藥劑學(xué)-第四章2a

溶解度的遞進(jìn)關(guān)系溶解度:一定溫度下，一定溶劑中溶解藥物的最大量；溶解度1→10→30→100→1000→10000→以上極易溶解 系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑不到1ml中溶解；易溶 系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑1～不到10ml中溶解；溶解 系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑10～不到30ml中溶解；略溶 系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑30～不到100ml中溶解；微溶 系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑100～不到1000ml中溶解;極微溶解 系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑1000～不到10000ml中溶解；幾乎不溶或不溶 系指溶質(zhì)1g(ml)在溶劑10000ml中不能完全溶解。第一頁，共51頁。影響溶解度的因素1.分子結(jié)構(gòu)的影響；氫鍵的影響；分子內(nèi)氫鍵→非極性↑→極性溶劑中S↓溶劑極性的影響；極性藥物+極性溶劑:永久偶極-永久偶極非極性藥物+非極性溶劑:誘導(dǎo)偶極-誘導(dǎo)偶極半極性藥物-非極性溶劑:永久偶極-誘導(dǎo)偶極2.藥物多晶型:無定型:S大；穩(wěn)定型:S小第二頁，共51頁。3.溫度的影響藥物溶解吸熱時(shí)，焓變>0,溫度↑，S↑；藥物溶解放熱時(shí)，焓變<0，溫度↑，S↓；4.粒子大小的影響可溶性藥物，分子/離子；無影響；難溶藥物→微粒越小，表面積↑，S↑。第三頁，共51頁。5.pH值的影響特性溶劑度S0:藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時(shí)所形成的飽和溶液的濃度.6.同離子效應(yīng)的影響同離子→化學(xué)平衡左移，溶解度↓第四頁，共51頁。二、增加藥物溶解度的方法1.制成可溶性鹽藥物分子中若含有酸性或堿性基團(tuán)，則可用堿或酸與其成鹽，使成為離子型極性化合物而增溶。第五頁，共51頁。2.引入親水基團(tuán)將親水基團(tuán)引入難溶性藥物分子中可增加在水中的溶解度。維生素B2磷酸脂鈉維生素K3亞硫酸氫鈉第六頁，共51頁。3.使用助溶劑難溶性藥物當(dāng)加入第三種物質(zhì)（無機(jī)小分子）時(shí)，能夠↑藥物在水中的溶解度而不降低其生物活性，稱助溶，第三種物質(zhì)稱助溶劑。常用的助溶劑：①某些有機(jī)酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉、水楊酸鈉等；②酰胺化合物，如烏拉坦、乙酰胺等；③某些無機(jī)化合物，如碘化鉀、氯化鈉等第七頁，共51頁。4.使用潛溶劑當(dāng)混合溶劑中各溶劑的量處于一定比例時(shí)，藥物在復(fù)合溶劑中的溶解度與其在各單一溶劑中的溶解度相比出現(xiàn)極大值，稱潛溶，此混合溶劑稱為潛溶劑。四個(gè)醇:乙醇、丙二醇、PEG、丙三醇第八頁，共51頁。5.加入增溶劑增溶劑:本質(zhì)為表面活性劑；HLB值:15～18；常用聚氧乙烯類，吐溫、芐澤、賣澤、泊洛沙姆等。第九頁，共51頁。增溶劑的增溶機(jī)制>CMC時(shí)，形成膠束→增溶第十頁，共51頁。1）影響增溶的因素①增溶劑的性質(zhì)：種類不同，或同系物分子量不同增溶效果亦不同。同系物中，碳鏈越長，增溶量愈大。②增溶質(zhì)的性質(zhì)：分子量越大，增溶量越小。③增溶劑的加入順序：先將藥物與增溶劑互溶，加入少量溶劑，使其完全溶解，再加水稀釋，效果好。④增溶劑的用量：用量至少要在CMC以上才能發(fā)揮增溶作用，隨增溶劑的用量增大，增溶質(zhì)的溶解度也增大。第十一頁，共51頁。2）使用增溶劑的注意事項(xiàng)①增溶劑的毒副作用：內(nèi)服制劑選用毒性小的。注射劑選用毒性和溶血性小的。②增溶劑對藥物作用及穩(wěn)定性的影響：增溶劑增加了液體制劑藥物的溶解度，改善了藥物的吸收和生物利用度，藥效提高。被增溶的藥物包藏在增溶劑膠團(tuán)內(nèi)，與外界的空氣、光照接觸減少，防止藥物的氧化水解，提高穩(wěn)定性。第十二頁，共51頁。甲酚皂的增溶NaOH＋大豆油→皂化反應(yīng)，生成新生皂；完全皂化后＋甲酚→甲酚皂甲酚皂，又名“來蘇兒”新生皂為增溶劑（表面活性劑）第十三頁，共51頁。低分子溶液型液體制劑第十四頁，共51頁。低分子溶液劑又稱溶液劑，是由低分子藥物分散在分散介質(zhì)中形成的液體制劑，分散微粒小于1nm。分類:一、溶液劑（solutions）三、糖漿劑（syrups）二、芳香水劑（aromaticwaters）四、醑劑（spirits）五、酊劑（tincture）六、甘油劑（glycerins）第十五頁，共51頁。溶液劑系指藥物溶解于適宜溶劑中制成的供內(nèi)服或外用的澄清液體制劑。通常適用于不揮發(fā)性化學(xué)藥物，其溶劑多為水，少數(shù)為氨、乙醇或油溶液。第十六頁，共51頁。溶液劑的制備方法有三種，包括溶解法、稀釋法和化學(xué)反應(yīng)法。藥物稱量溶解包裝質(zhì)量檢查濾過

溶解法制備溶液劑工藝流程圖質(zhì)量要求

含量準(zhǔn)確、澄明、穩(wěn)定、色香味符合規(guī)定。操作要點(diǎn)溶液劑的制法第十七頁，共51頁?！铩铩锶芙夥ú僮饕c(diǎn)取總量1/2～3/4的溶劑加入藥物攪拌溶解；小量藥物或附加劑或溶解度小的藥物應(yīng)先溶解；溶解度小、慢的：粉碎、加熱、助溶、增溶易氧化：放冷、抗氧劑揮發(fā)藥物：最后加溶劑應(yīng)通過濾器加至全量。過濾器第十八頁，共51頁。微孔濾膜砂濾器輸送泵盛料桶配料桶配料桶純化水純化水配液流程圖第十九頁，共51頁。(二)稀釋法：

將高濃度溶液或易溶性藥物濃貯備液作為原料稀釋成治療濃度范圍，供臨床使用的方法。例如，H2O2溶液含H2O2為30%(g/ml)→2.5%(g/ml)。注意事項(xiàng)：(1)濃度換算。(2)揮發(fā)性藥物因揮發(fā)而影響濃度的準(zhǔn)確性。(三)化學(xué)反應(yīng)法：適用于原料藥物缺乏或質(zhì)量不符合要求的情況。第二十頁，共51頁。舉例：復(fù)方碘溶液(compoundiodicsolution)【處方】碘（I2）

50g（主藥）

碘化鉀（KI）100g（助溶劑）

蒸餾水（aquar）適量至1000ml（溶劑）【制法】取碘化鉀，加入蒸餾水100ml溶解配成濃溶液，加入碘攪拌使溶解，再加入蒸餾水適量至1000ml，即得?！咀饔门c用途】本品可供內(nèi)服，凡缺乏碘質(zhì)所致的疾病如甲狀腺腫等均可用。【注解】

①本品俗稱盧戈氏液（Lugol’ssolution），碘在水中溶解度為1:2950，加碘化鉀作助溶劑使形成KI3,能增加碘在水中的溶解度，并能使溶液穩(wěn)定。②為了使配制時(shí)藥物溶解速度快，先將碘化鉀加少量蒸餾水配制成濃溶液，然后加入碘溶解。

③本品可供外用或內(nèi)服，內(nèi)服應(yīng)先用水稀釋5-10倍。第二十一頁，共51頁。糖漿劑（syrups）（一）定義：含有藥物、藥材提取物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液。蔗糖含量：≥45%（g/ml）低濃度糖漿易變質(zhì)，須加入防腐劑。

第二十二頁，共51頁。糖漿劑質(zhì)量要求糖漿劑含蔗糖應(yīng)不低于45％（g/ml）。除另有規(guī)定外，一般將藥物用新沸過的水溶解后，加入單糖漿；如直接加入蔗糖配制，則需加水煮沸。除另有規(guī)定外，糖漿劑應(yīng)澄清。在貯存中不得有發(fā)霉、酸敗、產(chǎn)生氣體等變質(zhì)現(xiàn)象，并應(yīng)符合微生物限度要求。根據(jù)需要可加入適宜的附加劑。如需加入防腐劑，山梨酸或苯甲酸的用量不得超過0.3%，羥苯甲酯類的用量不得超過0.05%。必要時(shí)可添加適量的乙醇、甘油或其他多元醇。糖漿劑應(yīng)密封，在不超過30℃處貯存。第二十三頁，共51頁。分類糖漿劑按用途可分為單糖漿、芳香糖漿和藥用糖漿三類分類分類特點(diǎn)和應(yīng)用舉例單糖漿不含藥物，供制備含藥糖漿及作為矯味劑、助懸劑使用單糖漿芳香糖漿含芳香揮發(fā)性物質(zhì)，用作矯味劑橙皮糖漿、姜糖漿藥用糖漿含有藥物，有治療作用磷酸可待因糖漿、硫酸亞鐵糖漿第二十四頁，共51頁。糖漿劑的制備方法

1．溶解法（1）熱溶法。將藥用蔗糖置沸水中，繼續(xù)加熱至全溶，趁熱過濾，或降溫后加入藥物，攪拌、溶解、過濾，并通過濾器加純化水至全量，分裝即得。（2）冷溶法。室溫下將蔗糖溶于純化水或含藥溶液中制備糖漿劑的方法。2．混合法將含藥溶液與單糖漿均勻混合制備糖漿劑的方法。適用于對熱穩(wěn)定的藥物和有色糖漿的制備。適用于對熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物。適用于制備含藥糖漿。第二十五頁，共51頁。藥物的加入方法水溶性固體先用少量純化水溶解再與單糖漿混合；水中溶解度小的藥物可酌加少量其他適宜溶劑使其溶解，然后加入單糖漿中；可溶性藥物及藥物的液體藥劑可直接加入單糖漿中，必要時(shí)過濾；藥物的醇性制劑與單糖漿混合時(shí)常出現(xiàn)渾濁，可加入適量乙醇助溶；水性浸出制劑，應(yīng)將其純化除去雜質(zhì)后再加入單糖漿中。第二十六頁，共51頁。制備糖漿劑時(shí)應(yīng)注意的問題應(yīng)選擇無色、無異臭的藥用白糖；所用器具應(yīng)潔凈或滅菌處理并避菌操作；熱溶法應(yīng)嚴(yán)格控制加熱的溫度、時(shí)間，不能直火加熱（可采用蒸汽夾層鍋），應(yīng)注意調(diào)整pH值等。第二十七頁，共51頁。例枸櫞酸哌嗪糖漿的制備［處方］枸櫞酸哌嗪160g蔗糖650g尼泊金乙酯0.5g矯味劑適量純化水加至1000ml第二十八頁，共51頁。討論：（1）說出本糖漿劑的類型，并分析其組成。（2）說明本制法適用于什么類型的藥物。［制法］取純化水500ml煮沸，加入蔗糖與尼泊金乙酯，攪拌溶解，過濾，濾液中加入枸櫞酸哌嗪，攪拌溶解，放冷，加矯味劑與適量水，使全量為1000ml，攪勻，即得。藥用糖漿，適用于對熱穩(wěn)定的藥物含藥糖漿劑,主藥枸櫞酸哌嗪,尼泊金乙酯為防腐劑,蔗糖為單糖漿第二十九頁，共51頁。注意：水溶液芳香水劑指芳香揮發(fā)性藥物（多為揮發(fā)油）的飽和或近飽和水溶液。用水與乙醇的混合液作溶劑制成的含大量揮發(fā)油的溶液稱為濃芳香水劑。芳香水劑濃度一般都很低，可矯味、矯臭和作分散劑使用。制備方法：純凈的揮發(fā)油和化學(xué)藥物常用溶解法和稀釋法，含揮發(fā)性成分的藥材多用水蒸氣蒸餾法。第三十頁，共51頁。指揮發(fā)性藥物的濃乙醇溶液劑，可供內(nèi)服與外用。用于制備芳香水劑的藥物一般均可制成醑劑。醑劑中藥物濃度可達(dá)到5～10%，乙醇濃度一般為60～90%，醑劑除用作治療外，也可用來做芳香矯味劑。制備方法：溶解法和蒸餾法。制備中應(yīng)注意防水。醑劑第三十一頁，共51頁。討論醑劑和芳香水劑的異同點(diǎn)。要點(diǎn)：兩者均為揮發(fā)性藥物的液體制劑，均可用作芳香矯味劑使用，均可用溶解法及蒸餾法制備。但芳香水劑以水為溶劑，制劑濃度較低，尚可用稀釋法制備；而醑劑以乙醇為溶劑，藥物濃度高于芳香水劑，除內(nèi)服外亦可外用及用于治療。課堂活動第三十二頁，共51頁。酊劑酊劑(tincture)系指藥物用規(guī)定濃度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液體制劑，亦可用流浸膏或浸膏溶解稀釋制成。濃度要求:毒劇藥:100ml～10g一般藥:100ml～20g乙醇≥30%第三十三頁，共51頁。藥物溶于甘油中制成的專供外用的溶液劑。甘油具有黏稠性、吸濕性，對皮膚、黏膜有滋潤作用，能使藥物滯留于患處的時(shí)間延長，更有效地發(fā)揮治療作用。制備方法：溶解法、化學(xué)反應(yīng)法甘油吸濕性較大，應(yīng)密閉保存。甘油劑第三十四頁，共51頁。第五節(jié)膠體溶液型液體制劑第三十五頁，共51頁。固體藥物以多分子聚集體形式分散在水中形成的非均相液體制劑。亦稱疏水膠體。粒徑：1～100nm熱力學(xué)不穩(wěn)定，動力學(xué)穩(wěn)定；特點(diǎn)：膠粒帶同種電荷而互斥，為穩(wěn)定的主要因素；布朗運(yùn)動使膠粒具動力學(xué)穩(wěn)定性；具丁達(dá)爾現(xiàn)象（Tyndall效應(yīng)）具雙電層和ζ電勢；第三十六頁，共51頁。雙電層示意圖吸附層：由吸附的帶電離子和反離子構(gòu)成。擴(kuò)散層：由少數(shù)擴(kuò)散到溶液中的反離子構(gòu)成。雙電層（electricdoublelayer）：亦稱擴(kuò)散雙電層，即帶相反電荷的吸附層和擴(kuò)散層。ξ-電位（zeta-potential）：即雙電層之間的電位差。ξ-電位↑→排斥力↑→穩(wěn)定性↑吸附層反離子↑→溶液中反離子↓→ξ-電位↓第三十七頁，共51頁。第三十八頁，共51頁。動力學(xué)和熱力學(xué)性質(zhì)動力學(xué)穩(wěn)定:布朗運(yùn)動使得膠粒不易聚沉；熱力學(xué)不穩(wěn)定:小膠體粒子→大粒子→↓的趨勢；破壞電荷，水化層→沉淀。添加劑的影響：中和電荷→膠粒合并；加入保護(hù)膠體→穩(wěn)定性↑，敏化作用→穩(wěn)定性↓；相反電荷溶膠混合→電荷中和而沉淀；第三十九頁，共51頁。溶膠劑的制備1.分散法：大塊物質(zhì)→分散為膠體粒子①

機(jī)械分散法利用膠體磨等設(shè)備將大塊固體物料粉碎成膠體大小的微粒。②超聲分散法用20000Hz以上超聲波所產(chǎn)生的能量分散固體。③膠溶法在細(xì)小的沉淀中加入電解質(zhì)，使沉淀的粒子吸附電荷逐漸分散。適用于脆而易碎的藥物對于柔韌性的藥物必須使其硬化后才能研磨第四十頁，共51頁。2.凝聚法分子或離子→凝聚成膠體大小的粒子①物理凝集法改變分散介質(zhì)的性質(zhì)使溶解的藥物凝集成溶膠。如：乳化高壓均質(zhì)法②化學(xué)凝集法借助于氧化、還原、水解、復(fù)分解等化學(xué)反應(yīng)制備溶膠。第四十一頁，共51頁。三、高分子溶液劑高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻的液體分散體系。以水為溶劑→親水性高分子溶液劑，或膠漿劑；以非水為溶劑→非水性高分子溶液劑。

高分子溶液劑屬于熱力學(xué)穩(wěn)定體系。第四十二頁，共51頁。二、高分子溶液的性質(zhì)1.電學(xué)性質(zhì)（在溶液中帶有電荷）①帶正電：②帶負(fù)電：③蛋白質(zhì)類：④具有電泳現(xiàn)象。如：瓊脂、血紅蛋白、明膠、殼聚糖、堿性染料（亞甲藍(lán)、甲基紫）等。如：淀粉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、鞣質(zhì)、樹脂、磷脂、酸性染料（伊紅、靛紅）、海藻酸鈉等。PH>等電點(diǎn)→負(fù)電PH<等電點(diǎn)→正電PH=等電點(diǎn)→不荷電第四十三頁，共51頁。熱力學(xué)性質(zhì)（聚結(jié)特性）穩(wěn)定性→高分子化合物水化作用和荷電兩方面決定親水基+水→水化膜（穩(wěn)定性高分子溶液的主要原因）①加電解質(zhì)→鹽析（saltingout）向溶液中加入大量電解質(zhì)，由于電解質(zhì)的強(qiáng)烈水化作用，破壞高分子的水化膜，是高分子凝結(jié)而沉淀，這一過程稱為“鹽析”。②加脫水劑如：乙醇、丙酮等③加相反電荷的高分子溶液→凝結(jié)④鹽、pH值、絮凝劑、射線等→絮凝枸櫞酸根>酒石酸根>SO42->AC->CL->NO3->Br->I-第四十四頁，共51頁。3.較高滲透壓滲透壓大小與高分子溶液的濃度有