影響藥物效應(yīng)機(jī)體因素

影響藥物效應(yīng)機(jī)體因素第1頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四

(一)、年齡與體重1嬰幼兒藥理學(xué)特點新生兒藥物與血漿蛋白的結(jié)合率低嬰兒血腦屏障的功能較差藥物t1/2明顯延長清除率慢對藥物更為敏感處于發(fā)育階段,易受到藥物的影響

四環(huán)素牙齒黃染氟哌酸對生長發(fā)育的影響第2頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四2.老年藥理學(xué)特點藥動學(xué)1.血漿蛋白含量降低2.肝功能下降3.腎功能下降、排泄是影響老年人藥動學(xué)的最重要因素藥效學(xué)1.個體差異較大,易引起藥物毒副作用2.對藥物的耐受性相應(yīng)也較差(尤其對心血管系統(tǒng)藥物)3.老年人的用藥劑量，一般為成年人劑量的3/4左右第3頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四（二）、性別

婦女受月經(jīng)、妊娠、分娩、哺乳期等影響，選擇藥物要注意。1.如在妊娠的最初三個月內(nèi)，禁用抗代謝藥、激素等能引起致畸的藥物2.臨產(chǎn)前禁用嗎啡等鎮(zhèn)痛藥，因可抑制胎兒的呼吸3.哺乳期用藥避免用影響嬰兒的藥物,因有些藥物可進(jìn)人乳汁

第4頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四（三）、心理因素－安慰劑效應(yīng)

安慰劑(placebo)指由本身沒有特殊藥理活性的中性物質(zhì)如乳糖、淀粉等制成的外形似藥的制劑。

藥物總效應(yīng)

藥理學(xué)效應(yīng)非特異性藥物效應(yīng)非特異性醫(yī)療效應(yīng)自然恢復(fù)安慰劑絕對效應(yīng)

安慰劑效應(yīng)

安慰劑是導(dǎo)致藥物治療發(fā)生效果的重要影響因素之一第5頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四

安慰劑產(chǎn)生的效應(yīng)稱為安慰劑效應(yīng)

藥物治療的效應(yīng)并非完全由藥物本身單一因素引起，一個病人服藥后的效應(yīng)實際是由多種因素引起的，包括藥理學(xué)效應(yīng)、非特異性藥物效應(yīng)、非特異性醫(yī)療效應(yīng)和疾病的自然恢復(fù)等四個因素。非特異性藥物效應(yīng)和非特異性醫(yī)療效應(yīng)是安慰劑的絕對效應(yīng)，加上疾病的自然恢復(fù)，則是安慰劑效應(yīng)。因此安慰劑效應(yīng)是導(dǎo)致藥物治療發(fā)生效果的重要影響因素之一。

安慰劑效應(yīng)主要由病人的心理因素引起，它來自病人對藥物和醫(yī)生的信賴，病人在經(jīng)醫(yī)生給予藥物后，會發(fā)生一系列的精神和生理上的變化，這些變化不僅包括病人的主觀感覺，而且包括許多客觀指標(biāo)。

在評價藥物的臨床療效時，應(yīng)考慮安慰劑效應(yīng)的影響。實際上不少藥物或其他手段的治療效果往往不是藥物本身的作用，只是安慰劑效應(yīng)。

第6頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四（四）、病理狀態(tài)疾病本身能導(dǎo)致藥物代謝動力學(xué)和藥物效應(yīng)動力學(xué)的改變。肝腎功能不全引起藥物在體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生過強或過久的藥物作用，甚至發(fā)生毒性反應(yīng)。小腸或胰腺疾病或心衰及腎病綜合征，影響藥物吸收或分布。甲低狀腺功能低下，對哌替啶的敏感性增高。體溫過低，顯著降低許多藥物的消除。阿司匹林類解熱鎮(zhèn)痛藥對體溫正常人無影響第7頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四（五）、遺傳因素

遺傳是藥物代謝和效應(yīng)的決定因素。遺傳在藥物代謝中的決定性作用是因發(fā)現(xiàn)同卵雙生子和異卵雙生子對藥物代謝的顯著差異而被證實的，異卵雙生子中安替比林和雙香豆素(cou—matin)t1/2的變異程度比同卵雙生子高6～22倍。

第8頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四

1、遺傳因素對藥動學(xué)的影響基因是決定藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白和受體活性及功能表達(dá)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，是藥物代謝與反應(yīng)的決定因素，其突變可引起所編碼的藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運蛋白和受體蛋白的氨基酸序列和功能的異常，成為產(chǎn)生藥物效應(yīng)個體差異和種族差異的主要原因。

第9頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四藥物轉(zhuǎn)運蛋白、藥物代謝酶、受體的遺傳多態(tài)性是導(dǎo)致藥物反應(yīng)個體和群體差異的重要因素。藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運蛋白和受體的遺傳多態(tài)性是導(dǎo)致藥物反應(yīng)個體和群體差異的重要原因。遺傳多態(tài)性是一種孟德爾單基因性狀，由同一正常人群中的同一基因位點上具有多種等位基因引起，并由此導(dǎo)致多種表型。表型是在環(huán)境影響下基因型所產(chǎn)生的機(jī)體的物理表現(xiàn)和可見性狀。藥物代謝酶的表型表現(xiàn)為催化代謝的活性大小，可通過測定其底物的代謝率確定。基因型是生物機(jī)體形成表型性狀的遺傳結(jié)構(gòu)醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理。表型是個體間藥物代謝和反應(yīng)差異的表現(xiàn)，而基因型則是反應(yīng)差異的根本原第10頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四藥物反應(yīng)種族差異

種族因素包括遺傳和環(huán)境兩個因素。種族因素包含遺傳和環(huán)境兩個方面。不同種族具有不同的遺傳背景（如不同的基因型及相同基因型的不同分布頻率），長期生活在不同的地理環(huán)境中，具有不同的文化背景、食物來源和習(xí)慣，這些對藥物代謝酶的活性和作用靶點的敏感性都有顯著影響，導(dǎo)致一些藥物的代謝和反應(yīng)存在種族差異。不少藥物的代謝和反應(yīng)具有種族差異，如在乙醇代謝方面，服用等量的乙醇后中國人體內(nèi)生成的乙醛血漿濃度比白人更高，更容易出現(xiàn)面紅和心悸。服用普萘洛爾后的心血管反應(yīng)中國人比白人更敏感，而黑人的反應(yīng)敏感性最差。藥物代謝和反應(yīng)種族差異的臨床意義取決于藥物治療窗。

第11頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四與種族之間的藥物代謝和反應(yīng)差異比較，同一種族內(nèi)的個體差異更為顯著和重要。如在口服同一劑量的普萘洛爾后，在自人和中國人中產(chǎn)生的血漿濃度平均值差異不到一倍，但無論是在白人中還是中國人中服用同一普萘洛爾劑量后的個體間差異卻可達(dá)到10倍。第12頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四2、遺傳對藥效學(xué)的影響如對華法林耐受者肝臟維生素K環(huán)氧化物還原酶的受體與華法林親和力降低而使藥效降低。第13頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四

如氯霉素導(dǎo)致的再生障礙性貧血發(fā)生率約為1/50000。如伯氨喹、阿霉素、氨苯砜和一些磺胺類藥物，在極少數(shù)病人中引起的溶血并導(dǎo)致嚴(yán)重貧血，就是因為這些個體的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏。但是只有在G6PD缺乏的紅細(xì)胞中才能導(dǎo)致溶血。第14頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四（六）、晝夜節(jié)律第15頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四第一機(jī)體因素一、年齡：1、小兒：對藥物的敏感性較高。原因：A、肝功能發(fā)育未完善，藥物代謝慢。

B、腎功能發(fā)育未完善，藥物排泄慢。（僅為成人的20%）。

C、血漿蛋白水平低，游離型藥物多。第16頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四2、老人：各藥半衰期均有不同程度的延長，對藥物敏感度提高。原因：A、肝、腎功能衰退，消除速率下降（安定滅活時間延長4倍，氨基甙排泄時間延長2倍）B、血漿蛋白水平較低，游離型藥物多。因此老人用量為成人量3/4較安全。第17頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四二、性別一般情況下，男性與女性對藥物反應(yīng)差別不大。但應(yīng)注意女性四期用藥：1、妊娠期：禁用致胎兒畸形藥物（鋰鹽、華法林、苯妥英鈉、性激素）。

第18頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四2、分娩期：禁用抗凝血藥、抑制子宮收縮藥。（阿司匹林、嗎啡）。3、哺乳期；乳汁排泄藥物可進(jìn)入嬰兒體內(nèi)（如嗎啡、喹啉等）。4、月經(jīng)期：禁用抗凝血藥和瀉藥。第19頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四三、心理因素好：藥物療效高。精神狀態(tài)差：藥物療效低。安慰劑對某些疾病具有30~50%療效。醫(yī)生的一言一行都會影響病人的精神狀態(tài)，應(yīng)充分注意。第20頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四四、病理狀態(tài)1、肝、腎功能不全，藥物作用增強并延長作用時間易致蓄積性中毒。應(yīng)適當(dāng)減少用量，延長給藥時間。2、潛在性疾病對藥物作用的影響：

氯丙嗪誘發(fā)癲癇病發(fā)作；

解熱鎮(zhèn)痛藥誘發(fā)潰瘍發(fā)作；

氫氯噻嗪誘發(fā)糖尿病；

阿托品誘發(fā)青光眼；第21頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四五、遺傳異常

由于先天性生化缺陷，應(yīng)用某些藥物時出現(xiàn)的異常反應(yīng)——遺傳藥理學(xué)。1、對藥效學(xué)影響：G-6-PD缺乏，應(yīng)用強氧化型藥物溶血反應(yīng)。2、對藥動學(xué)影響；快代謝型——藥效，作用時間。慢代謝型——藥效或中毒，作用時間。第22頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶多態(tài)性

乙醇乙醇脫氫酶(ADH)

乙醛乙醛脫氫酶(ALDH)

乙酸乙醇引起的面紅、心率加快、皮膚溫度升高等癥狀是由乙醛促進(jìn)腎上腺素和去甲腎上腺素分泌所致。

第23頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)表現(xiàn)為多態(tài)性，G-6-PD缺陷是人類的一種最常見的遺傳性酶異常，大約有三億人受到影響。G-6-PD缺陷可引起藥物性溶血。G-6-PD缺陷引起紅細(xì)胞崩解的原因是細(xì)胞不能維持還原型谷胱甘肽(GSH)的正常濃度。第24頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四紅細(xì)胞內(nèi)葡萄糖經(jīng)磷酸戊糖通路代謝過程需G-6-PD參與，在G-6-PD作用下，6-磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖酸。與此同時，三磷酸吡啶核苷酸(TPN)被還原為輔酶Ⅱ(NADPH)，NADPH為谷胱甘肽還原酶的輔酶。在氧化型谷胱甘肽(GSSG)被還原為還原型谷胱甘肽(GSH)的過程中，NADPH又轉(zhuǎn)化成TPN。GSH可維持蛋白質(zhì)分子中的巰基(SH)處于還原狀態(tài)，從而維持紅細(xì)胞的完整性和紅細(xì)胞的正常代謝。

第25頁，共26頁，2023年，2月20日，星期四G-6-PD缺乏使NADPH生成減少，G