微生物細(xì)菌的耐藥性

微生物細(xì)菌的耐藥性第1頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四目的要求掌握：細(xì)菌耐藥性的概念；固有耐藥和獲得性耐藥的概念；細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的主要機(jī)制。

熟悉：細(xì)菌耐藥性的分類。了解：細(xì)菌耐藥性的控制策略。第2頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四常見耐藥菌株3第3頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四4第4頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四在發(fā)達(dá)國家，抗生素院內(nèi)使用率在20%左右；而我國在60%以上，絕大部分地區(qū)的人已經(jīng)出現(xiàn)對青霉素耐藥。在我國75%的季節(jié)性流感，被誤用抗生素治療。我國醫(yī)院內(nèi)感染的致病菌有40%為耐藥菌,耐藥菌的增長率達(dá)26%，居世界首位。我國每年有8萬人直接或間接死于濫用抗生素。5第5頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)

抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制antibacterialagents/antibiotics1.β-內(nèi)酰胺類：青霉素、頭孢菌素2.大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、螺旋霉素等。3.氨基糖苷類：鏈霉素、慶大霉素4.四環(huán)素類：四環(huán)素、強(qiáng)力霉素等。5.氯霉素類：氯霉素、甲砜霉素。6.化學(xué)合成的抗菌藥物：磺胺嘧啶、復(fù)方新諾明等；喹諾酮類。7.其他6第6頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四抗菌藥物的作用機(jī)制抑制細(xì)胞壁合成（β-內(nèi)酰胺類）損傷細(xì)胞膜（多粘菌素、制霉菌素）影響蛋白質(zhì)合成(氯霉素、氨基糖苷類)抑制細(xì)菌核酸合成（利福平、喹諾酮類）抑制葉酸代謝（磺胺類）7第7頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四(一)概念：耐藥性（drugresistance）指細(xì)菌對藥物所具有的相對抵抗性。以該藥對細(xì)菌的最小抑菌濃度(MIC)表示。

如果該藥正常治療量的血清濃度大于最小抑菌濃度為敏感,反之則為耐藥。第二節(jié)細(xì)菌的耐藥機(jī)制MIC測定512μg/ml第8頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四MIC測定——無肉眼可見細(xì)菌生長的藥物最低濃度第9頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四一、細(xì)菌耐藥的遺傳機(jī)制固有耐藥性獲得耐藥性第10頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四固有耐藥性——細(xì)菌對某種抗菌藥物的天然耐受性。

特點(diǎn)：始終如一,細(xì)菌種屬決定?？赡艿臋C(jī)制：細(xì)菌沒有藥物的靶位。如兩性霉素B作用于真菌胞膜上固醇類物質(zhì)而殺真菌,而對細(xì)菌無效;革蘭陽性菌胞壁肽聚糖有四肽鏈與五肽橋連接,對青霉素敏感，而陰性菌則否。

1.固有耐藥性

第11頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四——指在正常情況下,敏感的細(xì)菌中出現(xiàn)了對抗菌藥物有耐藥性的菌株。機(jī)制:1.染色體突變：突變株細(xì)菌的耐藥性相對穩(wěn)定，保持多代；突變株細(xì)菌可回復(fù)突變，成為敏感菌。2.可傳遞的耐藥性2.獲得耐藥性第12頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四鏈霉素作用于30S亞基上的P12蛋白，當(dāng)染色體上的str基因突變，P12蛋白構(gòu)型改變，鏈霉素不能與其結(jié)合而產(chǎn)生耐藥?；蛲蛔兊?3頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四細(xì)菌變異的機(jī)制基因的轉(zhuǎn)移與重組：轉(zhuǎn)化接合轉(zhuǎn)導(dǎo)溶原性轉(zhuǎn)換14第14頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四R質(zhì)粒R質(zhì)粒包括耐藥傳遞因子（resistancetransferfactor,RTF）：編碼性菌毛的產(chǎn)生和通過接合轉(zhuǎn)移耐藥（r）決定子：能編碼對抗菌藥物的耐藥性，可由幾個轉(zhuǎn)座子連接相鄰排列，如Tn9帶有氯霉素耐藥基因，Tn4帶有氨芐青霉素、磺胺、鏈霉素的耐藥基因，Tn5帶有卡那霉素的耐藥基因。Tn9Tn4Tn5Tn8RTFRdeterminant第15頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四ACDBR質(zhì)粒接合第16頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四二、細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制鈍化酶藥物作用的靶位改變抗菌藥物的滲透障礙主動外排機(jī)制其他17第17頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四耐藥性菌株合成的鈍化酶作用于抗菌藥物，使其失去抗菌活性。1.β-內(nèi)酰胺酶（β-lactamase）：可特異性的打開藥物分子結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)而使其失去抗菌活性。主要滅活青霉素類和頭孢菌素類抗生素。由細(xì)菌染色體編碼，也可以是質(zhì)粒編碼。2.氨基糖苷類鈍化酶：產(chǎn)生磷酸/乙酰轉(zhuǎn)移酶使抗生素（鏈霉素）磷酸化/乙?；Щ?。3.氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：使氯霉素乙?；?。4.甲基化酶：金黃色葡萄球菌攜帶的質(zhì)粒編碼甲基化酶，使50SrRNA上的嘌呤甲基化，從而對紅霉素耐藥。(一)鈍化酶（modifiedenzyme）第18頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥物作用部位抑制細(xì)胞壁合成（青霉素、頭孢菌素）損傷細(xì)胞膜（多粘菌素、制霉菌素）影響蛋白質(zhì)合成(氯霉素、氨基糖苷類)抑制細(xì)菌核酸合成（利福平、喹諾酮類）抑制葉酸代謝（磺胺類）(二)藥物作用的靶位改變19第19頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四(二)藥物作用的靶位改變第20頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四鏈霉素作用的細(xì)菌核糖體30S、紅霉素作用的50S、利福平作用的RNA聚合酶的β亞基及細(xì)菌（金葡菌）細(xì)胞膜上特異的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）發(fā)生變異，導(dǎo)致抗生素因無靶位而失效；第21頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四革蘭陰性桿菌細(xì)胞壁外膜屏障作用是由一類孔蛋白決定的。由于細(xì)菌基因突變，造成孔蛋白丟失或降低表達(dá)，影響藥物從細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸。如β-內(nèi)酰胺抗生素、喹諾酮類藥物、氯霉素、四環(huán)素等，不能通過孔蛋白運(yùn)輸而形成耐藥。(三)抗菌藥物的滲透障礙第22頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四（1）銅綠假單胞菌對β-內(nèi)酰胺抗生素、喹諾酮類藥物、氯霉素、四環(huán)素等，從細(xì)胞內(nèi)排出細(xì)胞外的主動外排機(jī)制，形成固有耐藥性。（2）大腸埃希菌，由質(zhì)粒編碼的Tet細(xì)胞膜蛋白，其合成受四環(huán)素誘導(dǎo)，也是四環(huán)素外排系統(tǒng)。(四)主動外排機(jī)制第23頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四第24頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四合理使用抗菌藥物:確定病原、藥敏試驗(yàn)、縮短療程、嚴(yán)格掌握局部用藥、預(yù)防用藥、和聯(lián)合用藥。嚴(yán)格消毒隔離制度加強(qiáng)藥政管理：防止動物濫用抗菌藥物。研發(fā)新抗菌藥物破壞耐藥基因第三節(jié)細(xì)菌耐藥性的控制策略第25頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四抗菌藥物的選擇流程明確病因感染患者

發(fā)熱、腹痛等不明病因懷疑感染的患者選用抗生素成功失敗無菌生長或正常菌群送微生物室培養(yǎng)和藥敏腸桿菌科？銅綠假單胞和不動屬？葡萄球菌屬？腸球菌屬？肺炎鏈球菌？嗜血桿菌屬？淋病奈瑟球菌？除肺鏈外的其它鏈球菌？什么藥？經(jīng)驗(yàn)用藥第26頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四目的要求掌握：細(xì)菌耐藥性的概念；固有耐藥和獲得性耐藥的概念；細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的主要機(jī)制。

熟悉：細(xì)菌耐藥性的分類。了解：細(xì)菌耐藥性的控制策略。27第27頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四思