心臟標(biāo)志物檢測臨床需求及應(yīng)用

心臟標(biāo)志物檢測臨床需求及應(yīng)用第1頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五一、急性冠脈綜合征生物標(biāo)志物應(yīng)用第2頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五

肌鈣蛋白ITnI：是抑制亞單位，可抑制肌球蛋白與肌動(dòng)蛋白結(jié)合阻止肌肉收縮，有三種亞型：①快骨骼肌亞型（fTnI）；②慢骨骼肌亞型（sTnI）；③心肌亞型（cTnI）；由于基因順序不同三者的一級(jí)結(jié)構(gòu)也不完全相同，cTnI相對(duì)fTnI和sTnI有約40%左右的氨基酸序列不同源性。獨(dú)特的氨基酸順序具有較高的心肌特異性和抗原特異性。cTnI在心肌中無其它亞型存在，故cTnI是一種理想的心肌細(xì)胞特異性標(biāo)志物。第3頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五

肌鈣蛋白I在細(xì)胞內(nèi)的分布與釋放分布：心肌肌鈣蛋白即cTnC、cTnT、cTnI主要以復(fù)合物的形式存在于心肌收縮蛋白的細(xì)肌絲上，調(diào)節(jié)肌肉的收縮和舒張，cTnI在骨骼肌發(fā)育的各個(gè)階段都不表達(dá)，具有高度的心肌特異性，更優(yōu)于cTnT。cTnI的特異性不受骨骼肌的損傷、劇烈運(yùn)動(dòng)和腎臟疾病的影響。正常情況下，健康人血中檢測不到cTnI，因此微小心肌損傷即可引起血清水平的顯著升高。cTnI含量為4-6mg/g濕重組織，而CK-MB為1.4mg/g和肌紅蛋白為23.6mg/g濕重組織。第4頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五

肌鈣蛋白I的釋放心肌細(xì)胞受到可逆和不可逆的損傷時(shí)，cTnI就會(huì)從細(xì)胞里釋放到血液中。釋放時(shí)間：cTnI在急慢心肌梗死后4-6h在血中高于正常閾值，與CK-MB相近（4-6h升高），但出現(xiàn)晚于肌紅蛋白（2-4h）升高。12-36小時(shí)cTnI達(dá)到最高峰，增高可持續(xù)3-7d（cTnI）所以說cTnI的診斷窗口期長，優(yōu)于LD的窗口期，所以cTnI可替代LD。第5頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五

心肌梗死標(biāo)志物(歐洲心臟病協(xié)會(huì)）心肌梗死：由于長時(shí)間缺血導(dǎo)致的心肌細(xì)胞死亡(壞死）。心肌壞死可以通過血液中出現(xiàn)的從受損心肌細(xì)胞中釋放的不同蛋白來識(shí)別。由于識(shí)別急性心肌梗死對(duì)于預(yù)后和治療選擇十分重要，對(duì)于所有疑似ACS患者都應(yīng)檢測心肌壞死標(biāo)志物。肌鈣蛋白I首選第6頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五1、cTnI對(duì)AMI的診斷應(yīng)用

cTnI是一個(gè)十分敏感和特異的急性心肌梗死標(biāo)志物，損傷后4-6h達(dá)診斷決定值（0.16ng/ml為陽性診斷臨界值），14-36h達(dá)峰值，持續(xù)3-7天甚至14天。AMI發(fā)病后7天，cTnI診斷的敏感性超過LD1/LD2，其敏感度為97%，特異性98%.cTnI升高的程度與心肌梗死的面積有關(guān)。第7頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五2、cTnI在溶栓后再灌注的判斷應(yīng)用采用溶栓療法AMI患者使冠脈復(fù)通后cTnI的峰值提前至15-18小時(shí)，而且上升的速度較快，而溶栓未通的患者峰值出現(xiàn)在24-30小時(shí)，而且上升的速度較慢。第8頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五3、cTnI對(duì)心肌損傷的預(yù)測

cTnI對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波AMI，血中的陽性率為20-40%，這類病人屬高?；颊?，30天或6個(gè)月內(nèi)發(fā)生AMI和死亡率均明顯高于陰性者，應(yīng)及時(shí)采用經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)或溶栓治療。

cTnI升高強(qiáng)烈提示近期死亡率升高，非ST段抬高型急性冠脈綜合征的病人發(fā)生非致命性心梗也提高。

cTnI升高CK-MB正常時(shí)，提示病人有微小心肌損傷，以后的死亡發(fā)生率、心梗、血運(yùn)重建率增加。臨床測到cTnI升高都提示不良心臟時(shí)間發(fā)生率增高。第9頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五第10頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五無明顯缺血性心臟病時(shí)肌鈣蛋白升高的原因1.心臟挫傷或其他創(chuàng)傷，包括手術(shù)、消融、起搏等2.急性或慢性心力衰竭3.主動(dòng)脈夾層4.主動(dòng)脈瓣膜病5.肥厚型心肌病6.快速或緩慢性心率失常，或心臟傳導(dǎo)阻滯7.心尖彭隆綜合征8.橫紋肌溶解伴心臟損傷9.肺栓塞、嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓10.腎功能衰竭11.急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病12.浸潤性疾病，如淀粉樣病變、血色沉著病硬皮病13炎癥疾病,心肌炎或心內(nèi)膜心包炎的心肌波及14.藥物中毒或毒素15.重?；颊?，尤其是呼吸衰竭或敗血癥16.燒傷，尤其是大面積燒傷17.極度勞頓第11頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五Ck-MB廣泛存在于心肌、骨骼肌、平滑肌、腦組織。心肌濕重組織CK-MB為1.4mg/g。Ck-MB在外周血出現(xiàn)的時(shí)間與AMI的關(guān)系:AMI發(fā)病在6-30h其敏感性達(dá)到92-96%。目前將CK-MB作為早期心肌損傷標(biāo)志物看待，診斷特異性達(dá)95%。第12頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五CK-MB在6-8小時(shí)開始升高，20-24小時(shí)達(dá)到高峰，36-72小時(shí)回復(fù)正常。故采血時(shí)間為12小時(shí)一次，連續(xù)3次CK-MB在急性心梗的變化第13頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五CK-MB作為急性心肌梗死標(biāo)志物的優(yōu)點(diǎn)快速、經(jīng)濟(jì)、有效。與其他指標(biāo)同時(shí)測定可用于判斷梗死范圍。能測定心肌再梗死。第14頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五肌紅蛋白肌紅蛋白（Myo）是存在于心肌和骨骼肌胞漿中的亞鐵血紅蛋白，不存在于平滑肌中。肌紅蛋白在AMI發(fā)病后1~4小時(shí)就可在血中檢測到增高，6-7小時(shí)達(dá)到峰值，是目前代表心肌損傷的升高最早的生化標(biāo)志物之一。肌紅蛋白無心肌特異性，其心肌和骨骼肌中含量豐富，AMI時(shí)能迅速釋放入血，具有高度的敏感性。因此，肌紅蛋白陰性有助于排除AMI的診斷。肌紅蛋白是AMI早期診斷較好的生化標(biāo)志物，但其特異性較差。第15頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五標(biāo)志物的濃度用AMI臨界值的倍數(shù)表示，即任何超過正常參照人群99個(gè)百分位的測量值（URL=正常參考上限)。在小面積梗死（一般是NSTEMI)中，肌鈣蛋白水平稍微超過URL，而在大面積梗死（一般是STEMI)中可以上升到URL20至50倍。第16頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五心肌酶譜天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）乳酸脫氫酶及同酶（LD）

急性心肌梗死時(shí)LD及同工酶的應(yīng)用原則限制應(yīng)用，不作常規(guī)檢查，個(gè)案處理，主要用于排除AMI診斷。胸痛發(fā)作24h后測定LD同工酶作為CK-MB補(bǔ)充。

CK-MB或cTnI陽性結(jié)果，沒必要作LD及同工酶檢測，因LD在血中出現(xiàn)較遲，發(fā)病8-12h出現(xiàn)血中，48-72達(dá)峰值。LD及同工酶對(duì)AMI的敏感性和特異性較差?，F(xiàn)已不作為診斷心肌梗死的標(biāo)志物。第17頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五CK-MB和肌紅蛋白診斷早期（6小時(shí)內(nèi)）MI最有效，而cTnI則對(duì)心臟有高度特異性，病程晚期診斷MI最有效。肌鈣蛋白（cTnI）能夠發(fā)現(xiàn)少量心肌損害，即“微灶性MI”（微梗死），并且肌鈣蛋白的濃度對(duì)預(yù)后的評(píng)價(jià)更有意義。CK-MB是大面積MI有用的標(biāo)記物，但是CK-MB正常不能除外微梗死，也不能除外微梗死不良后果的危險(xiǎn)。CK-MB要連續(xù)測定。使用肌鈣蛋白時(shí)，臨床醫(yī)務(wù)人員和檢驗(yàn)科人員要熟悉使用方法，努力協(xié)作，縮短測定時(shí)間。強(qiáng)調(diào)：發(fā)病6小時(shí)內(nèi)，肌鈣蛋白可以不升高，此時(shí)如果陰性，在發(fā)病8-12小時(shí)應(yīng)再次測定。心肌標(biāo)志物應(yīng)用一般原則第18頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五MyoCK-MBcTnI第19頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五AAA應(yīng)用生物標(biāo)志物診斷心肌梗死的建議

一級(jí)1.表現(xiàn)ACS癥狀的所有患者均應(yīng)進(jìn)行心肌標(biāo)志物的檢測2.患者的臨床表現(xiàn)、心電圖應(yīng)該與心肌標(biāo)志物結(jié)合診斷心梗3.肌鈣蛋白I是診斷心梗的首選標(biāo)志物。4.患者入院即刻就應(yīng)采血測定，對(duì)于大多數(shù)的病人，應(yīng)分別在入院即刻和

6-9小時(shí)采血。5.出現(xiàn)在ACS臨床表現(xiàn)24小時(shí)內(nèi)，至少有1次肌鈣蛋白I濃度超過參考閾值，（觀察肌鈣蛋白I濃度的升高或降低有利于識(shí)別心肌損傷的時(shí)間）。第20頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五二級(jí)1.癥狀發(fā)作6小時(shí)內(nèi)的患者，除肌鈣蛋白I外，還應(yīng)考慮早期心肌壞死標(biāo)志物。肌紅蛋白是目前最廣泛的用于早期診斷的標(biāo)志物。2.早期多次采血測定心肌標(biāo)志物可以為綜合治療策略的制定提供有益參考。AAA應(yīng)用生物標(biāo)志物診斷心肌梗死的建議

第21頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五一級(jí)：1.疑似為ACS患者，應(yīng)該根據(jù)臨床癥狀、體征、心電圖和生物標(biāo)志物進(jìn)行早期危險(xiǎn)分層。2.肌鈣蛋白I是進(jìn)行危險(xiǎn)分層的首選標(biāo)志物，如果可行，所有疑似為ACS患者均應(yīng)進(jìn)行肌鈣蛋白I的檢測。臨床癥狀符合ACS的患者，肌鈣蛋白I峰值超過參考閾值，將預(yù)示其病死和缺血時(shí)間再發(fā)生率的危險(xiǎn)增加。3.應(yīng)在患者入院即刻并根據(jù)臨床實(shí)際情況在入院后進(jìn)行一系列檢測。對(duì)于大多數(shù)患者，應(yīng)在入院即刻及入院后6-9小時(shí)進(jìn)行采血測定。4.除肌鈣蛋白I外，測定NT-proBNP對(duì)于ACS患者進(jìn)行危險(xiǎn)評(píng)估也是有幫助的。AAA應(yīng)用生物標(biāo)志物進(jìn)行ACS危險(xiǎn)分層的建議

第22頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五AAA應(yīng)用生物標(biāo)志物進(jìn)行ACS危險(xiǎn)分層的建議二級(jí)：1.除肌鈣蛋白I和心電圖外，對(duì)于心肌缺血可能性低的患者，測定心肌標(biāo)志物有助于排除ACS.2.除肌鈣蛋白I外，測定多種標(biāo)志物有助于加強(qiáng)ACS患者的危險(xiǎn)分層。3.因?yàn)榕c治療策略密切相關(guān)，早期重復(fù)測定肌鈣蛋白I（如入院后2-4小時(shí)）是適當(dāng)?shù)摹５?3頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五二、心力衰竭生物標(biāo)志物的應(yīng)用第24頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五ANPorANF: 主要在心房表達(dá)，（也存在于其它組織）。其分泌與心房壓力相關(guān)。通過肽鏈內(nèi)切酶或清除受體的作用而排出。

BNP:

主要在心室表達(dá),同時(shí)也存在于腦組織;

在血漿中的半衰期長于ANP。

左心室功能不全時(shí),由于心肌擴(kuò)張而快速合成與釋放入血.CNP: 主要表達(dá)在血管組織。

明確的功能尚不清楚Urodilatin: 在腎臟產(chǎn)生，隨尿液分泌排泄。明確的功能尚不清楚BNP的生物化學(xué)

NatriureticPeptide,NP(利尿鈉)肽類家族第25頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五氨基末端-B型鈉尿肽原鈉尿肽家族共有三種肽，心利鈉肽（ANP），腦（或B型）利鈉肽（BNP)和C型利鈉肽(CNP).這些神經(jīng)激素是心肌細(xì)胞響應(yīng)心室壁壓力的增加而釋放。心室壁壓力與心室的直徑與跨壁壓正相關(guān)，與心室壁厚度呈負(fù)相關(guān)。BNP由心室分泌，少量由心房分泌，其前體分子ProBNP被剪切后以BNP的形式出現(xiàn)在血液中。這個(gè)剪切的過程還導(dǎo)致N末端對(duì)應(yīng)物NT-ProBNP的形式出現(xiàn)在血液中。因此，在HF時(shí)該分子的血液濃度增加。第26頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五Pre-Pro-BNP1-134（前腦利鈉肽）26-氨基信號(hào)序列NT-proBNP1-76BNP77-108Pro-BNP1-108（腦利鈉肽原）t1/2=18分鐘

室壁張力增加t1/2=60-120分鐘

腦鈉肽的演變

第27頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五NT-proBNP心房細(xì)胞的組織表達(dá)較心室細(xì)胞豐富。但由于心室體積遠(yuǎn)大于心房，70－88％的NT-proBNP來源于心室細(xì)胞。透壁性心梗由于左心室重塑造成的直徑和內(nèi)壓增加，或作為最初缺血損傷的后果，是AMI患者NT-proBNP升高的原因。除心肌細(xì)胞外，人體的大腦、肺、腎臟、大動(dòng)脈及腎上腺還有低濃度的BNP釋放。1.Tamuraetal,JMolCellCardiol,1996;28:18112.Mukoyamaetal,Lancet,1990;335:801第28頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五NT-proBNP與BNP的區(qū)別第29頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五

AUC(95%CI)BNP 0.84(0.79-0.89)

NT-proBNP 0.85(0.81–0.90)

陽性預(yù)測值 陰性預(yù)測值NT-proBNP:

125pg/ml 44% 97%

BNP:

100pg/ml 59% 87%

30pg/ml 43% 93%

Multivariatelogisticregressionmodel

BNP和NT-proBNP的比較顯示，BNP無法像NT-proBNP一樣提供單獨(dú)的診斷信息TheUKnatriureticpeptidestudyZaphiriouAetal.EurJHeartFail2005;7537-41

NT-proBNP和BNP臨床作用的比較

第30頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五NT-proBNP在急性呼吸困難的患者中評(píng)估HFNT-proBNP用于診斷或排除急性HF具有高度的敏感性和特異性，是醫(yī)生對(duì)急性呼吸困難患者進(jìn)行診斷和分診時(shí)既經(jīng)濟(jì)又有效的輔助工具。

NT-proBNP<125ng/l提示心衰可能性小，>450ng/l提示心衰的可能性較大。在對(duì)NT-proBNP水平進(jìn)行診斷時(shí)必須結(jié)合患者完整的病史和體格檢查。第31頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五

2008ESC心衰指南NT-proBNP最好的診斷和排除HF的生物學(xué)標(biāo)記物第32頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五<75years>75years100-125ng/L125-450ng/L>125ng/L>450ng/LNTProBNP<100ng/L:急性心力衰竭可能性不大HF可疑,考慮其他原因HF可能性大(86%PPV)NTProBNP>100ng/L

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NT-proBNP臨床指導(dǎo)意義

第33頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五住院期間需要監(jiān)測幾次NT-proBNP水平?至少3次入院時(shí)治療24小時(shí)后出院前第34頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五出院后30天的NT-proBNP水平比出院前NT-proBNP水平更具預(yù)后價(jià)值DischargeNT-proBNPAUC.630dayNT-proBNPAUC.7ItalianRedinprep-Disomma,Maiseletal第35頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五沒有發(fā)生HF時(shí)NT-proBNP水平上升第36頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五心肌標(biāo)志物的歷史演變過程第37頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五心肌標(biāo)志物的檢測需要POCTAMI后<1h內(nèi)得到治療死亡率約為1%AMI后6h得到治療死亡率約為10–12%假定呈線形關(guān)系每30min死亡率約增加1%

From：RawiesJ.JAMCOLLCARDIOLOGY23:11994.WeaverWD.JAMA270:1211,1993第38頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五心肌標(biāo)志物的檢測TATTAT：從采集標(biāo)本到報(bào)告結(jié)果的時(shí)間。第39頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五臨床常見疑問解答出現(xiàn)假陰性cTnI可能的原因?qū)τ谠\斷心梗，進(jìn)行cTnI連續(xù)檢測非常重要，如果患者在出現(xiàn)癥狀后立即就診，在入院時(shí)進(jìn)行的第一次檢測結(jié)果仍然可能是陰性。當(dāng)血液循環(huán)中存在肌鈣蛋白自身抗體時(shí)，可能會(huì)發(fā)生假陰性結(jié)果。第40頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五出現(xiàn)假陽性可能的原因。

如果存在潛在的干擾因子，如異嗜體抗體或類風(fēng)濕因子，可能會(huì)出現(xiàn)分析假陽性結(jié)果。在沒有發(fā)生ACS的情況下，很多潛在疾病會(huì)導(dǎo)致假陽性，即使沒有心臟缺血，cTnI上升也與不良預(yù)后有關(guān)，為了將急性冠狀動(dòng)脈時(shí)間與其他相對(duì)慢性疾病區(qū)分開來，有必要進(jìn)行連續(xù)的cTnI檢測，急性事件的特征是典型的上升和下降。

cTnI水平變化≥20%認(rèn)為有顯著性變化。第41頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五cTnI上升的非ACS疾患第42頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五聯(lián)合檢測cTnI和NT-proBNP意義

對(duì)于cTnI水平正常的疑似ACS患者，只依靠臨床和心電圖異常風(fēng)險(xiǎn)分層欠精確。對(duì)于cTnI正常的疑似ACS患者，NT-proBNP>450ng/l對(duì)于鑒別高危個(gè)體具有很好的價(jià)值。第43頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五NT-proBNP檢測的最佳時(shí)機(jī)是何時(shí)？據(jù)報(bào)道，患者推遲在疑似HF的急診患者中進(jìn)行初次NT-proBNP檢測或治療延遲，會(huì)增加院內(nèi)死亡率，所以及時(shí)的檢測非常關(guān)鍵。在入院后4、12和24小時(shí)進(jìn)行連續(xù)檢測有助于證實(shí)急性HF的診斷。NT-proBNP水平的變化還可以預(yù)測出院后的治療結(jié)果。第44頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五NT-proBNP檢測的最佳時(shí)機(jī)是何時(shí)？據(jù)報(bào)道，患者推遲在疑似HF的急診患者中進(jìn)行初次NT-proBNP檢測或治療延遲，會(huì)增加院內(nèi)死亡率，所以及時(shí)的檢測非常關(guān)鍵。在入院后4、12和24小時(shí)進(jìn)行連續(xù)檢測有助于證實(shí)急性HF的診斷。NT-proBNP水平的變化還可以預(yù)測出院后的治療結(jié)果。第45頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五H-FABPFABP是一組多源性的小分子細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，分子量為12～16ku，廣泛存在于哺乳動(dòng)物的小腸、肝、脂肪、心、腦、骨骼肌等多種細(xì)胞中，目前已鑒定出9種不同類型的FABP，其蛋白質(zhì)序列有較大的同源性。FABP是多基因家族，大約有20個(gè)相同的成員，不同種屬動(dòng)物、不同組織FABP的結(jié)構(gòu)有很多同型異構(gòu)體。H-FABP是心臟細(xì)胞胞質(zhì)中含量最豐富的蛋白質(zhì)之一ClinChem,1997,43：193-196第46頁，共52頁，2023年，2月20日，星期五心肌