離子通道概論和鈣通道阻滯藥演示文稿

離子通道概論和鈣通道阻滯藥演示文稿現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四（優(yōu)選）離子通道概論和鈣通道阻滯藥現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四離子通道藥理學(xué)Patch-clamp技術(shù)新藥開發(fā)Na+,Ca2+,K+,Cl-等電流分子生物學(xué)技術(shù)單細(xì)胞電流記錄離子通道的結(jié)構(gòu)與功能藥物作用機(jī)制基因克隆及蛋白表達(dá)通道蛋白功能測(cè)定現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四

離子通道的特性1.離子選擇性： 某一種離子只能通過與其相應(yīng)的通道跨膜擴(kuò)散2.門控特性： 離子通道一般都具有相應(yīng)的閘門，通道閘門的開啟和關(guān)閉過程稱為門控（gating）現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四離子通道的狀態(tài)激活：在外界因素作用下，通道允許某種或某些離子順濃度差和電位差通過細(xì)胞膜失活：通道關(guān)閉并且外來(lái)刺激不能使之進(jìn)入開放狀態(tài)關(guān)閉：安靜時(shí)通道所處狀態(tài)，如遇適當(dāng)刺激，可進(jìn)入激活狀態(tài)現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四常見離子通道分類鈉通道鈣通道電壓門控鈣通道：L,N,T,P,Q,R型；配體調(diào)控性鈣通道：IP3Rs,RyRs鉀通道電壓依賴性鉀通道：Ikr,Iks,Ito,If等；鈣依賴性鉀通道：BKCa,IKCa,SKCa等；內(nèi)向整流鉀通道：KATP,KAch,KIR等；氯通道

γ-氨基丁酸受體（GABA-R)

現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四（一）鈉通道 鈉通道（sodiumchannels）是選擇性允許Na+

跨膜通過的離子通道。目前對(duì)鈉通道特征、門控動(dòng)力學(xué)及生理意義研究得比較清楚。鈉通道主要是電壓門控離子通道，其功能是維持細(xì)胞膜興奮性及其傳導(dǎo)。在心臟、神經(jīng)和肌肉細(xì)胞，動(dòng)作電位始于快鈉通道的激活，鈉離子內(nèi)流引起動(dòng)作電位的0期去極化?，F(xiàn)在是8頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四（二）鈣通道

鈣通道（calciumchannels）在正常情況下為細(xì)胞外Ca2+（[Ca2+]o）內(nèi)流的離子通道。膜上存在兩大類鈣離子通道，即電壓門控鈣通道和受體激活的鈣通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和R6種亞型的電壓依賴性鈣通道，其中L-亞型鈣通道是細(xì)胞興奮時(shí)外鈣內(nèi)流的最主要途徑，分布于各種興奮細(xì)胞，是心肌動(dòng)作電位2相平臺(tái)期形成的主要離子流?，F(xiàn)在是10頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四（三）鉀通道 鉀通道（potassiumchannel）是選擇性允許K+跨膜通過的離子通道。鉀通道按其電生理特性不同分為：1.電壓依賴性鉀通道，包括外向延遲整流鉀通道IK，瞬時(shí)外向鉀通道Ito，起博電流If。2.鈣依賴性鉀通道，包括高（BK）、中（IK）和低（SK）電導(dǎo)鈣依賴性鉀通道3個(gè)亞型。3.內(nèi)向整流鉀通道，包括內(nèi)向整流鉀通道（KIR），ATP敏感的鉀通道(KATP)及乙酰膽堿激活的鉀通道（KAch）?，F(xiàn)在是12頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四（四）氯通道

氯通道（chloridechannels）主要發(fā)揮穩(wěn)定細(xì)胞膜電位和抑制動(dòng)作電位產(chǎn)生的作用；在調(diào)節(jié)細(xì)胞體積、維持細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中也起重要作用。主要包括電壓敏感氯通道，囊性纖維跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)體（CFTR），γ-氨基丁酸受體氯通道?，F(xiàn)在是13頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四

離子通道的生理功能（一）決定細(xì)胞的興奮性、不應(yīng)性和傳導(dǎo)性（二）介導(dǎo)興奮-收縮耦聯(lián)和興奮分泌耦聯(lián)（三）調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動(dòng)（四）參與細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程（五）維持細(xì)胞正常形態(tài)和功能完整性現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四第二節(jié)

作用于離子通道的藥物

現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四一、作用于鈉通道的藥物 作用于鈉通道的藥物主要是鈉通道阻滯藥，臨床常用的有局部麻醉藥，抗癲癇藥和I類抗心律失常藥。臨床上使用的I類抗心律失常藥為一類重要的作用于鈉通道的抗心律失常藥?，F(xiàn)在是16頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四抗心律失常藥的分類I類：Na+通道阻滯藥Ia類：適度阻滯Na+通道，奎尼丁、普魯卡因酰胺等Ib類：輕度阻滯Na+通道，利多卡因、苯妥因鈉Ic類：重度阻滯Na+通道，普魯帕酮、氟尼卡II類：-腎上腺素受體阻斷藥，普奈洛爾等III類：選擇性延長(zhǎng)復(fù)極過程的藥：胺碘酮IV類：Ca2+拮抗藥，維拉帕米等其他類：腺苷現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四二、作用于鉀通道的藥物鉀通道阻滯藥（potassiumchannelblockers,PCBs）鉀通道開放藥（potassiumchannelopeners,PCOs）現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四

鉀通道阻滯藥（PCBs）選擇性PCBs：主要有蜂毒明肽（apamin）可抑制平滑肌細(xì)胞、神經(jīng)瘤細(xì)胞和肝細(xì)胞膜上的低電導(dǎo)鈣激活的鉀通道；北非蝎毒素（charybdotoxin,CTX）、樹眼鏡蛇毒素（dendrotoxin,DTX），可選擇性阻滯瞬間外向鉀電流。非選擇性PCBs：主要是四乙基銨（TEA）和4-氨基吡啶（4-aminopyridine,4-AP）?；酋ｋ孱惤堤撬?，如格列本脲（glibenclamide）選擇性阻滯ATP敏感的鉀通道。新Ⅲ類抗心律失常藥：如索他洛爾阻滯心肌鉀通道，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程。現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四鉀通道開放藥 鉀通道開放藥（potassiumchannelopeners,PCOs）是選擇性作用于鉀通道，增加細(xì)胞膜對(duì)鉀離子的通透性，促進(jìn)鉀離子外流的一類藥物。目前合成的鉀通道開放藥（PCOs）都是作用于KATP通道的，如克羅卡林（cromakalim）。PCOs目前臨床已用于高血壓、心絞痛和心肌梗死等的治療?，F(xiàn)在是20頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四鉀通道開放藥（PCOs）的藥理作用心?。和ㄟ^開放細(xì)胞膜上的KATP，使動(dòng)作電位時(shí)程劑量依賴性縮短，使平臺(tái)期鈣內(nèi)流減少而對(duì)缺血心肌產(chǎn)生保護(hù)作用。血管：擴(kuò)張血管作用。多數(shù)PCOs可松弛外周動(dòng)脈、靜脈、冠狀血管、肺血管和腦血管，可減弱門靜脈的自發(fā)性活動(dòng)；多數(shù)PCOs對(duì)前列腺素、去甲腎上腺素、血管緊張素、血栓素有抑制作用。其它：對(duì)膀胱、子宮、氣管等平滑肌均表現(xiàn)為抑制作用；作用于胰島素β細(xì)胞促進(jìn)胰島素分泌；調(diào)控腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放?，F(xiàn)在是21頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四鉀通道開放藥（PCOs）的應(yīng)用前景1.高血壓2.心絞痛和心肌梗塞3.哮喘4.慢性閉塞性動(dòng)脈疾病5.腦動(dòng)脈痙攣6.驚厥現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四第三節(jié)鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥（calciumchannelblockers）是一類阻滯Ca2+從細(xì)胞外液經(jīng)電壓依賴性鈣通道流入細(xì)胞內(nèi)的藥物又稱鈣拮抗藥（calciumantagonists）

現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四一、細(xì)胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)與鈣離子病理生理意義(一)細(xì)胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四（二）鈣離子的病理生理意義

鈣離子在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用。鈣超載(calciumoverload)

在細(xì)胞損傷和細(xì)胞病理生理發(fā)生過程中具有重要意義?，F(xiàn)在是25頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四二、鈣通道阻滯藥分類WHO分類(1987年)

選擇性鈣通道(L型)阻滯藥

I類 苯烷胺類(phenylalkylamines,PAAs)

如：維拉帕米(verapamil)加洛帕米(gallopamil)

噻帕米(tiapamil)II類 二氫吡啶類(dihydropyridines,DHPs)

如： 硝苯地平(nifedipine)尼卡地平(nicardipine)

尼群地平(nitrendipine)氨氯地平(amlodipine)

尼莫地平(nimodipine)

III類 苯并噻氮類(benzothiazepines,BTZs)

如：地爾硫(diltiazem)克侖硫(clentiazem)

二氯夫利(diclofurine)

現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四

按應(yīng)用的時(shí)間先后分類，分為三代

（1）第一代維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓

特點(diǎn)：療效穩(wěn)定不良反應(yīng)少臨床應(yīng)用廣泛

(2)第二代非洛地平尼莫地平尼群地平等

特點(diǎn)具有高度的血管選擇性性質(zhì)穩(wěn)定療效確切

(3)第三代普尼地平氨氯地平芐普地平等

特點(diǎn)具有高度的血管選擇性兼具半衰期長(zhǎng)作用持久現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四

鈣通道阻滯藥與通道蛋白結(jié)合后，可降低通道開放的頻率，延長(zhǎng)通道處于失活態(tài)的時(shí)間。L型鈣通道1亞單位上有三種不同種類鈣通道阻滯藥的結(jié)合位點(diǎn)。鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四（二）鈣通道阻滯藥作用特點(diǎn)1.電壓依賴性膜極化程度愈高，藥物的阻滯作用愈強(qiáng)。

2.頻率依賴性鈣通道單位時(shí)間內(nèi)開放的次數(shù)越多，藥物進(jìn)入細(xì)胞越多，對(duì)通道的阻滯作用就越強(qiáng)，呈頻率依賴性?，F(xiàn)在是29頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四二、藥理作用和臨床應(yīng)用

(一)對(duì)心肌的作用1.負(fù)性肌力作用(negativeinotropicaction)2.負(fù)性頻率(negativechronotropicaction)

負(fù)性傳導(dǎo)作用(negativedromotropicaction)3.保護(hù)缺血心肌作用4.抗心肌肥厚作用

現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四(二)對(duì)平滑肌的作用

1.血管平滑肌

明顯舒張動(dòng)脈血管，增加冠狀動(dòng)脈流量及側(cè)支循環(huán)量，改善心絞痛的癥狀。

2.其他平滑肌對(duì)支氣管平滑肌松弛作用較為明顯，較大劑量時(shí)也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。(三)抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用減輕Ca2+超載引起的動(dòng)脈壁損害，抑制平滑肌增殖和動(dòng)脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成，增加血管順應(yīng)性，抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞?，F(xiàn)在是31頁(yè)\一共有33頁(yè)\編輯于星期四(四)對(duì)紅細(xì)胞和血小板的作用

1.對(duì)紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定作用抑制Ca2+經(jīng)電壓依賴性鈣通道內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)Ca