抗生素安全的學(xué)習(xí)教案

抗生素安全的學(xué)習(xí)教案第1頁/共76頁第一節(jié)概述一、抗生素的發(fā)展概況二、抗生素分類及重要的抗生素種類三、半合成抗生素四、抗生素的作用機(jī)制第2頁/共76頁一、抗生素的發(fā)展概況第3頁/共76頁1929年Fleming發(fā)現(xiàn)了青霉素1943年Waksman發(fā)現(xiàn)了鏈霉素

Waksman的定義：微生物在其代謝過程中產(chǎn)生的，具有在低濃度下抑制它種微生物生長及活動，甚至殺死它種微生物的化學(xué)物質(zhì)?？鼓[瘤和抗寄生蟲等抗生素被發(fā)現(xiàn)在低濃度下能選擇性抑制或影響它種生物機(jī)能的微生物次級代謝產(chǎn)物。植物和動物來源的具有同樣生理活性的這類物質(zhì)如：魚素、蒜素、黃蓮素不在此列?；瘜W(xué)合成的抗菌物質(zhì)也不在此列。第4頁/共76頁抗菌素與抗生素：從上世紀(jì)40年代抗生素被用于臨床，至50年代中期，由于只有青霉素、鏈霉素、四環(huán)素等少數(shù)品種，而且它們都是抗菌的，因此將其改稱為“抗菌素”。以后發(fā)現(xiàn)了還有抗腫瘤、抗蟲的活性，因此認(rèn)為按其原意譯為“抗生素”（antibiotic）更合適。第5頁/共76頁幾點說明：1、活性物質(zhì)的來源是微生物。2、低濃度下產(chǎn)生作用，一般10－50ppm。3、有選擇性抑制作用。4、包括完全微生物產(chǎn)生的，半合成的，化學(xué)合成的，但是生源是微生物的。第6頁/共76頁

在醫(yī)用微生物發(fā)展的初期，即十九世紀(jì)七十年代，法國的巴斯德(Pasteur)發(fā)現(xiàn)某些微生物對炭疽桿菌有抑制作用，就提出了利用一種微生物抑制另一種微生物的現(xiàn)象來治療傳染病的設(shè)想。同一時期，俄國梅契尼科夫也在實踐中利用拮抗現(xiàn)象來同致病菌作斗爭，他建議用乳酸桿菌來抑制人體腸道內(nèi)寄居的有害腐生菌。

1896年有人從青霉菌中分離出一種結(jié)晶物質(zhì)—霉酚酸，這種酸能抑制炭疽桿菌的生長。十九世紀(jì)末，又有人從綠膿桿菌的培養(yǎng)液中提出一種具有拮抗作用的物質(zhì)，稱為綠膿桿菌脂，可以用來治療化膿的傷口。但這些方法沒有明顯的效果，又存在許多缺點，因此未得到推廣。第7頁/共76頁（一）、抗生素時代的開創(chuàng)

1929年英國科學(xué)家Fleming發(fā)現(xiàn)青霉菌能抑制金黃色葡萄球菌的生長，他把這個青霉菌分離出來后加以培養(yǎng)，證實其培養(yǎng)液也能抑制各種細(xì)菌生長，經(jīng)動物試驗證實其沒有毒性。

Fleming依照產(chǎn)生菌Penicillium的名字把其中的活性成份命名為penicillin（青霉素）。十年后Chain和Florey研究制得青霉素結(jié)晶，臨床實驗證明它是一個有效的抗菌物質(zhì)。第二次世界大戰(zhàn)中，為了治療細(xì)菌感染，美國政府于1941年邀請了Chain和Florey到美國幫助開發(fā)青霉素的生產(chǎn)。經(jīng)過與美國制藥公司的共同努力，采用X-射線照射進(jìn)行誘變育種，提高了青霉素產(chǎn)生能力；使用玉米漿培養(yǎng)基進(jìn)行發(fā)酵；建立了適合于工業(yè)生產(chǎn)的深層培養(yǎng)技術(shù)，青霉素的工業(yè)生產(chǎn)的成功，開創(chuàng)了抗生素時代。第8頁/共76頁（二）、抗生素發(fā)展的黃金時代青霉素在臨床上的奇異療效，激發(fā)了世界各國有關(guān)學(xué)者的研究熱情。

1943年，美國科學(xué)家Waksman在繼Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素并應(yīng)用于臨床治療后，第一個將由放線菌產(chǎn)生的鏈霉素作為抗菌藥品應(yīng)用于臨床并同樣取得了令人振奮的治療效果。

Waksman根據(jù)自己的研究工作，提出了一整套較為系統(tǒng)地如何從微生物中尋找抗生素的方法，這為以后有目的地從微生物中篩選抗生素奠定了基礎(chǔ)。在以后的近20年內(nèi)，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了眾多的抗生素品種，其中不少被用于臨床，由此造就了一個抗生素發(fā)展的黃金時代。第9頁/共76頁1、傳統(tǒng)抗生素的發(fā)展1943年由Waksman發(fā)現(xiàn)了鏈霉素1947年發(fā)現(xiàn)了氯霉素1948年，Dugger發(fā)現(xiàn)了金霉素1952年，McGuire發(fā)現(xiàn)了紅霉素1957年由梅澤濱夫發(fā)現(xiàn)了卡那霉素，Sensi發(fā)現(xiàn)了利福霉素1962年，Godtfredsen發(fā)現(xiàn)了羧鏈孢酸，同年又報導(dǎo)了林可霉素1963年由Weinstein發(fā)現(xiàn)的慶大霉素第10頁/共76頁

自60年代起，人們在繼續(xù)尋找抗菌抗生素的同時，開始從微生物代謝產(chǎn)物中尋找具有其它生理活性的物質(zhì)。抗腫瘤抗生素、抗蟲抗生素和抗病毒抗生素的篩選工作由此蓬勃開展?？鼓[瘤抗生素：柔紅霉素、絲裂霉素C、博萊霉素等?？瓜x抗生素：鹽霉素、莫能霉素、阿維菌素?？共《究股兀喊⑻窍佘?、偏端霉素A(又名他利霉素)等都是目前具有應(yīng)用價值的天然抗生素。第11頁/共76頁2、半合成抗生素的發(fā)展隨著青霉素的大量使用和其它抗生素的使用，臨床上出現(xiàn)了耐藥菌，過敏反應(yīng)也時有發(fā)生，這就促使藥物化學(xué)家試圖尋找在臨床上能夠?qū)Ω赌退幘吞岣忒熜У男滦退幬?。對原有抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造來尋求具有更好臨床效果的新衍生物就是研究的一個主要方向，因此，抗生素發(fā)展到上世紀(jì)60年代出現(xiàn)了一個新的研究領(lǐng)域，即半合成抗生素的時代。第12頁/共76頁1959年，英國的Chain利用大腸桿菌酰胺酶裂解青霉素G制成了6-氨基青霉烷酸(6-APA)。同年，英國Beecham公司從6-APA合成了苯乙青霉素，以后又合成了耐青霉素酶的甲氧苯青霉素。接著合成了耐酶、可供口服和注射的苯唑青霉素和抗菌譜廣的氨芐青霉素，氨芐青霉素廣泛地應(yīng)用于臨床，從此半合成抗生素的時代誕生了。第13頁/共76頁

真正將半合成抗生素推向黃金時期的是半合成頭孢菌素類抗生素的出現(xiàn)。

60年代在半合成青霉素發(fā)展的啟發(fā)下，Glanxo公司的研究人員從低活性的頭孢菌素C經(jīng)化學(xué)裂解得到了7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)母核，從此半合成頭孢菌素的工作開始活躍起來。先后合成了如頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢噻肟和頭孢他定等抗菌活性較強的半合成頭孢菌素類抗生素。由于頭孢菌素母核比青霉素母核可供化學(xué)修飾的部位多，對青霉素酶穩(wěn)定，因此半合成頭孢菌素的工作比半合成青霉素的工作更為活躍。頭孢菌素是應(yīng)用于臨床的抗生素中最有潛力和最為廣泛的一大門類。第14頁/共76頁

在改造青霉素、頭孢菌素化學(xué)結(jié)構(gòu)的同時，對其他類別的抗生素結(jié)構(gòu)改造工作也在活躍地進(jìn)行并取得了有效的成果。如從土霉素和去甲基金霉素經(jīng)結(jié)構(gòu)改造分別得到的脫氧土霉素(強力霉素)和二甲胺四環(huán)素在臨床治療中比其母體化合物都具更好的療效?？敲顾亟?jīng)化學(xué)修飾得到丁胺卡那霉素，慶大霉素B經(jīng)化學(xué)修飾得到的異帕米星等都比其母體具更好的療效。其它還有乙酰螺旋霉素、乙酰麥迪霉素、羅紅霉素、阿齊紅霉素、甲紅霉素等，在臨床治療中都具有很好的療效，尤其是羅紅霉素、阿齊紅霉素和甲紅霉索等半合成紅霉素，由于它們比紅霉素具有更高的血藥濃度、更長的半衰期和更好的生物利用度及獨特的抗菌范圍，為80年代后期崛起的一類具有發(fā)展前途的抗生素。第15頁/共76頁

三、微生物來源的其它生理活性物質(zhì)（微生物藥物）日本科學(xué)家梅澤濱夫是繼Fleming和Waksman后，在抗生素研究領(lǐng)域中作出卓越貢獻(xiàn)的第三位科學(xué)家。一方面是由他領(lǐng)導(dǎo)的科研小組發(fā)現(xiàn)了卡那霉素，抗腫瘤抗生素sakamycin，博萊霉素(國內(nèi)稱爭光霉素)等許多新的抗生素，其中不少已被應(yīng)用于臨床，為抗生素事業(yè)作出了具大的貢獻(xiàn)。梅澤濱夫的另一個重要的貢獻(xiàn)是提出了酶抑制劑的概念(這里所指的酶是動物和人體內(nèi)產(chǎn)生的參與各種生命活動的有關(guān)的酶，而不是指由微生物產(chǎn)生的諸如-內(nèi)酰胺酶等產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性的酶)，開創(chuàng)了從微生物代謝產(chǎn)物中尋找其它生理活性物質(zhì)的新時代。第16頁/共76頁

特異性酶抑制劑，免疫調(diào)節(jié)劑等。這些物質(zhì)不是抗生素，但確是在抗生素研究的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。它們也是微生物的次級代謝產(chǎn)物。它們在生物合成機(jī)制，篩選研究程序、生產(chǎn)工藝方面有共同的特點。第17頁/共76頁微生物藥物：

微生物在其生命活動過程中產(chǎn)生的具有生理活性（或稱藥理活性）的次級代謝產(chǎn)物及其衍生物。這些具有生理活性的次級代謝產(chǎn)物包括：具有抗微生物感染、抗腫瘤和抗蟲活性的抗生素，特異性的酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑，受體拮抗劑和抗氧化劑。第18頁/共76頁

目前由美國默克公司發(fā)現(xiàn)的洛伐他丁(1avostatin)和日本三共公司發(fā)現(xiàn)的普伐他丁(pravastatin)為-羥基--甲基-戊二酰輔酶A(-hydroxy--methylglutaryl-CoA，HMG-CoA)還原酶抑制劑(HMG-CoA是還原是膽固醇合成途徑中的限速反應(yīng)，催化這一反應(yīng)的HMG－CoA還原酶受到抑制后即可降低血液中的膽固醇濃度)。二者皆已用于臨床，取得了十分顯著的效果，這是微生物藥物的突出成就。

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在微生物產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)劑中最為引人注目的是免疫抑制劑，這是因為20多年來器官移植外科手術(shù)取得了重大進(jìn)展，人們意識到免疫抑制劑的重要性。

1978年，瑞士山道士公司把由真菌產(chǎn)生的，由11種氨基酸組成的環(huán)狀聚肽環(huán)孢菌素A用于臨床腎移植，從而開發(fā)廠一種強有效的免疫抑制劑。第20頁/共76頁二、抗生素分類及重要的抗生素種類第21頁/共76頁

目前已發(fā)現(xiàn)的抗生素近一萬種，為了便于研究，需要將抗生素進(jìn)行分。不同領(lǐng)域的科學(xué)家提出了不同的分類方法，如微生物學(xué)家習(xí)慣于按來源分類，藥理學(xué)家按作用機(jī)理分類，生物化學(xué)家按生物合成途徑分類，化學(xué)家按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，而醫(yī)師則常按用途（抗菌譜）分類。各種分類方法有其一定的優(yōu)點和適用范圍，現(xiàn)將幾種分類方法扼要介紹如下。第22頁/共76頁（一）、根據(jù)抗生素的生物來源分類

1、放線菌產(chǎn)生的抗生素：放線菌中以鏈霉菌屬產(chǎn)生的抗生素最多，在諾卡氏菌屬和小單孢菌屬中的一些種也產(chǎn)生抗生素。放線菌產(chǎn)生的抗生素主要有鏈霉素、新霉素、卡那霉素、四環(huán)素、金霉素、土霉素、紅霉素、制霉菌素等。第23頁/共76頁2、真菌產(chǎn)生的抗生素：結(jié)合菌亞門和子囊菌亞門產(chǎn)生的抗生素較少，擔(dān)子菌亞門稍多，而半知菌亞門則產(chǎn)生一些較重要的抗生素。如：青霉產(chǎn)生的青霉素和灰黃霉素等。

3、細(xì)菌產(chǎn)生的抗生素細(xì)菌產(chǎn)生的抗生素的主要來源是多粘芽孢桿菌、枯草芽孢桿菌等，這一類抗生素如多粘菌素、短桿菌肽等。第24頁/共76頁（二）、根據(jù)抗生素的作用分類：

1、抗革蘭氏陽性細(xì)菌的抗生素：主要有青霉素、頭孢菌素等。

2、抗革蘭氏陰性細(xì)菌的抗生素：主要有多粘菌素等?？偟膩碚f，專門抑制革蘭氏陰性細(xì)菌的抗生素很少。

3、抗真菌的抗生素：主要有制霉菌素、灰黃霉素、兩性霉素等。

4、抗結(jié)核分枝桿菌的抗生素：主要有鏈霉素、新霉素、卡那霉素等。

5、抗腫瘤細(xì)胞的抗生素：阿霉素、絲裂霉素C、博來霉素等、

6、抗病毒的抗生素：阿糖腺苷、寧南霉素等。

7、抗蟲的抗生素：阿維菌素、莫能菌素、殺蝶素等。第25頁/共76頁（三）、根據(jù)抗生素的作用機(jī)制分類：按作用機(jī)制分類，對理論研究具有重要的意義，根據(jù)抗生素的主要作用可分成五類：

1、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成的抗生素：如青霉素、頭孢菌素等。

2、影響細(xì)胞膜功能的抗生素：兩性霉素B、制霉菌素等。

3、抑制核酸合成的抗生素：如影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的博來霉素、絲裂霉素C等。

4、抑制蛋白質(zhì)合成的抗生素：如四環(huán)素、氯霉素等。

5、抑制生物能作用的抗生素：如抑制電子轉(zhuǎn)移的抗霉素A、抑制氧化磷酸化作用的短桿菌肽S等。第26頁/共76頁（四）、根據(jù)抗生素的生物合成途徑分類

1、氨基酸、肽類衍生物：如環(huán)絲氨酸、如青霉素、頭孢菌素等、多粘菌素、桿菌肽等。

2、糖類衍生物：如鏈霉素、新霉素、卡那霉素等。

3、以乙酸、丙酸為單位的衍生物：乙酸衍生物：如四環(huán)類抗生素、灰黃霉素等。丙酸衍生物：如紅霉素等。第27頁/共76頁（五）、根據(jù)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，能將一種抗生素和另一種抗生素清楚地區(qū)別開來。化學(xué)結(jié)構(gòu)決定抗生素的理化性質(zhì)、作用機(jī)制和療效。第28頁/共76頁1、-內(nèi)酰胺類抗生素:青霉素、頭孢菌素。2、氨基糖苷類抗生素：包括鏈霉素、新霉素、卡那霉素、慶大霉素等。3、四環(huán)類抗生素：金霉素、土霉素和四環(huán)素等。4、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：紅霉素、竹桃霉素、麥迪霉素、制霉菌素、兩性霉素B等。5、多肽類抗生素：多粘菌素、桿菌肽等。第29頁/共76頁6、聚醚類抗生素：莫能菌素、鹽霉素、馬杜霉素等。7、核苷類抗生素：阿糖腺苷、嘌呤霉素、尼克霉素等。8、林可霉素類：林可霉素、氯林可霉素。9、安沙類抗生素：利福霉素。10、氯霉素類：氯霉素。第30頁/共76頁重要的抗生素介紹第31頁/共76頁-內(nèi)酰胺類抗生素

這類抗生素都含有一個4元內(nèi)酰胺環(huán)，并且通過N和相鄰的碳原子和另一個雜環(huán)相稠合。這第二個雜環(huán)可以是5元環(huán)，也可以是6元環(huán)。青霉素頭孢菌素（1）化學(xué)結(jié)構(gòu)特點第32頁/共76頁（2）種類

除了經(jīng)典的青霉素和頭孢菌素外，還有氧青霉烷、青霉烯、氧頭孢烯、單環(huán)內(nèi)酰胺等。氧青霉烷青霉烯第33頁/共76頁氧頭孢烯單環(huán)內(nèi)酰胺第34頁/共76頁（3）物理性質(zhì)這類抗生素大都是白色或類白色無定形或結(jié)晶性固體。通常熔點不明顯，溫度升高時要分解。天然的-內(nèi)酰胺類抗生素含有一個羧基，其鹽類很容易溶于極性溶劑，特別是水中。當(dāng)它們以游離酸形式存在時，可溶于有機(jī)溶劑中。第35頁/共76頁（4）-內(nèi)酰胺環(huán)的反應(yīng)性能

-內(nèi)酰胺類抗生素通常很活潑，它們的化學(xué)活性大都和-內(nèi)酰胺環(huán)有關(guān)。在很多情況下，內(nèi)酰胺環(huán)中羰基的很易被親核和親電試劑作用，使內(nèi)酰胺環(huán)打開而損失活性。青霉素易水解，在堿性下生成青霉噻唑酸，遇酸失去CO2生成失羧青霉噻唑酸。青霉素也易為酸溶液水解。與青霉素相比，頭孢菌素較不易發(fā)生開環(huán)反應(yīng)。如醇能很快地與青霉素的-內(nèi)酰胺環(huán)起作用，但頭孢菌素較穩(wěn)定，可以把甲醇作為重結(jié)晶的溶劑。頭孢菌素對酸也較穩(wěn)定。第36頁/共76頁

青霉素是最早發(fā)現(xiàn)和最重要的抗生素，青霉素應(yīng)用于臨床已五十多年，對敏感金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、淋球菌、腦膜炎雙球菌及螺旋體等所引起的嚴(yán)重感染如敗血癥、肺炎和腦膜炎等疾病，青霉素仍不失為一個有效武器。對敏感的革蘭氏陽性球菌所引起的感染，青霉素常是首選藥物。青霉素突出的優(yōu)點是毒性很小，臨床上細(xì)菌性心內(nèi)膜炎病人每日使用1000萬－6000萬單位的青霉素達(dá)數(shù)星期，無任何不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)。但青霉素易引起過敏反應(yīng)，故應(yīng)用受到一定限制。青霉素第37頁/共76頁

青霉素是一族抗生素的總稱，不同類型的青霉素有不同的側(cè)鏈。用不同的菌種，或培養(yǎng)條件不同，可以得到各種不同類型的青霉素，或同時產(chǎn)生幾種不同類型的青霉素。目前已知的有青霉素X、G、F、二氫F、K、O、V、N等，它們合稱為青霉素族抗生素。其中以芐青霉素(青霉素G)療效最好，應(yīng)用最廣，如無特別注明，通常所謂青霉素即指卞青霉素。第38頁/共76頁

第39頁/共76頁序號側(cè)鏈R學(xué)名俗名1對羥卞青霉素青霉素X2卞青霉素青霉素G3戊烯-[2]-青霉素青霉素F4戊青霉素青霉素二氫F5庚青霉素青霉素K6烯丙巰甲基青霉素青霉素O7苯氧甲基青霉素青霉素V84-氨基-4-羧基-丁基青霉素青霉素N各種青霉素的結(jié)構(gòu)和命名第40頁/共76頁

青霉素分子中的羧基有相當(dāng)強度的酸性，它能和一些無機(jī)或有機(jī)堿形成鹽。在醫(yī)療上應(yīng)用的有鈉鹽、鉀鹽、普魯卡因鹽和二芐基乙二胺鹽等。鉀鹽和鈉鹽易溶于水，能很快地被人體所吸收，但排泄也快，故作用時間短。普魯卡因鹽和二芐基乙二胺鹽則難溶于水，注射后，可慢慢地被吸收，因而延長了作用時間。第41頁/共76頁青霉素的效價單位由于在制定青霉素效價單位的時候，沒有得到純的青霉素結(jié)晶，就以能抑制一定濃度、一定體積的金黃色葡萄球菌的青霉素定為一個單位，稱為牛津單位。以后經(jīng)測定0.599微克標(biāo)準(zhǔn)青霉素G鈉鹽的作用相當(dāng)于1牛津單位，由此可得青霉素G鈉鹽的理論效價單位為：

1000/0.559=1667單位/毫克第42頁/共76頁三、半合成抗生素第43頁/共76頁

抗生素應(yīng)用于臨床以來，對控制細(xì)菌性感染，保障人類健康起到了十分重大的作用。但是隨著抗生素的廣泛使用，也產(chǎn)生了一些新的問題。1、細(xì)菌耐藥性普遍增長2、過敏反應(yīng)時有發(fā)生3、由于菌群失調(diào)引起的二重感染4、各種毒性與副反應(yīng)第44頁/共76頁

為了解決這些問題，除了從上壤、海洋等自然環(huán)境中繼續(xù)尋找，分離更有效的新抗生素外，對原有抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造來探求具有更好臨床效果的新衍生物也是一個重要的方面。由于抗生素化學(xué)及生物化學(xué)的進(jìn)展，對它們的作用機(jī)制與構(gòu)效關(guān)系已能從分子水平上來進(jìn)行討論。因此上世紀(jì)六十年代以后，對抗生素結(jié)構(gòu)改造的研究十分活躍。第45頁/共76頁抗生素結(jié)構(gòu)改造主要有下列三種方法：

(1)生物合成法在微生物發(fā)酵制取抗生素的過程中，加入一些“前體”物質(zhì)來改變抗生素的部分結(jié)構(gòu)。如在青霉菌的發(fā)酵過程，加入不同的乙酸衍生物，就可獲得各種不同?；鶄?cè)鏈的青霉素。

(2)化學(xué)合成法這是指由較簡單的有機(jī)化合物為原料，通過一系列的化學(xué)反應(yīng)來合成抗生素及其衍生物。此法只限于一些結(jié)構(gòu)較簡單而化學(xué)性質(zhì)又較穩(wěn)定的抗生素，如氯霉素、磷霉素等。天然抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)往往比較復(fù)雜，并且不甚穩(wěn)定，要普遍采用化學(xué)合成法來進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造還有一定困難。第46頁/共76頁(3)半合成法這種方法或是以由生物合成所得的天然抗生素或其類似物為原料，用化學(xué)合成方法改造其部分結(jié)構(gòu)和制備一些新型衍生物；或是利用微生物某些酶的作用，在抗生素分子中改變或引進(jìn)取代基來獲得新抗生素，以這些方法制得的產(chǎn)品，都稱為半合成抗生素。因在天然抗生素的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，反應(yīng)步驟少易于進(jìn)行，又不受生物合成中微生物代謝的限制，故為目前抗生素結(jié)構(gòu)改造中用得最多的方法。第47頁/共76頁抗生素結(jié)構(gòu)改造的目的是尋找

1、比原物質(zhì)活性強

2、抗菌譜廣

3、對耐藥菌也有效

4、化學(xué)性能穩(wěn)定

5、毒性及副作用較小

6、吸收快、血濃度高、排泄緩慢、有較長藥效以及其它優(yōu)越藥理性能的新化合物。第48頁/共76頁半合成青霉素第49頁/共76頁

抗生素結(jié)構(gòu)改造及其衍生物的研究，早在抗生素發(fā)展的初期就已開始，但真正決定性的變化，是在1959年從發(fā)酵液中成功地分離中青霉素母核(6-APA)，并通過6-APA的?；磻?yīng)合成了一系列的新青霉素后才開始。

青霉素是最早發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用得最普遍的一種高效低毒抗生素。隨著青霉素的大量使用，細(xì)菌產(chǎn)生的耐藥現(xiàn)象日趨嚴(yán)重，尤其是金黃色葡萄球菌中的耐藥菌株的蔓延，成為臨床上一個嚴(yán)重的問題。其次，臨床上廣泛使用的芐青霉素(青霉素G)對酸不夠穩(wěn)定，抗菌譜不廣(只限于對革氏陽性菌活性較高)，以及容易引起過敏反應(yīng)等，均限制了它的應(yīng)用。第50頁/共76頁青霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈?；负耍?-APA）兩部分結(jié)合而成母核部分含有一個噻唑環(huán)及一個-內(nèi)酰胺環(huán)打開或改變噻唑環(huán)：仍然能保留一部分活力-內(nèi)酰胺破壞：則完全失去抗菌作用擴(kuò)大-內(nèi)酰胺：也同樣是沒有活性的在青霉素結(jié)構(gòu)改造中，研究得最多的還是側(cè)鏈酰基的改變。第51頁/共76頁6-氨基青霉烷酸（6-APA)6-氨基青霉烷酸是青霉素的母核，因為沒有側(cè)鏈，俗稱無側(cè)鍵青霉素。

6-氨基青霉烷酸為白色片狀六面體結(jié)晶，熔點208-209℃，微溶于水，難溶于有機(jī)溶劑。對酸較穩(wěn)定，易被強堿分解，使-內(nèi)酰胺環(huán)開裂，也能被青霉素酶所破壞，但比芐青霉素（青霉素G）穩(wěn)定得多。6-氨基青霉烷酸本身抗菌活力較弱，易于?；a(chǎn)生抗菌活力較強的各種半合成新型青霉素。

6-氨基青霉烷酸工業(yè)生產(chǎn)的方法，常用的有兩種。第52頁/共76頁（一）、青霉素?；噶呀夥ú捎糜晌⑸锂a(chǎn)生的青霉素酰基酶裂解天然青霉素來大量制取6-APA。根據(jù)裂解底物不同，可將青霉素酰基酶分成兩大類。一類存在于霉菌、酵母菌及放線菌中，對苯氧甲基青霉素(青霉素V)的裂解能力較強。另一類為細(xì)菌(絕大部分為革氏陰性細(xì)菌)產(chǎn)生的酶，對芐青霉素(青霉素G)的裂解能力很強。

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最常用的是大腸桿菌?；?，大腸桿菌?；父鶕?jù)反應(yīng)pH不同不僅能水解青霉素為6-APA，也能催化相反的反應(yīng)，使6-APA與適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈結(jié)合為青霉素。因此，也可用來合成新型青霉素。青霉素6-APApH8pH5大腸桿菌?；傅?4頁/共76頁（二）、化學(xué)裂解法它的工藝原理是：先將青霉素的羧基轉(zhuǎn)變成酯或其它衍生物保護(hù)起來

再以氯化劑使側(cè)鏈上的酰胺功能團(tuán)活化成偕氯代亞胺

然后在低溫用醇類將偕氯代亞胺轉(zhuǎn)變成容易水解的偕亞胺醚

最后水解得6-APA或其它衍生物。第55頁/共76頁幾類重要的半合成青霉素根據(jù)抗菌譜，半合成青霉素可分為四類：第一類主要抗革蘭氏陽性菌，這些青霉素通常稱為“窄譜青霉素”。第二類是對細(xì)菌產(chǎn)生的青霉素酶較穩(wěn)定的青霉素，稱為“青霉素酶穩(wěn)定青霉素”，它們主要用來抗耐藥菌株。第三類是“廣譜青霉素”，它們的抗菌譜既包括革氏陽性菌，也包括一部分革氏陰性菌，但對碌膿桿菌敏感性低。第四糞是“抗綠膿桿菌青霉素”，這類青霉素的抗菌譜比第三類更廣，并對綠膿桿菌有抑制作用。第56頁/共76頁

1、窄譜青霉素這類青霉素以苯氧烷基青霉素為主，如苯氧乙基青霉素、苯氧丙基青霉素，它們均為青霉素V（苯氧甲基青霉素）的同系物。它們的生物與化學(xué)性質(zhì)與青霉素V相似，主要對革氏陽性菌作用較強，與天然青霉素相比并沒有突出的優(yōu)點。值得注意的是另一種類型的半合成衍生物－氮脒青霉素。多年來，臨床使用的半合成青霉素幾乎全部都是6-APA的N-酰基衍生物，而氮脒青霉素則為脒基衍生物。它不同于上述窄譜青霉素，對大多數(shù)革氏陽性菌如葡萄球菌和鏈球菌等活性較差，而對大多數(shù)革蘭氏陰性菌(除綠膿桿菌外)的活性特別高，并對一些青霉素耐藥的革蘭氏陰性菌也有效，但由于它只作用于革氏陰性菌，因此也歸屬于窄譜青霉素。第57頁/共76頁2、青霉素酶穩(wěn)定青霉素這類青霉素的共同特點是由于側(cè)鏈?；系目臻g位阻而使得分子中的-內(nèi)酰胺環(huán)不被青霉素酶所破壞，因此對耐藥金葡菌有抑制或殺滅作用。這類青霉素在臨床上應(yīng)用的有甲氧苯青霉素。乙氧萘青霉素、苯唑青霉素，鄰氯苯唑青霉素，雙氯苯唑青霉素等。第58頁/共76頁3、廣譜青霉素這類青霉素的抗菌活性特點為：對革氏陽性菌和一部分革氏陰性菌都有活性。對鏈球菌、肺炎球菌、大腸桿菌，痢疾桿菌等有效。主要有氨芐青霉素及其有關(guān)的化合物，如吡呋氨芐青霉素、縮酮氨芐青霉素、羥氨芐青霉素等。氨芐青霉素是第一個用于臨床的廣譜半合成青霉素?？咕秶笾屡c四環(huán)類抗生素和氯霉素相似，但毒性和副作用較兩者為低。由于氨芐青霉素抗菌譜廣，毒性低，在膽汁中的濃度高，故廣泛用于泌尿呼吸系統(tǒng)、膽道、腸道(傷寒、痢疾)等感染癥的治療。氨芐青霉素是目前半合成青霉素中產(chǎn)量最大的品種。第59頁/共76頁4、抗綠膿桿菌青霉素這類青霉素抗菌譜更廣，對各種變形桿菌及綠膿桿菌也有較好的抑制作用，主要有羧芐青霉素及其一些衍生物和類似體。如羧芐青霉素茚滿酯、羧芐青霉素苯酯、磺芐青霉素、羧噻吩青霉素等。羧芐青霉素對綠膿桿菌和變形桿菌的抗菌作用比氨芐青霉素強，對耐藥金葡菌無效，口服不吸收，僅用于肌注或靜注?；瘜W(xué)性質(zhì)也不穩(wěn)定，容易脫羧變成芐青霉素。為了增加其穩(wěn)定性及改善體內(nèi)吸收情況，研制了一些酯化衍生物，其中羧芐青霉素茚滿酯及苯酯已用于臨床。這些酯類在體內(nèi)迅速水解成原來的羧芐青霉素，口服吸收良好，血尿濃度較高，多用于治療尿路感染。第60頁/共76頁

磺芐青霉素抗菌活性與羧芐青霉素大致相同，對綠膿桿菌和變形桿菌的作用稍大于羧芐青霉索?；瘜W(xué)上比較穩(wěn)定，對青霉素酶也較穩(wěn)定，因此對中等耐藥金葡菌有一定療效。羧噻吩青霉素對綠膿桿菌的活性比羧芐青霉素大2－4倍，但對革氏陽性菌的作用低?？诜晃?，肌注或靜注血濃度很快達(dá)到高峰，且比羧芐青霉素高，多用于呼吸、泌尿系統(tǒng)感染。第61頁/共76頁半合成頭孢菌素第62頁/共76頁

頭孢菌素也是一類具有-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的抗生素，最早發(fā)現(xiàn)的天然頭孢菌素是頭抱菌素C，由于其毒性低，又有抗青霉素耐藥金黃色葡萄球菌的作用，故格外受到重視。對頭孢菌素C的進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)它的抗菌活力很低，僅為芐青霉素的l／200。在青霉素結(jié)構(gòu)改造的啟示下，也開展了對頭孢菌素結(jié)構(gòu)改造的研究。

7-氨基頭孢霉烷酸(簡稱7-ACA)是頭孢菌素母核。

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對頭孢菌素的結(jié)構(gòu)改造，除改變7位酰基側(cè)鏈外，由于3位的乙酰氧甲基在體內(nèi)易被酶水解成3-羥甲基衍生物，使活性大大降低，因而也研究了對3