-22)20(16-22)HBVDNA不可測(cè)31(100%)7(100%)3(50%)耐ETV0(0%)0(0%)1(17%)現(xiàn)在是56頁\一共有80頁\編輯于星期四57病毒學(xué)應(yīng)答不佳者發(fā)生1例耐ETV(a):7例轉(zhuǎn)換時(shí)基線HBV2.6-

4.0logcps/mL(b):6例轉(zhuǎn)換時(shí)基線HBV>

4.0logcps/mL,1例耐藥NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870現(xiàn)在是57頁\一共有80頁\編輯于星期四58結(jié)論慢性HBV感染者接受LAM治療6個(gè)月以上者，在出現(xiàn)耐藥變異之前轉(zhuǎn)換為ETV，療效顯著轉(zhuǎn)換治療可以減少后續(xù)耐藥變異對(duì)于LAM初治應(yīng)答不佳的患者，有可能在轉(zhuǎn)換治療后發(fā)生耐ETV推論：由拉米夫定轉(zhuǎn)換為恩替卡韋宜盡早實(shí)施NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870現(xiàn)在是58頁\一共有80頁\編輯于星期四59FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898回顧性分析，134例患者，來自日本Toranomon醫(yī)院2006年2008年，從LAM100mg轉(zhuǎn)換為ETV0.5mg，接受ETV治療至少6個(gè)月羅氏AmplicoHBVDNA最低檢測(cè)限：<2.6lgcps/mL觀察療效與病毒變異現(xiàn)在是59頁\一共有80頁\編輯于星期四60轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(病毒載量)FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898按基線分組的終點(diǎn)療程6月1年2年HBVDNA<LLQ,n/N(%)<2.6log10cps/ml90/92(96%)89/89(100%)32/32(100%)LAM治療史<1年10/10(100)9/9(100)5/5(100)LAM治療史1-3年35/35(100)35/35(100)14/14(100)LAM治療史>3年45/47(96)45/45(100)13/13(100)2.6-5.0log10cps/ml24/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)LAM治療史<1年5/5(100)5/5(100)3/3(100)LAM治療史1-3年4/4(100)4/4(100)2/2(100)LAM治療史>3年15/16(94)14/15(93)7/8(88)>5.0log10cps/ml5/17(29%)7/17(41%)4/9(44%)LAM治療史<1年2/6(33)3/6(50)2/4(50)LAM治療史1-3年2/7(29)3/7(43)2/4(50)LAM治療史>3年1/4(25)1/4(25)0/1(0)現(xiàn)在是60頁\一共有80頁\編輯于星期四61轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(轉(zhuǎn)氨酶)FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898按基線分組的終點(diǎn)療程6月1年2年ALT復(fù)常率<2.6log10cps/ml88/92(96%)83/89(93%)32/32(100%)2.6-5.0log10cps/ml24/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)>5.0log10cps/ml14/17(82%)13/17(76%)9/10(90%)現(xiàn)在是61頁\一共有80頁\編輯于星期四62暴露于拉米夫定的時(shí)間越長(zhǎng)，耐藥變異越高“基線”時(shí)病毒載量越高，耐藥變異越高FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898LAM治療時(shí)間，年<11-3≥3所有患者按基線分治療組<2.6log10cps/ml1/10(10%)4/35(11%)16/47(34%)23%2.6-5.0log10cps/ml1/5(20%)3/4(75%)15/16(94%)76%>5.0log10cps/ml3/6(50%)6/7(86%)4/4(100%)76%所有患者24%29%52%-轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(耐藥變異)現(xiàn)在是62頁\一共有80頁\編輯于星期四63結(jié)論基線病毒載量越大，轉(zhuǎn)換為ETV后抑制病毒復(fù)制的效果越差，耐藥發(fā)生率越高使用拉米夫定治療時(shí)間越長(zhǎng)，轉(zhuǎn)換為ETV后抑制病毒復(fù)制的效果越差，耐藥發(fā)生率越高轉(zhuǎn)換時(shí)不存在LAM相關(guān)耐藥位點(diǎn)，是ETV治療有效（6個(gè)月內(nèi)HBVDNA降至不可測(cè)）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素之一FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898現(xiàn)在是63頁\一共有80頁\編輯于星期四64設(shè)計(jì)（來自日本ETV2期臨床研究）：

ETV-047方案：LAM100mg，34例，治療24周ETV-060方案：ETV0.5mg，33例，治療至少96周TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600現(xiàn)在是64頁\一共有80頁\編輯于星期四65患者基線特征TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600特征ETV047/060LAM-ETVN=33年齡42.7男性（%）27(82)日本人，n（%）33(100)ETV治療時(shí)間，均數(shù)（范圍）(周)105.9(25-141)HBeAg+，n%30(91)HBVDNA(log10cps/ml)(SD)7.9(0.80)ALT(IU/L),均數(shù)(SD)184.8(132.9)現(xiàn)在是65頁\一共有80頁\編輯于星期四66HBVDNA<400cps/mL的比例TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600現(xiàn)在是66頁\一共有80頁\編輯于星期四67HBVDNA下降數(shù)和均數(shù)TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600現(xiàn)在是67頁\一共有80頁\編輯于星期四68ALT小于1倍上限的比例TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600現(xiàn)在是68頁\一共有80頁\編輯于星期四69120周后E抗原血清轉(zhuǎn)換的比例TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600現(xiàn)在是69頁\一共有80頁\編輯于星期四70結(jié)論LAM治療后轉(zhuǎn)換為ETV，其HBVDNA達(dá)到不可測(cè)水平比例以及下降幅度，與ETV初治治療組相同HBVDNA不可測(cè)率由LAM治療24周時(shí)的21%，提高到轉(zhuǎn)換ETV24周的82%、96周的90%轉(zhuǎn)換治療后沒有發(fā)生耐藥變異本研究證實(shí)，LAM轉(zhuǎn)換為ETV可達(dá)到初治使用ETV的療效，24周是重要的時(shí)間節(jié)點(diǎn)TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600現(xiàn)在是70頁\一共有80頁\編輯于星期四71資料和方法：患者27例，LAM治療3年以上，HBVDNA2.6log/ml分為兩組：一組繼續(xù)LAM治療，另一組換為ETV治療治療時(shí)間：2年觀察內(nèi)容：病毒學(xué)突破（VBT）和肝炎突破（breakthrough

hepatitis，BTH）KentaroMatsuura,etal:HepatologyResearch.2011;41:505-511現(xiàn)在是71頁\一共有80頁\編輯于星期四72KentaroMatsuura,etal:HepatologyResearch.2011;41:505-511患者流向圖LAM100mg/d治療>3年HBVDNA<2.6logcps/ml(n=27)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)LAM100mg/d(n=15)ETV0.5mg/d(n=12)由于副作用退出(n=1)終點(diǎn)病毒學(xué)突破生化