化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性1課件

第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第一節(jié)藥物動(dòng)力相的構(gòu)效關(guān)系第二節(jié)藥效相的構(gòu)效關(guān)系第三節(jié)定量構(gòu)效關(guān)系藥物怎樣到達(dá)作用部位？

有多少藥物能到達(dá)目的地？

如何產(chǎn)生作用？

給藥藥效藥劑相藥物動(dòng)力相藥效相第一節(jié)

藥物動(dòng)力相的構(gòu)效關(guān)系一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)

轉(zhuǎn)運(yùn)分布吸收代謝排泄藥效作用過程持效時(shí)間吸收

藥物的分配系數(shù)、離解度

分布

不同的藥物與各組織的親和力不同

消除

排泄、生物轉(zhuǎn)化（代謝）（一）、藥物吸收1.藥物的分配系數(shù)

P=C生物相/C水相

P=Co/Cw

非水相目前廣泛采用溶劑性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氫鍵及化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的正辛醇。

分子結(jié)構(gòu)的改變將對(duì)脂水分配系數(shù)發(fā)生顯著影響。因P值較大，常用lgP。

πX=lgPX-lgPH

π疏水常數(shù)，lgPX、lgPH

分別為取代后和取代前分子的分配系數(shù)1.藥物的分配系數(shù)

脂肪族和芳香族取代基的疏水常數(shù)，π取代基芳香系統(tǒng)脂肪系統(tǒng)C6H5-n-C4H9-CH2＝CH－Br--NO2-COOH2.132.001.000.94-0.28-0.282.132.001.000.60-0.82-1.26

各類藥物因作用不同，對(duì)脂溶性有不同的要求。如：作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過血腦屏障，應(yīng)具有較大的脂溶性。

2.藥物的解離度

多數(shù)藥物為弱酸或弱堿，在體液中部分解離，離子型和非離子型（分子型）同時(shí)存在。藥物常以分子型通過生物膜，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，再起作用。因此藥物需有適宜的解離度。

離子型不易通過細(xì)胞膜，其原因是（1）水是極化分子，與離子間產(chǎn)生靜電引力，進(jìn)行水合，離子的水合作用使體積增大，并更易溶于水，難以通過脂質(zhì)的細(xì)胞膜，（2）細(xì)胞膜是由帶電荷的大分子層所組成（如蛋白質(zhì)的組成部分氨基酸可解離為羧基負(fù)離子和銨基正離子），能排斥或吸附離子，將阻礙離子的運(yùn)行。

弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率由解離指數(shù)pKa和介質(zhì)的pH決定。即藥物本身的酸堿性及藥物吸附時(shí)所處環(huán)境的pH值有關(guān)。

2.藥物的解離度3.藥物pKa值與其吸收

弱酸性藥物如阿司匹林(pKa=3.5)在胃中（pH?1.2）99%以上以分子形式存在，故可被胃吸收（35％）；而在腸道中（pH≈7～8），其吸收率為零。

弱堿性藥物如奎寧(pKa=8.4)，pH＝1時(shí)，在胃中吸收率為零；而在pH?7－8時(shí)，其吸收率為41～54％。3.藥物在其他部位的吸收

除腸胃外，其他部位如肺、眼、皮膚肌肉都能吸收藥物。體內(nèi)不同部位對(duì)藥物吸收所需分配系數(shù)不同腸胃吸收：lgP＝0.5～2.0口腔吸收：lgP＝4～5.5皮膚吸收：lgP〉2.0（二）藥物向生物作用部位的分布

藥物進(jìn)入血液后，必然要找一條道路到達(dá)生物作用部位。身體由各種各樣的組織組成，藥物與各種組織的親和力是不同的。因此藥物的組織分布必然對(duì)其生物活性產(chǎn)生巨大的影響。藥物在體內(nèi)各組織的分布在很大程度上取決于藥物的理化性質(zhì)。如：1）作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過血腦屏障，應(yīng)具有較大的脂溶性。

2）不同藥物在血漿與腦脊液間的分布也差異很大。

3）藥物在血漿與脂肪之間的分布，這種分布影響藥物作用的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。4）藥物的分布還可能穿越胎盤。（四）藥物從體內(nèi)的消除

藥物從體內(nèi)的消除對(duì)于藥物脫離其作用部位是非常重要的。藥物消除通常涉及若干同時(shí)發(fā)生的過程，如腎、膽汁系統(tǒng)、肺的排泄和生物轉(zhuǎn)化。

1.藥物的腎排泄

腎排泄對(duì)水溶性藥物和已被生物轉(zhuǎn)化的藥物的消除起主要作用。它涉及腎小球過濾、腎小管重吸收和分泌3個(gè)過程。

腎小管分泌是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，又稱逆流轉(zhuǎn)運(yùn)，其轉(zhuǎn)運(yùn)需要膜上的特異性載體蛋白，需要消耗ATP，特點(diǎn)是分子或離子可由低濃度或低電位差的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)到較高的一側(cè)。

2.藥物的膽汁排泄

藥物的膽汁排泄經(jīng)歷肝細(xì)胞、膽和腸。有的藥物經(jīng)肝腸循環(huán)可重吸收。膽汁排泄主要是消除這樣一些有機(jī)陰離子和陽(yáng)離子，即在腸pH條件下解離，不能被重吸收的離子。

3.生物轉(zhuǎn)化

體內(nèi)藥物主要在肝臟生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)而失去藥理活性，并轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外。生物轉(zhuǎn)化分兩步進(jìn)行。第一步反應(yīng)使多數(shù)藥物滅活，但少數(shù)例外反而活化，故生物轉(zhuǎn)化不能稱為解毒過程；第二步與體內(nèi)物質(zhì)結(jié)合后總是使藥物活性降低或滅活并使極性增加。

各藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化過程不同，有的只經(jīng)一步轉(zhuǎn)化，有的完全不變自腎排出，有的經(jīng)多步轉(zhuǎn)化生成多個(gè)代謝產(chǎn)物。

三、構(gòu)效關(guān)系化學(xué)結(jié)構(gòu)決定理化性質(zhì)，從而決定其藥物動(dòng)力學(xué)行為。

藥物在體內(nèi)的分布是不均勻的。當(dāng)藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值稱表觀分布容積。它的藥理意義在于表示藥物在組織中的分布范圍廣不廣，結(jié)合程度高不高。血藥濃度越高，Vd越小。

Css穩(wěn)態(tài)血藥濃度β消除速率常數(shù)Vd表觀分布容積

藥物Css/mg.L-1β/h-1Vd/LA9.71.8214B15.01.6510C25.00.9810三種藥物的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)2.結(jié)構(gòu)特異性藥物

大多數(shù)藥物屬于特異性藥物（Specificdrug）,它們的生物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，能與機(jī)體生物大分子的特定功能基團(tuán)結(jié)合，產(chǎn)生一系列生理生化效應(yīng)。這些藥物大部分作用于受體。有些通過影響遞質(zhì)或激素的釋放和分泌起作用。如利血平耗竭神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（NE）貯存而發(fā)揮降壓作用；大劑量黃體酮抑制腺垂體黃體生成素（LH）抑制排卵。有些藥物影響體內(nèi)活性物質(zhì)而起作用，如阿斯匹林（乙酰水楊酸）能抑制體內(nèi)前列腺素的合成從而產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛及抗血小板聚集等作用。還有些藥物影響離子通道，如抗心律失常藥，改變心肌電生理而起作用。大多數(shù)藥物通過與特異性受體結(jié)合而起作用，所謂受體是細(xì)胞膜、胞漿和胞核內(nèi)的一些能與生物活性分子如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、藥物相互作用的分子。其中蛋白質(zhì)是最重要的一類藥物受體。

一、藥物—

受體的相互作用

藥物分子必須滿足兩個(gè)要求：一是到達(dá)體內(nèi)受體，二是與受體部位發(fā)生特異的相互作用。

受體是細(xì)胞在進(jìn)化過程中形成的細(xì)胞蛋白組分，能識(shí)別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)隨后的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。自從Langley提出受體學(xué)說100年后，受體已被證實(shí)為客觀存在的實(shí)體，類型繁多，作用機(jī)制多已被闡明，現(xiàn)在受體已不再是一個(gè)空泛籠統(tǒng)的概念。受體分子在細(xì)胞中含量極微，1mg組織一般只含10fmol左右。能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體。受體僅是一個(gè)“感覺器”，對(duì)相應(yīng)配體有極高的識(shí)別能力。受體-配體是生命活動(dòng)中的一種偶合，受體都有其內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物等。

（一）親和力（Affinity）和內(nèi)在活性（Intrinsicefficacy）

1.藥物

—受體的親和力

ΔG=-RTlnKK增大，系統(tǒng)釋放能量，說明藥物和受體鍵合，形成復(fù)合物。藥物和受體相互作用的鍵的類型和強(qiáng)弱。

藥物與受體相互作用的類型和強(qiáng)度鍵的類型

ΔG/kJ.mol-1

鍵的類型

ΔG/kJ.mol-1共價(jià)鍵-(170~420)離子鍵-(21~42)偶極鍵-(4~29)

氫鍵-(4~29)

疏水作用鍵-4

范德華力-(2~4)藥物與受體的疏水作用乙酰膽堿與乙酰膽堿酯酶的結(jié)合2．

藥物的內(nèi)在活性

藥物—受體相互作用關(guān)系藥物類型

親和力復(fù)合物

內(nèi)在活性激活基K1

＞K2無活性K1

＜K2拮抗劑K1

＞K2部分激動(dòng)劑K1

＞K2

＋K3較大－－＋K3＝0

＋K3較小3.影響藥效強(qiáng)弱的因素分析

1）藥物-受體相互作用方式

構(gòu)象誘導(dǎo)：藥物使受體的三級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)生構(gòu)象變化，激發(fā)細(xì)胞級(jí)聯(lián)效應(yīng)。如果藥物和受體發(fā)生完全結(jié)合，則產(chǎn)生這種結(jié)構(gòu)改變。

構(gòu)象選擇：受體以兩種可互變的形式共存，并達(dá)到某種平衡，在兩種形式中只有其中一種形式能引起生理刺激，并產(chǎn)生效應(yīng)2）親和力，藥效強(qiáng)弱與親和力的大小并不一致，必須考慮內(nèi)在活性強(qiáng)弱的因素3.影響藥效強(qiáng)弱的因素分析

3）受體數(shù)量。對(duì)內(nèi)在活性較低的激動(dòng)劑的影響更顯著，藥物活性愈低對(duì)受體的變化愈敏感。

3.影響藥效強(qiáng)弱的因素分析

受體數(shù)量減少對(duì)不同藥物所產(chǎn)生的效應(yīng)的影響（a）分別為對(duì)照及受體數(shù)量減少后的劑量－效應(yīng)曲線強(qiáng)激動(dòng)劑弱激動(dòng)劑（二）藥物作用的靶和機(jī)理

從藥物小分子對(duì)生物“大分子”作用位點(diǎn)角度來討論藥物作用機(jī)理，基本可分為作用于受體、作用于酶、作用于核酸三類.神經(jīng)系統(tǒng)藥物、神經(jīng)遞質(zhì)、激素等多作用于相應(yīng)的受體；化學(xué)治療藥物、抗感染藥、抗寄生蟲藥多作用于病原體的酶系統(tǒng)；抗癌藥、抗病毒藥多作用于核酸。

作用機(jī)理（舉例說明）：

1.H2受體與H2受體拮抗劑（H2receptorantagonists）

組胺是內(nèi)源性配體，當(dāng)作用于H2受體時(shí)，能刺激胃酸分泌，分泌過多會(huì)引發(fā)胃潰瘍。2．作用于離子通道和膜的藥物

興奮性細(xì)胞膜兩側(cè)離子呈不對(duì)稱分布，Na+、K+和Ca2+的流動(dòng)引起神經(jīng)纖維脈沖的傳導(dǎo)、細(xì)胞的收縮及分泌。相關(guān)藥物能控制離子通道的關(guān)閉和開啟，調(diào)節(jié)離子的流動(dòng)和分布，產(chǎn)生某些功能及治療作用。

1）局麻藥如普魯卡因作用于神經(jīng)細(xì)胞膜的Na＋通道，減少Na＋的內(nèi)流阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)2．作用于離子通道和膜的藥物2）強(qiáng)心苷（洋地黃毒苷）可抑制ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)鈉離子增加，從而導(dǎo)致鈉離子和鈣離子的交換，使細(xì)胞內(nèi)觸發(fā)性鈣離子增多，它與肌質(zhì)網(wǎng)的鈣離子庫(kù)相互作用，導(dǎo)致胞質(zhì)游離鈣離子的凈增加，鈣離子促進(jìn)了心肌的收縮。3）鈣拮抗劑。鈣離子通道是控制鈣離子從細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的一條重要通道，這些通道由受體和膜電位控制，鈣拮抗劑如硝苯地平和維拉帕米能阻斷鈣離子通道，抑制心臟和平滑肌的收縮偶聯(lián)，可用于治療心絞痛3.黃嘌呤氧化酶及其抑制劑

嘌呤化合物的代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致尿酸增多，尿酸在關(guān)節(jié)、腎和結(jié)締組織中的蓄積，引起痛風(fēng)病。尿酸是嘌呤降解的最終產(chǎn)物。

4.作用于細(xì)胞壁的藥物

肽聚糖是細(xì)菌壁的主要結(jié)構(gòu)成分，它是網(wǎng)狀大分子。

PBP（青霉素結(jié)合蛋白）是負(fù)責(zé)鏈與鏈之間交聯(lián)的酶。β—內(nèi)酰胺抗生素具有與底物相似的構(gòu)象，它作為錯(cuò)誤底物與酶反應(yīng)，中止正常的交聯(lián)。二、化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性

（一）藥效團(tuán)

在藥物—受體相互作用生成復(fù)合物過程中，第一步就是藥物與受體的識(shí)別。受體必須去識(shí)別趨近的分子是否具有結(jié)合所需的性質(zhì)。這種特征化的三維的結(jié)構(gòu)要素的組合稱為藥效團(tuán)。

1）具有相同藥理作用的類似物，它們具有某種基本結(jié)構(gòu)。

2）化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的分子，但它們可以與同一受體以相同的機(jī)理鍵合，產(chǎn)生同樣的藥理作用。如雌酮和雌二醇是體內(nèi)的天然物，己烯雌酚是合成的化合物，金雀異黃素則來自植物。不同的來源及不同的結(jié)構(gòu)卻具有雌激素活性。

受體的識(shí)別與分子上官能團(tuán)的靜電、疏水和大小等性質(zhì)，官能團(tuán)在三度空間的位置和方向有關(guān)。

（二）立體因素對(duì)藥理活性的影響

1.光學(xué)異構(gòu)

1）光學(xué)異構(gòu)體具有等同的活性強(qiáng)度受體對(duì)藥物的對(duì)映體無選擇性，手性碳不是主要的作用部位。

2）活性強(qiáng)弱不同

有的一個(gè)有活性，而另一個(gè)沒有活性

3）具有相反活性

4）呈現(xiàn)不同類型的活性

2.幾何異構(gòu)

3.構(gòu)象異構(gòu)

（三）生物電子等排和藥理活性

1919年

Langmuir提出電子等排的概念

1925年

Grimm提出氫化物取代的概念

1951年

Friedman提出生物電子等排術(shù)語

生物電子等排所述及的基團(tuán)或分子稱生物電子等排體。它原定義為具有相似的理化性質(zhì)并產(chǎn)生相似生物活性的基團(tuán)或分子。后來擴(kuò)張為包括產(chǎn)生相反生理效應(yīng)的基團(tuán)或分子，這些效應(yīng)表現(xiàn)它們的作用具有相同的生理過程或作用于同一受體。