注射劑質(zhì)量與其控制中國藥科大學周建平

注射劑的安全性注射劑為直接注射進入體內(nèi)的劑型，其安全性至關(guān)重要（0.01%與100%；搶救困難、人命關(guān)天等）原料輔料風險？原輔料規(guī)格，增溶、抑菌、穩(wěn)定劑等輔料用量（注射級缺乏，齊二藥事件）生產(chǎn)質(zhì)量風險？生產(chǎn)過程GMP、SOP，無菌、熱原的有效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件）臨床使用風險？臨床給藥中的濫用、不當配伍、超大劑量、使用方法等（im→iv；iv→鞘內(nèi)）第一頁，共30頁。如何提高注射用藥安全性？處方設(shè)計是基礎(chǔ)：科學合理，全面深入制造過程是關(guān)鍵：依法管理，規(guī)范生產(chǎn)合理用藥是保障：嚴格控制，規(guī)范使用第二頁，共30頁。注射劑的質(zhì)量控制處方設(shè)計

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生產(chǎn)過程

2臨床應(yīng)用

3第三頁，共30頁。一、處方設(shè)計中需關(guān)注的問題★立項依據(jù)注射給藥的必要性和合理性：藥物理化和生物學性質(zhì)，臨床需求（急救、休克等），用藥依從性（不易口服給藥等）劑型選擇的合理性：水針、粉針、輸液（無菌、熱原保證，雜質(zhì)控制，生產(chǎn)可行，使用方便等）基本原則：口服藥物可滿足臨床需求，一般不宜用注射制劑；肌肉注射能滿足臨床需要，盡量不選擇靜脈給藥

第四頁，共30頁?！锾幏皆O(shè)計依據(jù)原輔料質(zhì)量及來源控制輔料種類和用量選擇依據(jù)處方篩選和優(yōu)化穩(wěn)定性和配伍性研究等第五頁，共30頁。★原料藥特性研究處方設(shè)計前應(yīng)詳細調(diào)研分析原料藥的理化特性參數(shù)（如外觀色澤、pH、pKa、熔點、水分、溶解度、油/水分配系數(shù)等）固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下對光、熱、濕、氧等外界因素的穩(wěn)定性及其雜質(zhì)變化（熱壓、高溫滅菌）生物學特性（如在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性、藥代動力學性質(zhì)、毒副作用及治療窗等），為處方設(shè)計提供依據(jù)

第六頁，共30頁?！镌纤庂|(zhì)量控制應(yīng)符合注射用原料藥的一般要求，重點關(guān)注：制備技術(shù)、來源的一致性雜質(zhì)種類、限度及其安全性含量和雜質(zhì)測定方法的合理性分裝原料的無菌及細菌內(nèi)毒素限度第七頁，共30頁?！?/p>

輔料選用基本原則（1）必需是前提（如穩(wěn)定劑、增溶劑等）（2）應(yīng)采用符合注射規(guī)格的輔料（3）所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少（4）盡可能采用注射劑常用輔料（吐溫80等）☆非注射用輔料應(yīng)嚴格控制第八頁，共30頁?！?/p>

輔料選用依據(jù)調(diào)研分析擬用輔料理化性質(zhì)與合理用量范圍調(diào)研分析藥物與擬用輔料之間、不同輔料之間的相容性，了解已經(jīng)明確存在的輔料與輔料間、輔料與藥物間的相互作用避免處方設(shè)計時選擇存在不良相互作用的輔料超出常規(guī)用量且無文獻支持（需安全性評價）

第九頁，共30頁?！镙o料質(zhì)量控制已批準上市注射用輔料，應(yīng)關(guān)注：（1）輔料來源、質(zhì)量控制的詳細資料（2）生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行的質(zhì)量標準、檢驗報告等（3）購買發(fā)票、供貨協(xié)議（4）輔料批準文號，或進口輔料注冊證（5）不得隨意變更（需補充申請）第十頁，共30頁?！镙o料質(zhì)量控制未批準供注射用的輔料：（1）在國外上市注射劑中已使用的進口輔料（原生產(chǎn)企業(yè)）。關(guān)注國外藥用依據(jù)、執(zhí)行標準及檢驗報告（2）有注射使用依據(jù)，尚無符合注射用標準產(chǎn)品生產(chǎn)或進口的輔料。關(guān)注精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控注射用標準的制定依據(jù)及其執(zhí)行標準及檢驗報告（3）必要時應(yīng)關(guān)注其相關(guān)安全性試驗資料第十一頁，共30頁?！锾幏皆O(shè)計基本要求在藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)具體劑型的特點及臨床應(yīng)用的需要，結(jié)合相關(guān)文獻及具體工作實踐，先設(shè)計幾種基本合理的基礎(chǔ)處方結(jié)合制備工藝研究，以制劑的外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒等為評價指標，對不同處方進行系統(tǒng)考察通過考察確定初步處方，明確影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素

第十二頁，共30頁。★處方篩選和優(yōu)化在處方設(shè)計的基礎(chǔ)上，針對確定的影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素，采用各種實驗設(shè)計（如比較法，正交設(shè)計、均勻設(shè)計等），做進一步優(yōu)化，對關(guān)鍵輔料的種類和用量進行最佳選擇?？疾煸u價指標除應(yīng)包括外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒外，還應(yīng)包括穩(wěn)定性評價第十三頁，共30頁?！锓€(wěn)定性和配伍性穩(wěn)定性評價主要通過影響因素試驗進行若給藥時需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液（如靜脈滴注用粉針和小水針）的，還需要進行配伍穩(wěn)定性研究制劑的穩(wěn)定性是否符合要求，最終需通過加速和長期留樣穩(wěn)定性考察來確定第十四頁，共30頁。☆輔料選擇案例理想輔料應(yīng)該是惰性的，應(yīng)盡量避免選擇有藥理作用的輔料舉例：氨酪酸注射液

處方：氨酪酸50g，甘氨酸15g，加注射用水至250ml（2.5ml/支）氨基酸平衡及其代謝問題，用量過大（主藥的30%），輔料級別（注射、口服、飼料、化工等），干擾含量測定，是否必需加入值得商榷？第十五頁，共30頁。增溶劑：可有效消除注射液藥液的混蝕或乳光，使藥液澄明（中藥注射劑常用）常用量0.5%-1%，主要應(yīng)用于im注射，iv慎用。靜脈注射iv：1、急性超敏反應(yīng)(AcuteHypersensitivityReaction)可能水解釋出油酸→組胺釋放→急性超敏反應(yīng)（犬發(fā)生率5%～40%）→低血壓、支氣管痙攣、面部潮紅、皮疹、呼吸困難、心動過速、發(fā)燒、寒戰(zhàn)預(yù)服抗組胺藥、甾體激素類藥可緩解?！頣ween80第十六頁，共30頁。不同動物對吐溫的敏感性差異很大

Beagle犬敏感性最強，（劑量降低至0.02%吐溫80,以4ml/kg體積給予時,動物仍然會出現(xiàn)很明顯的過敏反應(yīng)癥狀）豚鼠敏感性次之，2%吐溫80給豚鼠1ml/只靜脈注射后出現(xiàn)生身體歪斜，嗜睡等明顯癥狀，5%吐溫80豚鼠均出現(xiàn)耳朵發(fā)紫、步態(tài)不穩(wěn)、身體歪斜,側(cè)臥、嗜睡等非常明顯的癥狀；小鼠靜脈注射劑量吐溫80最高達1%:10ml/kg未見明顯過敏反應(yīng)癥狀;恒河猴靜脈按1ml/kg體積給予5%的吐溫80也未見明顯異常臨床反應(yīng)癥狀;第十七頁，共30頁。其他需探討的問題：

2、外周神經(jīng)毒性(PerpheralNeurotoxicity)可能聚乙烯類雜質(zhì)→可能會造成囊狀細胞的退化→外周神經(jīng)毒性

3、抗腫瘤效應(yīng)：油酸抑制體內(nèi)過氧化物的產(chǎn)生→干擾腫瘤細胞的生長（多西他賽等）4、抑制P－糖蛋白活性→影響藥物轉(zhuǎn)運5、少有發(fā)現(xiàn)肝毒性及腎、肺等不良反應(yīng)★高濃度、大劑量使用應(yīng)關(guān)注！第十八頁，共30頁。二、生產(chǎn)過程無菌、無熱原是注射劑的重要質(zhì)量指標生產(chǎn)中易引起質(zhì)量問題的主要因素:1、注射用水2、原、輔料純度和質(zhì)量3、除熱原和滅菌工藝4、過濾和包裝材料5、生產(chǎn)環(huán)境和人員衛(wèi)生6、控制和檢測環(huán)節(jié)第十九頁，共30頁?！镒⑸鋭┵|(zhì)量事件回顧20世紀70年代，美國的一些制藥廠生產(chǎn)的靜脈注射劑受到污染，導至敗血癥的出現(xiàn)。有統(tǒng)計數(shù)字表明,美國1976年前10年內(nèi)因質(zhì)量問題從市場撤回輸液產(chǎn)品的事件超過600起,410個人受到傷害,54人死亡。1972年，英國德旺波特醫(yī)院制備的靜脈注射劑制備的靜脈注射液在經(jīng)消毒后有部分藥液未達到無菌以致造成病人使用后6人因敗血癥死亡。主要原因：消毒柜排氣閥堵塞，結(jié)果導致在滅菌時消毒柜內(nèi)的空氣無法順利排出，局部空間達不到預(yù)定滅菌溫度。加上溫度計損壞，而且抽樣和檢測方面也存在失誤第二十頁，共30頁?！镏饕嬖趩栴}一、原輔料的一致性、連續(xù)性存在薄弱環(huán)節(jié)（惡性競爭、價格導向），忽視對供貨商的質(zhì)量審核二、產(chǎn)品生產(chǎn)過程無SOP或執(zhí)行不力；生產(chǎn)過程參數(shù)（如除熱原、過濾、滅菌等）隨意變更；GMP生產(chǎn)環(huán)境形同虛設(shè)（成本核算）；管理理念亟待提高（標準第一？）三、生產(chǎn)人員良莠不齊，高素質(zhì)人員資源明顯不足（最大的安全隱患?。┑诙豁?，共30頁?！镆?guī)范制備過程制備工藝（或過程）是根據(jù)劑型特點和原輔料性質(zhì)而設(shè)計建立的，投料、配液、過濾、灌封、滅菌等每一工序、前后工序及其銜接必需具備SOP并嚴格執(zhí)行GMP等規(guī)定若常規(guī)制備工藝不能滿足需要，需對工藝進行改進完善，必需提供充分的試驗依據(jù)（不得隨意變更！）制備工藝中一般應(yīng)包括除熱原工藝步驟（活性炭處理或超濾），某些不宜在工藝過程中進行除熱原處理的品種，應(yīng)對原輔料細菌內(nèi)毒素含量進行嚴格控制，或預(yù)先處理原輔料第二十二頁，共30頁?！锟刂乒に噮?shù)工藝參數(shù)是結(jié)合藥物理化性質(zhì)、制劑設(shè)備等因素，通過試驗研究獲得的保證產(chǎn)品質(zhì)量一致性、均一性的關(guān)鍵技術(shù)，必須建立相應(yīng)的質(zhì)控參數(shù)和指標確認工藝參數(shù)在一定范圍改變對產(chǎn)品質(zhì)量（外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒等）的影響控制工藝參數(shù)（特別是關(guān)鍵環(huán)節(jié)的關(guān)鍵參數(shù)，如滅菌溫度、時間等），對控制產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要，設(shè)備不同參數(shù)各異第二十三頁，共30頁?！飶娀に囼炞C嚴格按照GMP要求或參照有關(guān)規(guī)定，采用先進方法進行規(guī)范驗證。

研究階段驗證：通過對多批樣品制備過程、中間產(chǎn)品及終產(chǎn)品質(zhì)量的分析，驗證和評價工藝的穩(wěn)定性、可控性生產(chǎn)階段驗證：通過在規(guī)?；a(chǎn)三批中試規(guī)模以上產(chǎn)品的考察，驗證和評價工藝的可行性、質(zhì)量均一性中試生產(chǎn)的設(shè)備應(yīng)與大生產(chǎn)一致，若實際生產(chǎn)中采用的工藝設(shè)備與中試規(guī)模不同，應(yīng)重新進行工藝驗證。第二十四頁，共30頁。三、臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用對注射劑本身產(chǎn)品的質(zhì)量控制并無實際作用和意義但不合理、不規(guī)范的濫用、配伍、超劑量給藥等方式，常常導致臨床不良反應(yīng)，而使人們對注射劑質(zhì)量產(chǎn)生不信任感因此，嚴格控制、規(guī)范用藥，亦可認為從另一層面控制注射給藥的質(zhì)量第二十五頁，共30頁?！镏饕嬖趩栴}配制環(huán)境不符合無菌或滅菌制劑要求配制人員缺乏基本的藥劑學知識和技能注射劑的濫用（快速、有效、心理依賴、利益驅(qū)使等），特別是抗生素、中藥注射劑超劑量給藥（如輔料安全性、熱原等）、擅自改變給藥途徑（im→iv、

iv→鞘內(nèi)等）多種注射劑的不當配伍（熱原、微粒、相互作用）等第二十六頁，共30頁?！餆嵩瓎栴}熱原：由細菌和病毒產(chǎn)生的內(nèi)毒素，微量即能引起恒溫動物體溫異常升高。其致熱量常以微克計算。在所有恒溫動物中，人體對熱原的敏感性最強；靜脈給藥最容易發(fā)生熱原反應(yīng)熱原反應(yīng)是一種與內(nèi)毒素劑量和限度相關(guān)的臨床不良反應(yīng)，存在較大的個體差異臨床上，熱原反應(yīng)多數(shù)出現(xiàn)在輸液過程中的多種注射劑不當配伍、超大劑量給藥以及給藥器具污染等第二十七頁，共30頁。在注射劑中，微粒是指不易被肉眼發(fā)現(xiàn)的微米級粒子。危害：微粒進入靜脈，有可能導致血管栓塞、