核苷酸de代謝課件

第8章核苷酸代謝MetabolismofNucleotides1(一）掌握嘌呤核苷酸從頭合成途徑的概念、元素來源、原料、重要中間產(chǎn)物和關(guān)鍵酶。(二）掌握脫氧核苷酸的生成。(三）掌握嘌呤核苷酸分解代謝終產(chǎn)物；(四）掌握嘧啶核苷酸從頭合成途徑的概念、元素來源、原料、重要中間產(chǎn)物和關(guān)鍵酶。掌握脫氧胸腺嘧啶核苷酸的生成。(五）熟悉嘧啶核苷酸分解代謝的終產(chǎn)物。2核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位。人體內(nèi)的核苷酸主要由機體細胞自身合成。因此，與氨基酸不同，核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)。概述3核苷酸的生物功用作為核酸合成的原料體內(nèi)能量的利用形式參與代謝和生理調(diào)節(jié)組成輔酶活化中間代謝物AMP尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)5第一節(jié)

嘌呤核苷酸的合成與分解代謝

MetabolismofPurineNucleotides6嘌呤(purine)腺嘌呤(adenine,A)鳥嘌呤(guanine,G)7一、嘌呤核苷酸的合成存在從頭合成和補救合成兩種途徑

利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應過程，合成嘌呤核苷酸。從頭合成途徑(denovosynthesis)補救合成途徑(salvagepathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應，合成嘌呤核苷酸。9

肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法進行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成哺乳動物合成部位1、從頭合成途徑除某些細菌外，幾乎所有生物體都能合成嘌呤堿。10嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸甲?；ㄒ惶紗挝唬└拾彼峒柞；ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０罚０坊居洃洝俊爸窀汀保℅ly）在中央，“谷子”(Gln)下面長，二氧化碳“天”(Asp)上飄，甲酰立兩旁11R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMP

AMP

GMPH2N-1-R-5′-P（5′-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶13

IMP的合成過程①磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶②GAR合成酶③轉(zhuǎn)甲?；涪蹻GAM合成酶⑤AIR合成酶1415①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶

AMP和GMP的生成17AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶18嘌呤核苷酸從頭合成特點嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。先合成IMP，再轉(zhuǎn)變成AMP或GMP。PRPP是5-磷酸核糖的活性供體。IMP的合成需5個ATP，6個高能磷酸鍵。AMP或GMP的合成又需1個ATP。關(guān)鍵酶：PRPP合成酶、酰胺轉(zhuǎn)移酶19PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶+PRPP-IMPAMPGMP21腺苷酸代琥珀酸合成酶+GTP-AMP22IMP脫氫酶GMP合成酶GMP-ATP+23既滿足需要，又不致于浪費。維持ATP與GTP濃度的平衡。調(diào)節(jié)的意義25(二)嘌呤核苷酸的補救合成有兩種方式腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)參與補救合成的酶26自毀容貌癥(萊-尼綜合癥)病因：次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶基因缺陷，屬X-連鎖隱性遺傳僅發(fā)現(xiàn)于男性。發(fā)病率為1/30萬。

體征：患兒出生正常，8個月到1歲時出現(xiàn)肌張力障礙，舞

蹈癥?；純?-3歲開始強制性地吸自己的手指，嘴唇和口腔粘膜，并侵害他人，必須捆綁其雙手或拔掉牙齒可活到20歲。29（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH330（四）脫氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上進行（N代表A、G、U、C等堿基）31dNDP

+

ATP

激酶dNTP+ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶(FAD)32嘌呤核苷酸抗代謝物主要是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物采用競爭性抑制或“以假亂真”等方式抑制合成代謝中的酶，從而干擾和阻斷核苷酸的合成,從而進一步阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成.由于腫瘤的核酸與蛋白質(zhì)代謝旺盛,因此抗代謝物可用于腫瘤的化療(五)嘌呤核苷酸的抗代謝物33嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等34次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)

6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)356-MP轉(zhuǎn)變?yōu)?-MP核苷酸，可以抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP或GMP，從而干擾嘌呤核苷酸的合成。6-MP還可以直接競爭性抑制HGPRT，使PRPP的磷酸核糖不能向G、I、A轉(zhuǎn)移，阻止了補救合成。6-MP結(jié)構(gòu)與IMP相似，反饋抑制PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶干擾磷酸核糖胺的形成，阻斷嘌呤核苷酸的從頭合成。36

6-MP6-MP核苷酸從頭合成途徑補救合成途徑HGPRTPRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶IMPAMP和GMP-----6-MP核苷酸是IMP的類似物37氨基酸類似物：氮雜絲氨酸(AS)是Gln的類似物.38甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸39葉酸類似物：氨蝶呤

(AP)和甲氨蝶呤(MTX)4041甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)MTXMTX目錄42甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX43二、嘌呤核苷酸的分解代謝核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶堿基1-磷酸核糖44嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶45正常人血漿尿酸含量：0.12～0.36mmol/L男:0.27mmol/L,女:0.21mmol/L以尿酸及其鈉鹽形式存在,均難溶于水

＞0.48mmol/L(8mg%),析出結(jié)晶,沉積在關(guān)節(jié)和軟骨等處痛風癥●進食高嘌呤膳食時●體內(nèi)核酸大量分解(白血病,惡性腫瘤）●腎臟疾病尿酸排泄障礙血中尿酸↑

46痛風癥患者由于體內(nèi)嘌呤核苷酸分解代謝異常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸鈉晶體沉積于軟骨、關(guān)節(jié)、軟組織及腎，臨床上表現(xiàn)為皮下結(jié)節(jié)，關(guān)節(jié)疼痛等。47痛風癥的治療機制鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇48第二節(jié)

嘧啶核苷酸的合成與分解代謝MetabolismofPyrimidineNucleotides49嘧啶(pyrimidine)胞嘧啶(cytosine,C)尿嘧啶(uracil,U)胸腺嘧啶(thymine,T)50嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)51一、嘧啶核苷酸的合成同樣有從頭合成與補救合成兩條途徑(一)嘧啶核苷酸的從頭合成比嘌呤核苷酸簡單合成部位主要是肝細胞胞液合成原料谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸52嘧啶合成的元素來源氨基甲酰磷酸天冬氨酸53合成過程尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸545556胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi57

dTMP或TMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP58從頭合成的調(diào)節(jié)---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-59（二）嘧啶核苷酸的補救合成嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP60（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶類似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)615-FU5-FdUMP5-FUTPdUMPdTMP合成RNA破壞RNA的結(jié)構(gòu)62氨基酸類似物如氮雜絲氨酸抑制CTP的合成。如甲氨喋呤抑制dTMP的合成。葉酸類似物63某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物64UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPd