腫瘤分子靶向治療面臨若干問(wèn)題與其對(duì)策

我們20歲了！？第一頁(yè)，共87頁(yè)。我們20歲了?。康诙?yè)，共87頁(yè)。內(nèi)容腫瘤分子靶向治療的定義與分類(lèi)腫瘤體細(xì)胞治療與細(xì)胞因子治療腫瘤分子靶向治療面臨的若干問(wèn)題腫瘤分子靶向治療的展望南方醫(yī)院腫瘤中心第三頁(yè)，共87頁(yè)。何謂腫瘤分子靶向治療？南方醫(yī)院腫瘤中心腫瘤分子靶向治療是針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)，如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等，從分子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。分子靶向治療藥物特點(diǎn)：特異性地作用于腫瘤細(xì)胞，不作用或僅很少作用于正常細(xì)胞；對(duì)正常組織細(xì)胞的毒性很小。第四頁(yè)，共87頁(yè)。腫瘤分子靶向治療的分類(lèi)南方醫(yī)院腫瘤中心按分子大小分類(lèi)小分子靶向藥物大分子靶向藥物按作用機(jī)制分類(lèi)激酶阻斷靶向治療（TKI）抗腫瘤新生血管靶向治療凋亡激動(dòng)靶向治療放射免疫靶向治療……第五頁(yè)，共87頁(yè)。腫瘤分子靶向治療的分類(lèi)按靶點(diǎn)多少分類(lèi)單靶點(diǎn)靶向藥物多靶點(diǎn)靶向藥物按治療模式分類(lèi)單用靶向藥物聯(lián)合靶向藥物生物化療/生物放療放射免疫靶向治療南方醫(yī)院腫瘤中心第六頁(yè)，共87頁(yè)。已上市的分子靶向藥物南方醫(yī)院腫瘤中心第七頁(yè)，共87頁(yè)。已上市的分子靶向藥物南方醫(yī)院腫瘤中心第八頁(yè)，共87頁(yè)。小分子與大分子靶向藥物的不同點(diǎn)與大分子靶向藥物相比，小分子化合物的優(yōu)勢(shì)在于分子量小、可口服給藥、并且易于化學(xué)合成、生產(chǎn)成本比較低廉；缺點(diǎn)在于其半衰期只有幾小時(shí)、需每天服用。大分子靶向藥物也有其自身優(yōu)勢(shì)，例如對(duì)腫瘤的靶向性強(qiáng)、半衰期長(zhǎng)等，大分子靶向藥物的半衰期一般達(dá)數(shù)天至數(shù)周，一般每1～4周給藥1次。

南方醫(yī)院腫瘤中心第九頁(yè)，共87頁(yè)。腫瘤分子靶向治療的定義與分類(lèi)腫瘤體細(xì)胞治療與細(xì)胞因子治療腫瘤分子靶向治療面臨的若干問(wèn)題腫瘤分子靶向治療的展望內(nèi)容南方醫(yī)院腫瘤中心第十頁(yè)，共87頁(yè)。體細(xì)胞治療與細(xì)胞因子治療南方醫(yī)院腫瘤中心體細(xì)胞治療通過(guò)分離獲取的患者自身免疫細(xì)胞，在細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下，大量擴(kuò)增出具有高度抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。此類(lèi)細(xì)胞包括LAK細(xì)胞、CIK細(xì)胞、TIL細(xì)胞CD3AK細(xì)胞、AKM細(xì)胞、DC/CTL細(xì)胞等，此療法對(duì)惡性黑色素瘤、腎癌、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等多種腫瘤及癌性胸（腹）水具有很好的療效，且毒副反應(yīng)輕微。第十一頁(yè)，共87頁(yè)。南方醫(yī)院腫瘤中心第十二頁(yè)，共87頁(yè)。DC的成熟過(guò)程

第十三頁(yè)，共87頁(yè)。收集樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）前體前列腺癌患者前列腺酸性磷酸酶(PAP)和GM-CSF融合形成的抗原與DC孵育MHC攜有前列腺特異抗原的DC細(xì)胞回輸給前列腺癌患者樹(shù)突狀細(xì)胞治療南方醫(yī)院腫瘤中心第十四頁(yè)，共87頁(yè)。Ag/MHCClassIIBA46,Her-2,Bcg-1andcytokineintroductionbyrAAVvirusinfectionAg/MHCClassICD4ActivationBreastCA,BA46,Her-2,Bcg-1positiveCytokinesCD8TUMORLYSIS

ActivationDendriticcellCD40SV40p5Her-2NeoTR

TR

Geneticallymodifieddendriticcell-based

adoptiveimmunotherapyforBREASTCA

integratedAAVprovirusgivescontinuousAg,cytokineexpression南方醫(yī)院腫瘤中心第十五頁(yè)，共87頁(yè)。

K562+anti-classI

fullyautologous706050403020100

%CTLkillingABABr-AAV/Her-2Her-2proteinr-AAV/Her-2pulsingofDCresultsinahighkillingofBreastcancercell(twopatients)南方醫(yī)院腫瘤中心第十六頁(yè)，共87頁(yè)。52%48%48%43%K-cellsALiverBCB-cellsDLung

r-AAV/BA46-pulsingofDCresultsinahighkillingofprimarybreastcancercell(A,B,C&Dpatients)南方醫(yī)院腫瘤中心第十七頁(yè)，共87頁(yè)。體細(xì)胞治療與細(xì)胞因子治療細(xì)胞因子療法

是一類(lèi)由活化的免疫細(xì)胞（單核/巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等）或間質(zhì)細(xì)胞（血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等）所合成、分泌，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化成熟、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與炎癥反應(yīng)、促進(jìn)傷口愈合和參與腫瘤消長(zhǎng)等功能的小分子多肽類(lèi)活性分子。臨床應(yīng)用較多的主要包括干擾素（IFN-α,IFN-β,IFN-γ)、白介素（IL-2、IL-4、IL-7、IL-12等）、造血刺激因子（EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、修復(fù)因子（GMl、EGF、BFGF等）。南方醫(yī)院腫瘤中心第十八頁(yè)，共87頁(yè)。內(nèi)容腫瘤分子靶向治療的定義與分類(lèi)腫瘤體細(xì)胞治療與細(xì)胞因子治療腫瘤分子靶向治療面臨的若干問(wèn)題腫瘤分子靶向治療的展望南方醫(yī)院腫瘤中心第十九頁(yè)，共87頁(yè)。腫瘤分子靶向治療面臨的若干問(wèn)題分子靶向治療對(duì)機(jī)體免疫功能的影響

分子靶向治療的療效預(yù)測(cè)分子靶向藥物的耐藥性分子靶向治療與中醫(yī)藥的有機(jī)結(jié)合南方醫(yī)院腫瘤中心第二十頁(yè)，共87頁(yè)。分子靶向治療對(duì)機(jī)體免疫功能的影響體液免疫細(xì)胞免疫南方醫(yī)院腫瘤中心第二十一頁(yè)，共87頁(yè)。分子靶向治療對(duì)機(jī)體免疫功能的影響早期的靶向治療主要是利用抗體直接封閉腫瘤細(xì)胞膜表面相關(guān)抗原，如CD20、CD33、CD52等，但這些抗原在正常淋巴細(xì)胞中也有表達(dá)，所以抗CD20抗體等藥物會(huì)嚴(yán)重影響機(jī)體的免疫功能。

南方醫(yī)院腫瘤中心第二十二頁(yè)，共87頁(yè)。利妥昔單抗對(duì)機(jī)體免疫功能的影響利妥昔單抗（rituximab，美羅華）：一種抗CD20的人/鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，主要用于B細(xì)胞NHL。CD20抗原在所有正常B細(xì)胞均表達(dá)，干細(xì)胞表面無(wú)CD20抗原表達(dá)。多項(xiàng)研究結(jié)果均顯示，利妥昔單抗在封閉腫瘤細(xì)胞膜表面CD20抗原的同時(shí)，可以導(dǎo)致正常B淋巴細(xì)胞的減少，出現(xiàn)免疫功能的抑制和機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)的增加。南方醫(yī)院腫瘤中心LimSH,etal.LeukLymphoma.2008,49(1):152-3.

PrajapatiV,etal.SkinTherapyLett.2007,12(6):6-9.

FanaleMA,etal.Drugs.2007,67(3):333-50.第二十三頁(yè)，共87頁(yè)。利妥昔單抗對(duì)機(jī)體免疫功能的影響國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究觀察了rituximab聯(lián)合化療治療B細(xì)胞NHL的療效和毒副反應(yīng)，共25例患者接受治療，其中2例出現(xiàn)低免疫球蛋白血癥（其中1例持續(xù)達(dá)半年），3例因免疫功能受損并發(fā)肺部感染（2例發(fā)生真菌感染）；出現(xiàn)免疫系統(tǒng)毒副反應(yīng)（低免疫球蛋白血癥）和肺部感染主要考慮與rituximab封閉正常B淋巴細(xì)胞表面的CD20抗原，造成漿細(xì)胞的減少有關(guān)。南方醫(yī)院腫瘤中心張明智,等.腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2008,21(2):129-30.第二十四頁(yè)，共87頁(yè)。阿侖單抗對(duì)機(jī)體免疫功能的影響阿侖單抗（Alemtuzumab,Campath-1H）：一種抗CD52的人源化單克隆抗體，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于難治性CLL。CD52抗原幾乎在人類(lèi)所有的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表明都表達(dá)，但在紅細(xì)胞、血小板或骨髓干細(xì)胞表面不表達(dá)。目前，阿侖單抗治療存在的主要問(wèn)題是伴隨B/T淋巴細(xì)胞減少的同時(shí)，出現(xiàn)明顯的免疫抑制和機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)的增加，特別需要注意的是巨細(xì)胞病毒（CMV）的再激活。南方醫(yī)院腫瘤中心KeatingMJ,etal.Blood,2002,99:3554-61.

RaiKR,etal.JClinOncol,2002,20:3891-7.第二十五頁(yè)，共87頁(yè)。阿侖單抗對(duì)機(jī)體免疫功能的影響在接受阿侖單抗治療前，患者應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲基異惡唑和一種抗病毒藥物（如阿昔洛韋），以降低發(fā)生嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)。阿侖單抗治療的患者也有發(fā)生真菌感染的可能，但目前不推薦預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物。由于正常淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞都表達(dá)CD52，因此與利妥昔單抗相比，阿侖單抗對(duì)免疫功能的抑制作用更明顯。南方醫(yī)院腫瘤中心KeatingMJ,etal.ClinLymphoma,2004,4:220-7.

EnbladG,etal.Blood,2004,103:2920-4.第二十六頁(yè)，共87頁(yè)。伊馬替尼對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫功能的影響伊馬替尼（imatinib）：一種選擇性抑制bcr-abl酪氨酸激酶，同時(shí)還是PDGFR和干細(xì)胞因子受體c-Kit的強(qiáng)抑制劑。目前，伊馬替尼主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病和胃腸間質(zhì)瘤（GIST）。由于依賴(lài)于abl蛋白的信號(hào)通路與T淋巴細(xì)胞激活相關(guān)，因此伊馬替尼有可能影響到體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞反應(yīng)。南方醫(yī)院腫瘤中心第二十七頁(yè)，共87頁(yè)。伊馬替尼對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫功能的影響目前國(guó)外有兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究了伊馬替尼在體外對(duì)T淋巴細(xì)胞的作用，結(jié)果均顯示，伊馬替尼可以明顯抑制CD8+和CD4+T淋巴細(xì)胞的增殖，同時(shí)減少了IFN-γ的分泌和CD3+T淋巴細(xì)胞表面活性標(biāo)志的表達(dá)，伊馬替尼對(duì)T淋巴細(xì)胞的抑制作用呈劑量依賴(lài)性，但并不誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡，因此，在停藥后這種抑制作用可以恢復(fù)。CwynarskiK,etal.Leukemia,2004,18(8):1332-9.

SeggewissR,etal.Blood,2005,105(6):2473-9.

南方醫(yī)院腫瘤中心第二十八頁(yè)，共87頁(yè)。伊馬替尼對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫功能的影響另外有兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究了伊馬替尼對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）的影響作用：一項(xiàng)結(jié)果顯示，伊馬替尼在體外可作用于CD34+造血干細(xì)胞，抑制CD34+細(xì)胞分化為DC細(xì)胞，同時(shí)降低了DC細(xì)胞表面CD1a以及共刺激分子CD80和CD40的表達(dá)，進(jìn)而抑制了細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)，伊馬替尼不僅僅抑制了轉(zhuǎn)染bcr-abl基因的DC細(xì)胞的分化和成熟，同時(shí)還降低了其介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)。AppelS,etal.Blood,2004,103(2):538-44.

BoisselN,etal.JLeukocBiol,2006,79(4):747-56.南方醫(yī)院腫瘤中心第二十九頁(yè)，共87頁(yè)。伊馬替尼對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫功能的影響以上研究結(jié)果均證實(shí)，伊馬替尼具有較明顯的細(xì)胞免疫抑制作用，這點(diǎn)需要我們高度重視。南方醫(yī)院腫瘤中心第三十頁(yè)，共87頁(yè)。Dasatinib對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫功能的影響Dasatinib（BMS-354825）：一種選擇性抑制src-abl酪氨酸激酶的小分子化合物，它對(duì)abl蛋白的抑制作用顯著高于imatinib，目前主要用于慢性粒細(xì)胞白血病，對(duì)部分imatinib耐藥的患者同樣有效。多項(xiàng)研究結(jié)果均顯示，dasatinib可以顯著抑制T淋巴細(xì)胞的增殖、活化以及細(xì)胞因子的分泌，對(duì)機(jī)體的免疫功能具有較明顯的抑制作用。BlakeS,etal.ClinImmunol,2008,127(3):330-9.

SchadeAE,etal.Blood,2008,111(3):1366-77.南方醫(yī)院腫瘤中心第三十一頁(yè)，共87頁(yè)。舒尼替尼對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫功能的影響舒尼替尼（sunitinib）：一種多靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGFR、PDGFR及c-Kit等。目前，舒尼替尼主要用于轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌、GIST等的治療。一項(xiàng)最新的研究結(jié)果顯示，sunitinib能夠明顯抑制人T淋巴細(xì)胞的增殖，這種現(xiàn)象不僅僅在腎細(xì)胞癌患者，在其他腫瘤患者以及健康志愿者身上均可以發(fā)現(xiàn)。南方醫(yī)院腫瘤中心MotzerRJ,etal.JAMA,2006,295(21):2516-24.第三十二頁(yè)，共87頁(yè)。舒尼替尼對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫功能的影響Sunitinib并不誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡，它主要通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期、抑制細(xì)胞因子的分泌、下調(diào)細(xì)胞表面活性標(biāo)志的表達(dá)以及阻斷Zap-70蛋白信號(hào)肽，從而抑制T淋巴細(xì)胞的增殖。因此，這種抑制作用是可逆性的，在停藥后可以恢復(fù)。南方醫(yī)院腫瘤中心第三十三頁(yè)，共87頁(yè)。小結(jié)以上結(jié)果提示我們，在分子靶向治療過(guò)程中，需要高度重視分子靶向藥物對(duì)患者免疫功能的抑制作用；為了降低這種影響，在分子靶向治療的基礎(chǔ)上同時(shí)聯(lián)合細(xì)胞免疫治療，如CIK/IL-2等，將是值得研究的重要課題之一。當(dāng)然，分子靶向治療對(duì)機(jī)體免疫功能的影響方面的研究還處于初步階段；隨著研究的深入，分子靶向藥物對(duì)于正常細(xì)胞與癌細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)以及對(duì)機(jī)體免疫功能的影響，將會(huì)更為清晰，對(duì)臨床應(yīng)用的指導(dǎo)作用將更為明確。南方醫(yī)院腫瘤中心第三十四頁(yè)，共87頁(yè)。腫瘤分子靶向治療面臨的若干問(wèn)題分子靶向治療對(duì)機(jī)體免疫功能的影響分子靶向治療的療效預(yù)測(cè)分子靶向藥物的耐藥性分子靶向治療與中醫(yī)藥的有機(jī)結(jié)合南方醫(yī)院腫瘤中心第三十五頁(yè)，共87頁(yè)。胃腸間質(zhì)瘤（GIST）GIST是軟組織肉瘤的一種病理亞型，大多數(shù)起因于一種蛋白酪氨酸激酶受體c-Kit（即CD117）的突變，85～95％GIST出現(xiàn)CD117陽(yáng)性，而5％GIST表現(xiàn)為CD117陰性。GIST中c-Kit基因的突變主要涉及11號(hào)、9號(hào)、13號(hào)和17號(hào)四個(gè)外顯子，其中以11號(hào)外顯子為最常見(jiàn)；除c-Kit之外，部分GIST有PDGFR基因的激活突變，突變的PDGFR具有不依賴(lài)配體的自磷酸化功能，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。南方醫(yī)院腫瘤中心第三十六頁(yè)，共87頁(yè)。GIST中c-Kit和PDGFR突變外顯子9(11%)外顯子11(67.5%)外顯子13(0.9%)外顯子17(0.5%)c-KitPDGFR總突變率:87.4%外顯子12(0.9%)外顯子14(0.3%)細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)外顯子18(6.3%)南方醫(yī)院腫瘤中心Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.2003;44.AbstractR4447.第三十七頁(yè)，共87頁(yè)。南方醫(yī)院腫瘤中心第三十八頁(yè)，共87頁(yè)?；蛐椭笇?dǎo)伊馬替尼的治療劑量外顯子9突變的患者應(yīng)用Glivec治療的劑量應(yīng)為每日800mg。而外顯子11突變的患者可為每日400mg?？傮w上：400mg仍是治療初治的轉(zhuǎn)移性GIST患者的標(biāo)準(zhǔn)劑量，出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)可加量。檢測(cè)突變有助于選擇治療劑量。南方醫(yī)院腫瘤中心第三十九頁(yè)，共87頁(yè)。吉非替尼與EGFR突變吉非替尼（gefitinib）：一種口服的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，在不同類(lèi)型的腫瘤中具有抗腫瘤作用，尤其是對(duì)于NSCLC。Lynch首次報(bào)道了EGFR突變與吉非替尼療效的關(guān)系，提出存在EGFR突變的患者對(duì)于吉非替尼治療更敏感。Bell對(duì)來(lái)自IDEAL1、IDEAL2、INTRACT1以及INTRACT2等4項(xiàng)臨床試驗(yàn)的患者標(biāo)本進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)EGFR酪氨酸區(qū)域的基因突變與患者對(duì)吉非替尼的治療反應(yīng)相關(guān)。LynchTJ,etal.NEnglJMed,2004,350:2129-39.

DaphneWBell,etal.JClinOncol,2005,23:8081-92.南方醫(yī)院腫瘤中心第四十頁(yè)，共87頁(yè)。吉非替尼與EGFR突變Shih經(jīng)過(guò)多元回歸分析指出EGFR突變是預(yù)測(cè)吉非替尼治療反應(yīng)的獨(dú)立指標(biāo)。Riely分析了EGFR突變類(lèi)型與生存期的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)存在外顯子19缺失突變的患者較外顯子21突變的患者有更長(zhǎng)的中位生存期。Tokumo在對(duì)術(shù)后接受吉非替尼治療的患者分析發(fā)現(xiàn)，外顯子21L858R點(diǎn)突變的患者較外顯子19缺失突變的患者有更長(zhǎng)的總生存期。IPASS試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步表明了EGFR突變的可以作為很好的療效預(yù)測(cè)因子。Jin-YuanShih,etal.IntJCancer,2006,118:963-9.

GregoryJRiely,etal.ClinCancerRes,2006,12(3):839-44.

TokumoM,etal.AnnalsofOncology,2005,11:1167-73.南方醫(yī)院腫瘤中心第四十一頁(yè)，共87頁(yè)。EGFR單克隆抗體—西妥昔單抗西妥昔單抗（cetuximab,Erbitux）：一種抗EGFR的人/鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，能特異性的阻斷配體（EGF、TGF-α）介導(dǎo)的EGFR信號(hào)傳導(dǎo)。西妥昔單抗主要用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）、局部晚期及復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌（SCCHN），并取得了非常好的療效。南方醫(yī)院腫瘤中心KarapetisCS,etal.NEnglJMed,2008,359(17):1757-65.

BonnerJA,etal.NEnglJMed,2006,354(6):567-78..

VermorkenJB,etal.NEnglJMed,2008,359(11):1116-27.第四十二頁(yè)，共87頁(yè)。EGFR單克隆抗體與EGFR胞外部分結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制配體（EGF、TGF-

）與EGFR的結(jié)合，從而阻斷下游的信號(hào)傳導(dǎo)。EGFR單克隆抗體的作用機(jī)制南方醫(yī)院腫瘤中心第四十三頁(yè)，共87頁(yè)。西妥昔單抗與k-Ras基因目前的研究證實(shí)，表達(dá)野生型k-Ras基因的結(jié)直腸癌患者，對(duì)西妥昔單抗和化療聯(lián)合治療的療效較好；而k-Ras基因?yàn)橥蛔冃偷幕颊?，則在化療的基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗并沒(méi)有表現(xiàn)出額外的益處。南方醫(yī)院腫瘤中心KarapetisCS,etal.NEnglJMed,2008,359(17):1757-65.

NormannoN,etal.NatRevClinOncol,2009,6(9):519-27.

JeanGW,etal.Pharmacotherapy,2008,28(6):742-54.第四十四頁(yè)，共87頁(yè)。CRYSTALIII期臨床研究南方醫(yī)院腫瘤中心VanCutsemE,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract2)第四十五頁(yè)，共87頁(yè)。CRYSTAL研究k-Ras基因表達(dá)分析回顧性研究Erbitux±FOLFIRI一線治療mCRC，觀察腫瘤的k-Ras基因表達(dá)狀態(tài)對(duì)有效率和PFS的影響。k-Ras可評(píng)估人群的療效再評(píng)價(jià)從存放的腫瘤組織標(biāo)本中提取基因組DNA測(cè)序方法檢測(cè)k-Ras基因第12、13密碼子的突變狀態(tài)南方醫(yī)院腫瘤中心第四十六頁(yè)，共87頁(yè)。CRYSTAL研究：k-Ras基因表達(dá)可評(píng)估人群南方醫(yī)院腫瘤中心587例患者進(jìn)行k-Ras表達(dá)狀態(tài)檢測(cè)540(45%)例患者:k-Ras檢測(cè)可評(píng)估348(64.4%)k-Ras野生型192(35.6%)k-Ras突變型GroupA:105(54.7%)GroupB:87(45.3%)1198例患者(ITT)GroupA:172(49.4%)GroupB:176(50.6%)FOLFIRIERBITUX+FOLFIRI第四十七頁(yè)，共87頁(yè)。按照k-Ras基因表達(dá)狀態(tài)評(píng)估的患者人群基線分析南方醫(yī)院腫瘤中心第四十八頁(yè)，共87頁(yè)。CRYSTAL研究k-Ras表達(dá)狀態(tài)和療效的相關(guān)性

次要終點(diǎn):有效率k-Ras野生型(n=348)p=0.0025k-Ras突變型(n=192)p=0.46南方醫(yī)院腫瘤中心第四十九頁(yè)，共87頁(yè)。CRYSTAL研究：ITT人群與k-Ras不同狀態(tài)患者

療效數(shù)據(jù)對(duì)比南方醫(yī)院腫瘤中心第五十頁(yè)，共87頁(yè)。CRYSTAL研究k-Ras表達(dá)狀態(tài)和療效的相關(guān)性

次要終點(diǎn)：總生存期（OS）南方醫(yī)院腫瘤中心第五十一頁(yè)，共87頁(yè)。CRYSTAL研究：結(jié)論Erbitux＋FOLFIRI對(duì)于野生型k-Ras基因的患者獲益更顯著。PFS（HR=0.68，p=0.017）有效率59%vs43%（p=0.0025）k-Ras表達(dá)野生型和突變型的患者在3/4度毒副反應(yīng)發(fā)生率相似。南方醫(yī)院腫瘤中心第五十二頁(yè)，共87頁(yè)。OPUS研究k-Ras基因表達(dá)分析回顧性研究Erbitux±FOLFOX一線治療mCRC，觀察腫瘤的k-Ras基因表達(dá)狀態(tài)對(duì)有效率和PFS的影響。南方醫(yī)院腫瘤中心第五十三頁(yè)，共87頁(yè)。OPUS研究：k-Ras基因表達(dá)可評(píng)估人群233(69%)subjects:k-Ras可評(píng)估患者134(58%)k-Ras野生型99(42%)k-Ras突變型GroupA:52(53%)GroupB:47(47%)337subjects(ITT)GroupA:61(46%)GroupB:73(54%)FOLFOXERBITUX+FOLFOX南方醫(yī)院腫瘤中心第五十四頁(yè)，共87頁(yè)。OPUS研究：患者人群基線分析南方醫(yī)院腫瘤中心第五十五頁(yè)，共87頁(yè)。OPUS研究：k-Ras基因表達(dá)狀態(tài)對(duì)有效率的影響k-Ras野生型：n=134（58%）p=0.011南方醫(yī)院腫瘤中心第五十六頁(yè)，共87頁(yè)。OPUS研究：ITT人群與k-Ras不同狀態(tài)患者

療效數(shù)據(jù)對(duì)比南方醫(yī)院腫瘤中心第五十七頁(yè)，共87頁(yè)。OPUS研究：結(jié)論對(duì)于k-Ras表達(dá)野生型患者FOLFOX聯(lián)合Erbitux可以顯著提高：有效率提高達(dá)24％（61%vs37%,p=0.011）PFS（p=0.016）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)降低43％FOLFOX聯(lián)合Erbitux安全性良好南方醫(yī)院腫瘤中心第五十八頁(yè)，共87頁(yè)。西妥昔單抗在mCRC的治療總結(jié)k-Ras基因的表達(dá)狀態(tài)可以作為西妥昔單抗治療mCRC的療效預(yù)測(cè)因子。西妥昔單抗開(kāi)辟了mCRC個(gè)體化治療的新紀(jì)元。VanCutsem教授指出，在腫瘤治療領(lǐng)域，我們已經(jīng)真正進(jìn)入了個(gè)體化治療時(shí)代，可以根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化治療。南方醫(yī)院腫瘤中心VanCutsemE,etal.AnnOncol,2009,20(4)49-50.第五十九頁(yè)，共87頁(yè)。小結(jié)盡管分子靶向藥物伊馬替尼、吉非替尼及西妥昔單抗在各自的治療領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展，然而，在其他腫瘤領(lǐng)域，類(lèi)似的研究?jī)H僅處于初步階段，要達(dá)到真正意義上的分子標(biāo)志指導(dǎo)下的個(gè)體化治療，還有大量的工作需要完成。如意大利學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在接受西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI或DP治療的胃癌患者中，存在k-Ras或BRAF突變與否與療效無(wú)明確相關(guān)性國(guó)內(nèi)沈琳教授的EXTRA研究中，血清EGFR配體TGF-α的表達(dá)與療效和TTP有明顯相關(guān)性，值得進(jìn)一步探討南方醫(yī)院腫瘤中心第六十頁(yè)，共87頁(yè)。腫瘤分子靶向治療面臨的若干問(wèn)題分子靶向治療對(duì)機(jī)體免疫功能的影響分子靶向治療的療效預(yù)測(cè)分子靶向藥物的耐藥性分子靶向治療與中醫(yī)藥的有機(jī)結(jié)合南方醫(yī)院腫瘤中心第六十一頁(yè)，共87頁(yè)。分子靶向藥物的耐藥性目前多藥耐藥基因（MDR1基因）擴(kuò)增及其編碼產(chǎn)物P-糖蛋白（P-gp）的過(guò)度表達(dá)是已發(fā)現(xiàn)的最重要的一種MDR機(jī)制，它是通過(guò)將腫瘤藥物排出細(xì)胞外，降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，從而產(chǎn)生耐藥。分子靶向藥物主要通過(guò)抑制腫瘤表面相關(guān)生長(zhǎng)因子受體或信號(hào)傳導(dǎo)，從而使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制，其耐藥機(jī)制與傳統(tǒng)化療藥物完全不同。信號(hào)傳導(dǎo)是一個(gè)多因素、多環(huán)節(jié)、交叉對(duì)話的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)，分子靶向藥物耐藥因素是多方面的。南方醫(yī)院腫瘤中心第六十二頁(yè)，共87頁(yè)。吉非替尼的耐藥EGFR突變與吉非替尼耐藥性的研究主要集中于外顯子20T790M突變。Tokumo報(bào)道了2例病例，均攜帶2種EGFR突變類(lèi)型，分別為外顯子20T790M合并外顯子21L858R和外顯子21L858R合并外顯子19D761Y，2例患者均出現(xiàn)了對(duì)吉非替尼的耐藥。Susumu報(bào)道了1例對(duì)吉非替尼耐藥的71歲老年男性患者，攜帶外顯子20T790M和外顯子21L858R突變。南方醫(yī)院腫瘤中心MasakiTokumo,etal.LungCancer,2006,53:117-21.

KobayashiS,etal.NEnglJMed,2005,352(8):786-92.第六十三頁(yè)，共87頁(yè)。吉非替尼的耐藥JeffreyA利用H3255細(xì)胞（L858R突變）經(jīng)過(guò)逐漸增加劑量后篩選出吉非替尼耐藥細(xì)胞株H3255GR，測(cè)序結(jié)果顯示，H3255GR存在T790M突變而親本細(xì)胞未發(fā)現(xiàn)，提示T790M突變可能更廣泛的存在，是吉非替尼耐藥的標(biāo)志。目前多認(rèn)為外顯子20T790M突變合并其他突變是引起吉非替尼耐藥性的原因之一。南方醫(yī)院腫瘤中心JeffreyAEngelman,etal.JClinInvest,2006,116:2695-706.第六十四頁(yè)，共87頁(yè)。HER-2抑制劑赫賽汀的耐藥細(xì)胞表面粘蛋白如MUC4位阻HER-2受體，導(dǎo)致赫賽汀無(wú)法有效與HER-2結(jié)合，從而產(chǎn)生耐藥。南方醫(yī)院腫瘤中心Price-SchiaviSA,etal.IntJCancer,2002,99(6):783-91.

NagyP,etal.CancerRes,2005,65(2):473-82.第六十五頁(yè)，共87頁(yè)。HER-2抑制劑赫賽汀的耐藥通過(guò)其它受體旁路啟動(dòng)HER-2下游的信號(hào)通路導(dǎo)致赫賽汀耐藥。HER-2與EGFR的同時(shí)過(guò)表達(dá)與赫賽汀耐藥有關(guān)，西妥昔單抗能在一定程度上克服赫賽汀耐藥，提示同時(shí)抑制HER-2和EGFR有可能逆轉(zhuǎn)赫賽汀耐藥HER-2及磷酸化的p95都能與HER-3形成穩(wěn)定的異源二聚體并活化下游PI3K及MAPK信號(hào)通路，提示共表達(dá)HER-3可能是赫賽汀耐藥機(jī)制之一南方醫(yī)院腫瘤中心RitterCA,etal.IntJClinPharmacolTher,2004,42(11):642-3.

RobinsonAG,etal.ClinBreastCancer,2006,7(3):254-61.第六十六頁(yè)，共87頁(yè)。HER-2抑制劑赫賽汀的耐藥通過(guò)其它受體旁路啟動(dòng)HER-2下游的信號(hào)通路導(dǎo)致赫賽汀耐藥。EGFR/HER-2酪氨酸激酶雙重抑制劑lapatinib能抑制赫賽汀耐藥株的增殖新一代的重組人源化HER-2單抗pertuzumab（帕妥珠單抗）能通過(guò)阻斷EGFR/HER-2和HER-2/HER-3的異源二聚化及其啟動(dòng)的下游信號(hào)通路，在逆轉(zhuǎn)赫賽汀耐藥方面發(fā)揮一定的作用南方醫(yī)院腫瘤中心KonecnyGE,etal.CancerRes,2006,66(3):1630-9.

AgusDB,etal.CancerCell,2002,2(2):127-37.第六十七頁(yè)，共87頁(yè)。HER-2抑制劑赫賽汀的耐藥HER-2下游PI3K/AKT及Ras/MAPK信號(hào)通路的持續(xù)活化。赫賽汀耐藥株中PI3K/AKT信號(hào)通路即使在赫賽汀存在的情況下仍持續(xù)活化，持續(xù)活化的AKT導(dǎo)致赫賽汀介導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的缺失，從而產(chǎn)生耐藥PTEN功能缺失導(dǎo)致PI3K/AKT信號(hào)通路持續(xù)活化及赫賽汀耐藥，通過(guò)蛋白酶體抑制劑增加PTEN表達(dá)水平后，能恢復(fù)耐藥株對(duì)赫賽汀的敏感性熱休克蛋白90（HSP90）抑制因子17-AAG能夠抑制PDK1的活化，使AKT失活，逆轉(zhuǎn)赫賽汀耐藥。過(guò)度活化的IGF-IR信號(hào)通路有可能旁路活化PI3K和MAPK信號(hào)通路導(dǎo)致赫賽汀耐藥南方醫(yī)院腫瘤中心ChanCT,etal.BreastCancerResTreat,2005,91(2):187-201.

FujitaT,etal.AnticancerDrugs,2006,17(4):455-62.

ZsebikB,etal.ImmunolLett,2006,104(1-2):146-55.

NahtaR,etal.CancerRes,2005,65(23):11118-28.第六十八頁(yè)，共87頁(yè)。單抗類(lèi)EGFR抑制劑的耐藥目前對(duì)單抗類(lèi)EGFR抑制劑耐藥機(jī)制的研究主要集中于信號(hào)通路的旁路活化，推測(cè)EGFR抑制劑獲得性耐藥可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：豐富的EGFR旁路，如IGF-1R、PDGFR等，其活性超過(guò)EGFR而直接活化其下游的信號(hào)通路功能性PTEN抑癌基因的失活引起AKT通路的過(guò)度活化EGFR下游效應(yīng)分子的結(jié)構(gòu)性活化，如Ras活化引起Raf-MAPK的上調(diào)，與EGFR失去偶聯(lián)南方醫(yī)院腫瘤中心JonesHE,etal.EndocrRelatCancer,2004,11(4):793-814.

KokuboY,etal.BrJCancer,2005,92(9):1711-9.

SheOB,etal.ClinCancerRes,2003,9(12):4340-6.第六十九頁(yè)，共87頁(yè)。EGFR信號(hào)通路EGFR可被配體（EGF和TGF-）激活

EGFR活化可導(dǎo)致受體的二聚體化受體的二聚體化啟動(dòng)了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)和基因活化，從而促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程南方醫(yī)院腫瘤中心Baselga,etal.EurJCancer2001;37Suppl4:S16-S22.第七十頁(yè)，共87頁(yè)。EGFR靶點(diǎn)的重要作用抑制細(xì)胞凋亡促進(jìn)細(xì)胞增殖促進(jìn)細(xì)胞的低分化促進(jìn)血管生成促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲南方醫(yī)院腫瘤中心Baselga,etal.EurJCancer2001;37Suppl4:S16-S22.第七十一頁(yè)，共87頁(yè)。EGFR抑制劑西妥昔單抗的耐藥目前的研究已證實(shí)，k-Ras突變會(huì)導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者對(duì)西妥昔單抗原發(fā)性耐藥，所有考慮給予西妥昔單抗治療的患者，必須首先進(jìn)行k-Ras基因型的檢測(cè)，如果是突變型，則沒(méi)有必要給予這類(lèi)的昂貴藥物治療。與結(jié)直腸癌不同，目前研究者們對(duì)西妥昔單抗用于頭頸部鱗癌并沒(méi)有進(jìn)行條件限制。南方醫(yī)院腫瘤中心RaoulJL,etal.BMCCancer,2009,14(9):112.

JeanGW,etal.Pharmacotherapy,2008,28(6):742-754.KarapetisCS,etal.NEnglJMed,2008,359(17):1757-1765.

第七十二頁(yè)，共87頁(yè)。南方醫(yī)院腫瘤中心以5-8F（人鼻咽癌細(xì)胞株）為研究對(duì)象，采用逐步增加劑量法，成功誘導(dǎo)建立了西妥昔單抗耐藥細(xì)胞5-8F/Erbitux。耐藥細(xì)胞5-8F/Erbitux不存在與傳統(tǒng)化療藥物相似的MDRh-Ras基因擴(kuò)增與過(guò)表達(dá)是導(dǎo)致5-8F/Erbitux對(duì)西妥昔單抗耐藥的主要機(jī)制之一，其升高的原因與過(guò)度活化的IGF-1R信號(hào)通路有關(guān)未發(fā)現(xiàn)PTEN缺失或突變與5-8F/Erbitux對(duì)西妥昔單抗耐藥相關(guān)EGFR抑制劑西妥昔單抗的耐藥南方醫(yī)院腫瘤中心QiangZuo,RongchengLuo,etal.biomedicine&pharmacotherapy,2010.第七十三頁(yè)，共87頁(yè)。