抗老年癡呆藥精講

抗老年癡呆藥精講第1頁/共145頁第九章抗老年性癡呆藥中藥學(xué)院藥理學(xué)教研室

第2頁/共145頁目的要求：掌握抗老年性癡呆藥物的分類和各類代表藥物的作用和機(jī)制、應(yīng)用、不良反應(yīng)。熟悉其他藥物的作用、應(yīng)用、不良反應(yīng)。了解抗老年性癡呆產(chǎn)生的病因。

第3頁/共145頁第一節(jié)概論

癡呆是一種綜合癥，為一種后天獲得性智能障礙。是指意識清晰的病人，由于大腦器質(zhì)性或代謝性病變造成的持續(xù)性、進(jìn)行性智能衰退。

第4頁/共145頁第一節(jié)概論癡呆通常表現(xiàn)為一組癥候群，一般具有慢性或進(jìn)行性的特點，出現(xiàn)多種腦高級皮質(zhì)功能的紊亂，其中包括：記憶、思維、定向、理解、計算、學(xué)習(xí)能力、語言和判斷功能等。偶爾以情緒控制失常和社會行為異常為前驅(qū)癥狀。第5頁/共145頁第一節(jié)概論老年性癡呆：65歲以上老年人患有的癡呆主要有阿爾茨海默癡呆（AD）和血管性癡呆（VD）。AD病程3-20年，確診后平均存活10年，先有精神死亡，繼之肉體死亡。第6頁/共145頁全球各地區(qū)癡呆的患病率美國前總統(tǒng)里根因患老年性癡呆而死亡。預(yù)計到2015年，一對夫妻贍養(yǎng)的4位80歲以上老人中，可能就有一位是老年性癡呆患者。第7頁/共145頁第8頁/共145頁AD的概念和歷史AD是一種伴有認(rèn)知，行為和功能失常的進(jìn)行性的神經(jīng)變性疾病,是老年癡呆的一種最常見的形式。1906年由德國神經(jīng)病理學(xué)家AloisAlzheimer最先描述的。第9頁/共145頁AD的癥狀早期癥狀常因輕微，易被輕視，貽誤最佳治療時間A.記憶：記憶力減退；時間和定向力減退；思維和判斷力減退。B.行為：喪失主動性，缺乏生活和工作熱情；情緒淡漠或變得易于緊張和激動C.日常生活能力：需要更長的時間完成以前能勝任的工作和家務(wù)第10頁/共145頁AD的癥狀晚期表現(xiàn)早期沒有得到有效治療和護(hù)理，病情將很快進(jìn)展至晚期A.記憶：記不清家人和鏡子中的自己；不能寫出自己的名字，不會簡單的加減法；不能用語言進(jìn)行溝通。B.行為：身體出現(xiàn)抽搐，伴有吞咽困難及肢體僵硬，最后將臥床不起；穿衣吃飯等行為十分異常。C.日常生活能力：幾乎完全喪失生活自理能力：自己不能控制大小便。第11頁/共145頁AD的形態(tài)學(xué)特征頭顱大小

頭部較大的老年人患老年癡呆癥的可能性要小于頭部較小的老年人。大腦皮層變化

通常認(rèn)為，皮層萎縮是AD患者的主要特征，可能導(dǎo)致AD患者的腦重量有所減輕，皮層萎縮主要發(fā)生在學(xué)習(xí)和記憶處理區(qū)，這種萎縮主要是由皮層突觸減少和神經(jīng)元死亡所引起的。第12頁/共145頁AD的形態(tài)學(xué)特征另外，AD患者皮層中發(fā)生退行性病變的神經(jīng)元往往顯示出升高的氧化損傷，降低的能量代謝水平和紊亂的細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)，如圖1-6所示，正子斷層掃描（PETscan）顯示正常人較AD患者具有較高水平的葡萄糖吸收（紅色，黃色表示）。第13頁/共145頁P(yáng)ETscan掃描對照圖第14頁/共145頁AD的其它形態(tài)變化從AD患者的腦組織中分離出的染色質(zhì)有“異染色質(zhì)化”，而且對神經(jīng)元內(nèi)片斷和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的研究顯示，這種異染色質(zhì)在神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)部都可以發(fā)生。另外AD患者中還出現(xiàn)樹突皺縮，包括樹突側(cè)棘減少和軸索體、樹突頂端的開始部分及較大樹突分枝處的不規(guī)則變化等現(xiàn)象。第15頁/共145頁AD病理生理

1、AD的神經(jīng)病理淀粉斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)

AD的兩個主要的神經(jīng)病理特征是血管及細(xì)胞外的淀粉斑（senileplaque,SP）和神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibriltangles,NET）。腦重減輕，可有腦萎縮、腦溝回增寬和腦室擴(kuò)充。SP和NET大量出現(xiàn)于大腦皮層中，是診斷AD的兩個主要依據(jù)。

第16頁/共145頁AD的病理生理

淀粉斑的中央核心是由40-42/43個氨基酸組成的β淀粉樣肽（Aβ）,外圍是星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和包含雙股螺旋纖維的軸索。淀粉斑沉積可引起淀粉樣血管病變。神經(jīng)纖維纏結(jié)是由tau蛋白異常磷酸化產(chǎn)生的雙股螺旋纖維所組成的。這些纖維的存在擾亂了細(xì)胞內(nèi)正常的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)并導(dǎo)致細(xì)胞死亡。第17頁/共145頁淀粉樣級聯(lián)假說盡管AD的病因至今仍然不是特別清楚，但“淀粉樣級聯(lián)假說”在AD發(fā)病機(jī)理中占據(jù)著重要地位。該假說認(rèn)為Aβ在啟動AD的病原級聯(lián)反應(yīng)方面處于中心地位，由于Aβ在大腦內(nèi)的清除速率小于其產(chǎn)生速率而導(dǎo)致其在大腦內(nèi)的沉積是AD相關(guān)病理，包括神經(jīng)纖維纏結(jié)，突觸缺失和神經(jīng)細(xì)胞死亡的主要發(fā)病機(jī)制。

第18頁/共145頁AD的病理生理

2、神經(jīng)化學(xué)

AD患者腦部乙酰膽堿酯酶\膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和Ach的合成、釋放、攝取等功能有不同程度損害。此外，AD患者腦中亦有其他神經(jīng)遞質(zhì)的減少，包括NE、5-HT、Glu等。病人出現(xiàn)記憶損害的一個原因是他們大腦中的乙酰膽堿水平顯著降低，而這種化學(xué)“信使”的減少阻礙了信息的傳遞如ACHEI，它能減少Ache的分解，保持足夠數(shù)量的Ache參與大腦的記憶和學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能的活動，從而改善病的臨床癥狀、行為障礙和整體功能。第19頁/共145頁AD的病理生理

3、AD的分子遺傳學(xué)已發(fā)現(xiàn)AD發(fā)病與遺傳因素有關(guān)。有癡呆家族史者，其患病率為普通人群的3倍。近年發(fā)現(xiàn)，三種早發(fā)型家族性常染色體顯著性遺傳（FAD）的AD致病基因，分別位于21號染色體、14號染色體和1號染色體，此外，ApoE基因是老年型AD的重要危險基因。第20頁/共145頁AD的病理生理：傳染學(xué)說：朊病毒感染鋁中毒學(xué)說：流行病學(xué)調(diào)查顯示，長期接觸或高鋁飲食者，AD發(fā)病率明顯提高自由基學(xué)說：活性氧簇的產(chǎn)生可導(dǎo)致線粒體功能障礙，激活細(xì)胞死亡程序、脂質(zhì)氧化，并可擾亂細(xì)胞膜。這種氧化損傷機(jī)制為AD病人中抗氧化劑的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。第21頁/共145頁AD的病理生理：炎癥學(xué)說：β-淀粉樣蛋白同時能激活補(bǔ)體、小膠質(zhì)細(xì)胞，通過炎性機(jī)制加速細(xì)胞死亡鈣超載學(xué)說：細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能紊亂。代謝紊亂：可能與膽固醇代謝紊亂有關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)高膽固醇血癥是老年性癡呆發(fā)病的早期危險因子，服用降膽固醇藥物可降低老年性癡呆的發(fā)病。第22頁/共145頁AD可以治療嗎？預(yù)防為主非藥物治療藥物治療在中國，一個老年性癡呆病人一個月僅藥費(fèi)的支出達(dá)900元，在美、歐國家每個病人每年的費(fèi)用高達(dá)1萬多美金。第23頁/共145頁AD的治療非藥物治療

患者、照料者、看護(hù)人員的醫(yī)藥常識教育。對患者進(jìn)行心理治療和認(rèn)知行為治療。盡可能針對病因進(jìn)行治療、積極識別和控制各種危險因素－腦血管病、腦外傷、炎癥、腦積水及系統(tǒng)疾病等。精神、行為異常的干預(yù)治療合并癥和伴隨疾病康復(fù)訓(xùn)練第24頁/共145頁AD的治療藥物治療（一）

膽堿能系統(tǒng)功能改善藥:AchE抑制藥（多奈哌齊、加蘭他敏、石杉堿甲）腦代謝改善藥：麥角堿類腦細(xì)胞保護(hù)藥：吡拉西坦（腦復(fù)康）抗炎藥：非甾體類、糖皮質(zhì)激素鈣通道拮抗藥：尼莫地平第25頁/共145頁AD的治療藥物治療（二）

抗氧化劑：維生素E、SOD激素替代藥物：雌激素神經(jīng)營養(yǎng)因子：神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）其他：胞磷膽堿、腦活素中藥：何首烏、人參、枸杞子第26頁/共145頁血管性癡呆（VD）各種腦血管疾病引起的腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性智能損害綜合征。血管因素：血管本身病變：腦內(nèi)血管（頸A、椎基底A）顱外大血管及心臟病變：間接影響腦內(nèi)血管供血不足第27頁/共145頁血管性癡呆（VD）病理改變：A梗死、皮質(zhì)下白質(zhì)腦病、腔隙性腦梗死、層性壞死、顆粒性萎縮、海馬梗死等。治療：控制血管性危險因素：高血壓、高血糖、脂質(zhì)異常、肥胖等。防治再發(fā)生缺血性梗死第28頁/共145頁2023/4/9AD動物模型AD主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙（學(xué)習(xí)、記憶、思維）把學(xué)習(xí)和記憶障礙的動物模型作為AD模型第29頁/共145頁2023/4/9AD動物模型一、前腦膽堿能系統(tǒng)損害模型：1、穹窿海馬傘損害實驗：手術(shù)損傷基底前腦-海馬膽堿能投射，模擬AD的前腦膽堿能體統(tǒng)的損害?；浊澳X組織切片顯示Ach能神經(jīng)元↓，海馬內(nèi)Ach能纖維↓，迷宮測試顯示大鼠獲取和記憶能力↓。第30頁/共145頁2023/4/9AD動物模型一、前腦膽堿能系統(tǒng)損害模型：2、免疫毒素切除基底前腦膽堿能細(xì)胞實驗：免疫毒素192-IgG-SAP選擇性破壞基底前腦膽堿細(xì)胞，留下其他細(xì)胞?；浊澳X組織切片顯示基底前腦膽堿能細(xì)胞絕大多數(shù)丟失，迷宮測試顯示大鼠學(xué)習(xí)記憶能力↓。第31頁/共145頁2023/4/9AD動物模型一、前腦膽堿能系統(tǒng)損害模型：3、β-淀粉樣多肽或β-淀粉樣蛋白誘發(fā)ADβ-淀粉樣蛋白是AD患者老年斑的組成成分之一，與AD病理形成關(guān)系密切。皮層和海馬中有β-淀粉樣蛋白沉積，海馬神經(jīng)元壞死和缺失。第32頁/共145頁2023/4/9AD動物模型二、鋁復(fù)制AD模型：大鼠喂食氯化鋁飼料，小鼠腹腔注射氯化鋁，出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶障礙和AD病理改變。家兔腦內(nèi)注射鋁可產(chǎn)生神經(jīng)纖維纏結(jié)和學(xué)習(xí)障礙。貓腦內(nèi)注射鋁可產(chǎn)生記憶缺失和行為異常。第33頁/共145頁2023/4/9AD動物模型三、轉(zhuǎn)基因動物模型：遺傳易感性是AD主要病因之一，與遺傳易感性有關(guān)的基因位點β-APP、ApoE、S182基因。該模型模擬了AD樣神經(jīng)病理學(xué)特征：細(xì)胞外Aβ沉積、神經(jīng)膠質(zhì)增生、腦區(qū)特異性突觸密度喪失。第34頁/共145頁2023/4/9AD動物模型四、自然衰老動物模型：自然衰老認(rèn)知障礙大鼠模型：平均壽命30M大鼠。衰老的非靈長類（猴）：羅猴平均壽命35歲，10歲以上的羅猴開始出現(xiàn)認(rèn)知記憶能力減退。第35頁/共145頁2023/4/9AD動物模型五、衰老加速小鼠模型：SAMP系列在青年期就出現(xiàn)老化現(xiàn)象，而且壽命明顯縮短。SAMP8廣泛用于學(xué)習(xí)記憶功能及促智藥物的研究。第36頁/共145頁2023/4/9AD動物模型六、自身免疫癡呆模型：免疫反應(yīng)參與AD的發(fā)病。從動物膽堿能神經(jīng)組織中提取高分子量神經(jīng)絲蛋白（NF-H）作為抗原對動物免疫，致神經(jīng)元損傷，建立模型。第37頁/共145頁2023/4/9VD動物模型1、自發(fā)血管性癡呆模型：高血壓腦中風(fēng)自發(fā)大鼠可形成多發(fā)性血栓性腦梗塞。病檢存在腦梗塞灶。第38頁/共145頁VD動物模型2、慢性缺血癡呆模型：老年大鼠（14-16M）電凝器燒灼閉塞一側(cè)椎動脈和結(jié)扎頸總動脈，致腦供血不足。研究混合性老年癡呆的發(fā)病機(jī)制和藥物治療研究。灌注成像儀監(jiān)測的大鼠腦缺血第39頁/共145頁2023/4/9VD動物模型3、腦缺血再灌注模型：小鼠雙側(cè)頸總動脈缺血再灌注。大鼠全腦反復(fù)缺血再灌注。0.24mm栓線阻斷大鼠MCA1h再灌注24h的TTC第40頁/共145頁2023/4/9VD動物模型4、凝閉大腦中動脈模型：5、多發(fā)性腦梗塞模型：左心室注射液體石蠟染色第41頁/共145頁2023/4/9第二節(jié)

治療老年性癡呆癥藥膽堿能系統(tǒng)功能改善藥補(bǔ)充Ach前體藥物：膽堿、卵磷脂膽堿酯酶抑制藥：毒扁豆堿、加蘭他敏、多奈哌齊M受體激動藥：占諾美林第42頁/共145頁膽堿能系統(tǒng)功能改善藥補(bǔ)充Ach前體藥物膽堿卵磷脂臨床試驗顯示只對部分患者有效+乙酰輔酶AAchEAch第43頁/共145頁膽堿酯酶:真性膽堿酯酶也稱乙酰膽堿酯酶（AChE)膽堿能神經(jīng)元、神經(jīng)肌肉接頭、紅細(xì)胞和某些組織水解Ach所必需的酶

假性膽堿酯酶血漿、肝、腎、腸、和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞水解其他的酯類，如琥珀膽堿膽堿酯酶抑制藥第44頁/共145頁膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine

）從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，療效減弱刺激性大第45頁/共145頁膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine

）【體內(nèi)過程】口服和注射均易吸收，口服首過效應(yīng)明顯體內(nèi)分布廣泛，易透過血腦屏障大部分被膽堿酯酶水解，小部分經(jīng)尿液排泄第46頁/共145頁膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine

）【藥理作用及機(jī)制】易逆性抗膽堿酯酶，Ach水解↓1、眼睛：類似于毛果蕓香堿，但作用強(qiáng)而持久，縮瞳，眼內(nèi)壓降低，調(diào)節(jié)痙攣。第47頁/共145頁1.對眼睛的作用(1)縮瞳虹膜的瞳孔括約肌上的M受體興奮，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。第48頁/共145頁(2)降低眼內(nèi)壓房水產(chǎn)生及回流第49頁/共145頁(3)調(diào)節(jié)痙攣

睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。

1.對眼睛的作用第50頁/共145頁第51頁/共145頁膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine

）【藥理作用】2、吸收作用：可產(chǎn)生類似Ach的M、N樣作用。胃腸道、支氣管平滑?。号d奮腺體分泌：增加心血管系統(tǒng)：心率先快后慢，血壓先降后升骨骼?。阂鸺∈潉又袠校合扰d奮后抑制第52頁/共145頁毒扁豆堿（依色林,eserine

）【臨床應(yīng)用】AD：短期可改善記憶，長期改善行為，副作用大，不宜長期使用青光眼：單獨(dú)或和毛果蕓香堿合用抗膽堿藥中毒：可通過血腦屏障膽堿酯酶抑制藥第53頁/共145頁毒扁豆堿（依色林,eserine

）【不良反應(yīng)】治療青光眼時局部刺激性大，引起睫狀肌收縮頭痛

對M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大易通過血腦屏障，小劑量興奮，大劑量抑制膽堿酯酶抑制藥第54頁/共145頁膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)體內(nèi)過程：口服或注射，口服首過效應(yīng)明顯，脂溶性高，易通過血腦屏障，主要在肝臟代謝。第55頁/共145頁藥理作用及臨床應(yīng)用：目前最有效的AD治療藥，多與卵磷脂合用。作用特點：同時抑制血漿和組織中的AChE（可逆性）而增加ACh含量；促進(jìn)腦對葡萄糖的利用，改善學(xué)習(xí)記憶能力。膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)第56頁/共145頁不良反應(yīng)：一般不良反應(yīng)：胃腸道、多汗、眩暈、共濟(jì)失調(diào)，與劑量有關(guān)。常見肝毒性：定期檢查肝功能大劑量膽堿綜合癥膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)第57頁/共145頁藥物相互作用：

香煙中的主要成分（肝藥酶誘導(dǎo)劑）↓血漿濃度西米替丁(肝藥酶抑制劑)↑血漿濃度與磷脂類合用增效膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)第58頁/共145頁膽堿酯酶抑制藥加蘭他敏（galanthamine）特點：易透過血腦屏障對RBC和腦組織中的AchE抑制作用有很好的相關(guān)性，為其臨床用藥提供了監(jiān)測手段。第59頁/共145頁膽堿酯酶抑制藥加蘭他敏【藥理作用及機(jī)制】選擇性抑制神經(jīng)元和RBC中的AchE，使Ach水解↓第60頁/共145頁膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil,安理申）第二代抗AchE藥體內(nèi)過程：口服易吸收與血漿蛋白結(jié)合率高肝臟代謝，約15%可被腸道重吸收第61頁/共145頁膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil,安理申）作用及機(jī)制：可逆性抑制AchE，使Ach水解↓對中樞AchE的抑制較他克林的特異性高，毒性較之低第62頁/共145頁膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil,安理申）應(yīng)用：

AD：輕中度，可改善認(rèn)知功能腦外傷所致的記憶障礙第63頁/共145頁膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil,安理申）不良反應(yīng)及注意事項

迷走神經(jīng)樣作用：緩慢性心律失常者注意↑胃液分泌，有潰瘍病史、合用非甾體抗炎藥注意擬膽堿作用：哮喘、阻塞性肺病史慎用第64頁/共145頁石杉堿甲（huperzineA，哈伯因）從天然植物千層塔中提取的一種生物堿膽堿酯酶抑制藥【體內(nèi)過程】口服吸收快而完全血漿蛋白結(jié)合率低，主要分布肝腎腦中腎臟排泄原形和代謝產(chǎn)物第65頁/共145頁石杉堿甲（huperzineA，哈伯因）膽堿酯酶抑制藥【作用及機(jī)制】可逆性、高選擇性抑制真性AchE，使Ach水解↓，改善記憶及精神狀態(tài)減輕自由基對局部神經(jīng)的損害改善中樞神經(jīng)的傳導(dǎo)功能第66頁/共145頁石杉堿甲（huperzineA，哈伯因）膽堿酯酶抑制藥【特點】胃腸吸收良好，安全、穩(wěn)定對真性AchE選擇性高，兼具有中樞和外周治療作用，有效時間長作用較毒扁豆堿強(qiáng)，毒性較之低第67頁/共145頁石杉堿甲（huperzineA，哈伯因）膽堿酯酶抑制藥【應(yīng)用】AD：改善記憶和認(rèn)知能力其他：腦血管病、外周血管阻塞性疾病、器質(zhì)性精神障礙、糖尿病神經(jīng)病變等。第68頁/共145頁石杉堿甲（huperzineA，哈伯因）膽堿酯酶抑制藥【不良反應(yīng)】

較低：少數(shù)出現(xiàn)耳鳴、出汗、肌束震顫、腹痛，個別出現(xiàn)縮瞳、嘔吐、心率改變、嗜睡等過量：胃腸道癥狀、頭暈、出汗等。減少劑量第69頁/共145頁膽堿酯酶抑制藥黃皮酰胺（clausenamide）從蕓香科植物黃皮的葉中分離提取【作用】

抗急性腦缺氧↑腦內(nèi)Ach含量提高突觸效能、增強(qiáng)新突觸形成增加苔狀神經(jīng)纖維末梢發(fā)芽數(shù)和腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成清除氧自由基，抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡第70頁/共145頁M受體激動藥：—選擇性M1受體激動藥治療AD最有前途的途徑之一原因：AD的重要發(fā)病機(jī)制之一Aβ在腦內(nèi)的沉積及產(chǎn)生的毒性作用Aβ使突觸前Ach神經(jīng)退變，反過來促進(jìn)Aβ產(chǎn)生和tau蛋白的過度磷酸化，形成惡性循環(huán)。擬膽堿藥補(bǔ)充腦內(nèi)Ach神經(jīng)功能打破這一惡性循環(huán)病變過程中M1受體的數(shù)目變化不大第71頁/共145頁M受體激動藥作用：補(bǔ)償膽堿能神經(jīng)功能調(diào)節(jié)β淀粉樣前體蛋白代謝降低tau蛋白的過度磷酸化緩慢下調(diào)AD病人大腦神經(jīng)元的變性過程對Aβ的神經(jīng)毒性有保護(hù)作用阻止由Aβ所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡第72頁/共145頁M受體激動藥M1受體選擇性激動劑口服易吸收，易通過血腦屏障，大腦皮層和紋狀體攝取率較高臨床實驗表明可明顯改善AD患者的認(rèn)知功能和行為功能占諾美林（xanomeline）第73頁/共145頁M受體激動藥M受體部分激動劑，M1=M2口服易吸收，易通過血腦屏障，作用時間長增強(qiáng)中樞膽堿能活性，改善AD患者認(rèn)知功能外周膽堿能副作用鹽酸米諾美林（Ru35926）第74頁/共145頁腦代謝改善藥【作用】

促進(jìn)腦細(xì)胞對氨基酸、磷脂、GS的利用：各種原因致腦缺血缺氧時，出現(xiàn)代謝障礙，引起細(xì)胞損傷，神經(jīng)元變性、壞死。增強(qiáng)記憶力增強(qiáng)AD病人的反應(yīng)性和興奮性第75頁/共145頁腦代謝改善藥麥角溴煙脂（nicergoline，腦通）—麥角堿的四氫衍生物【作用及應(yīng)用】

抑制交感興奮，去除血管痙攣因子，增加腦血流量、腦供氧和能量代謝促進(jìn)腦細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，恢復(fù)神經(jīng)元正常功能，改善學(xué)習(xí)、記憶等能力第76頁/共145頁腦代謝改善藥麥角溴煙脂（nicergoline，腦通）—麥角堿的四氫衍生物【作用及應(yīng)用】

刺激DA的傳遞功能，改善精神和情緒異常改善血流動力學(xué)，促進(jìn)腦循環(huán)腦動脈硬化癥、腦震蕩后遺癥、AD等第77頁/共145頁腦細(xì)胞保護(hù)藥吡拉西坦（Piracetam，腦復(fù)康、酰氨吡酮）—GABA同類物【體內(nèi)過程】

口服易吸收分布到大部分組織器官，易透過血腦屏障和胎盤屏障幾乎以原形經(jīng)腎排泄第78頁/共145頁腦細(xì)胞保護(hù)藥吡拉西坦（Piracetam，腦復(fù)康、酰氨吡酮）—GABA同類物【作用及機(jī)制】

直接作用于大腦皮層，↑GABA，改善神經(jīng)傳遞功能，促進(jìn)信息傳遞促進(jìn)腦組織蛋白質(zhì)合成，↑ATP/ADP比值，↓腦血管阻力，保護(hù)缺氧

促膽堿合成、促多巴胺釋放第79頁/共145頁腦細(xì)胞保護(hù)藥吡拉西坦（Piracetam，腦復(fù)康、酰氨吡酮）—GABA同類物【應(yīng)用】

用于AD：改善輕中度AD患者的認(rèn)知能力，提高智能。用于腦外傷、腦缺氧、腦血管意外、酒精藥物或CO中毒引起的記憶障礙。試用于鐮刀狀紅細(xì)胞貧血、肌痙攣第80頁/共145頁腦細(xì)胞保護(hù)藥吡拉西坦（Piracetam，腦復(fù)康、酰氨吡酮）—GABA同類物【不良反應(yīng)及注意事項】

毒性低，副作用較少，個別出現(xiàn)口干、食欲↓，記憶思維↓，停藥后可消失孕婦、新生兒、腎功能不良者禁用：易透過胎盤屏障，原形經(jīng)腎排泄。第81頁/共145頁腦細(xì)胞保護(hù)藥茴拉西坦（aniracetam）—γ-內(nèi)酰胺類腦功能改善藥【體內(nèi)過程】

口服吸收快，維持時間短易透過血腦屏障肝臟代謝，腎排泄第82頁/共145頁腦細(xì)胞保護(hù)藥【作用及機(jī)制】

選擇性作用于大腦系統(tǒng)，促進(jìn)改善大腦記憶功能擬膽堿作用，使對Ach合成釋放過程的抑制得到恢復(fù)，促進(jìn)腦代謝，提高記憶功能

改善突觸傳遞茴拉西坦（aniracetam）—γ-內(nèi)酰胺類腦功能改善藥第83頁/共145頁腦細(xì)胞保護(hù)藥【應(yīng)用】AD、腦血管后遺癥所致行為和功能障礙中老年基礎(chǔ)記憶減退、焦慮不安及抑郁情緒腦梗塞后遺癥所致的癡呆茴拉西坦（aniracetam）—γ-內(nèi)酰胺類腦功能改善藥第84頁/共145頁腦細(xì)胞保護(hù)藥【作用及應(yīng)用】

改善學(xué)習(xí)、記憶能力↑大腦皮質(zhì)和海馬部位Ach的運(yùn)轉(zhuǎn)，有利于對膽堿攝取的親和力應(yīng)用于思維、記憶減退，與年齡有關(guān)的輕中度思維障礙，AD療效顯著奧拉西坦（oxiracetam）—γ-內(nèi)酰胺類腦功能改善藥第85頁/共145頁抗炎藥炎癥學(xué)說：β-淀粉樣蛋白同時能激活補(bǔ)體、小膠質(zhì)細(xì)胞，通過炎性機(jī)制加速細(xì)胞死亡，AD的主要病理變化之一是老年斑，老年斑的形成有炎癥反應(yīng)的參與。藥物：非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素第86頁/共145頁非甾體類抗炎藥

通過抑制環(huán)加氧酶（COX)而抑制前列腺素(PGs)的合成,從而緩解或消除PGs的致痛、致熱和致炎作用。第87頁/共145頁Cox-1(結(jié)構(gòu)型)和Cox-2(誘導(dǎo)型)第88頁/共145頁非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）—非選擇性COX抑制劑【作用及應(yīng)用】解熱鎮(zhèn)痛：有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛作用（常用劑量0.5g）用于感冒發(fā)熱，增強(qiáng)散熱過程、使發(fā)熱者體溫降低到正常，而對正常體溫沒有影響。用于輕、中度疼痛，尤其是炎性疼痛，如頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)等。第89頁/共145頁非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）—非選擇性COX抑制劑【作用及應(yīng)用】

抗風(fēng)濕：大劑量有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕作用，可使急性風(fēng)濕熱患者1-2天內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅腫疼痛緩解。能明顯減輕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥和疼痛。亦可用于鑒別診斷急性風(fēng)濕熱。第90頁/共145頁非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）—非選擇性COX抑制劑【作用及應(yīng)用】抗血栓形成：抗血小板聚集影響血栓形成(小劑量)，主要是抑制TXA2的生成-臨床用于血栓的預(yù)防。小劑量(40mg/日)即顯著減少TXA2而對PGI2沒有影響。用以防治冠心病及術(shù)后血栓形成等血小板高聚集性疾病。第91頁/共145頁非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）—非選擇性COX抑制劑【作用及應(yīng)用】其他：腦內(nèi)COX-2過表達(dá)與AD有關(guān)，可試用100mg/日治療。血中TXA2/PGI2比值增高與妊娠高血壓和先兆子癇有關(guān)，亦可試用40－100mg/日防治。第92頁/共145頁非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）—非選擇性COX抑制劑【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐，胃潰瘍、無痛性胃出血。凝血障礙：小劑量抑制血小板聚集，大劑量抑制肝臟合成凝血酶原。過敏反應(yīng):

蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫，罕見“阿司匹林哮喘”：白三烯相對升高。第93頁/共145頁非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）—非選擇性COX抑制劑【不良反應(yīng)】水楊酸反應(yīng)：過量（5g/d)可致中毒：頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視、聽力減退，嚴(yán)重者可出現(xiàn)過度呼吸、酸堿平衡失調(diào)，甚至精神錯亂。需立即停藥，并施行各種對癥治療，輸氧、給維生素K、靜滴碳酸氫鈉。瑞夷綜合征：嚴(yán)重肝損害和腦病。罕見（患病毒感染性發(fā)熱的兒童和青少年）第94頁/共145頁非甾體類抗炎藥美洛昔康（meloxicam，麥安）—選擇性COX-2抑制劑【特點】口服易吸收，T1/2長，qd。選擇性抑制COX-2，胃腸反應(yīng)小，無腎毒性第95頁/共145頁非甾體類抗炎藥美洛昔康（meloxicam，麥安）—選擇性COX-2抑制劑【作用及應(yīng)用】選擇性抑制COX-2過表達(dá)預(yù)防AD抗炎：風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎解熱鎮(zhèn)痛第96頁/共145頁糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)：

球狀帶：鹽皮質(zhì)激素

束狀帶：糖皮質(zhì)激素

網(wǎng)狀帶：性激素第97頁/共145頁【生理效應(yīng)】糖代謝（carbohydratemetabolism）

1）促進(jìn)糖原異生

2）減慢GS分解為CO2的氧化過程，

3）減少外周組織對gs的攝取和利用從而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。第98頁/共145頁【生理效應(yīng)】蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)分解，抑制合成※皮膚薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、成長緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢脂肪代謝：1)促進(jìn)分解，抑制合成

2)使脂肪重新分布－向心性肥胖第99頁/共145頁【生理效應(yīng)】水鹽代謝：弱

(1)保鈉排鉀→高血壓、水腫

(2)排鈣增加、腸鈣吸收減少→骨質(zhì)疏松循環(huán)系統(tǒng)：增加血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性→提高血管張力、維持血壓應(yīng)激反應(yīng)：各種刺激→ACTH和GC↑→各種生理效應(yīng)第100頁/共145頁【藥理作用】1.抗炎作用：作用強(qiáng)大，對各種原因引起的炎癥，對炎癥的各個時期均有明顯抑制作用早期：紅腫熱痛晚期：肉芽組織，疤痕……※注意：在減輕癥狀的同時，也降低了防御功能，也使炎癥后期組織的修復(fù)功能降低。第101頁/共145頁【藥理作用】2.抗過敏、免疫抑制作用抑制巨嗜細(xì)胞吞噬和處理抗原減少參與免疫活動的淋巴細(xì)胞小劑量時抑制細(xì)胞免疫大劑量—抑制體液免疫第102頁/共145頁【藥理作用】3.抗毒作用

提高機(jī)體對內(nèi)毒素的耐受力

1)穩(wěn)定溶酶體膜減少內(nèi)熱原的釋放

2)抑制體溫調(diào)節(jié)中樞對內(nèi)熱原的反應(yīng)

但不能防止內(nèi)毒素的產(chǎn)生，不能中和內(nèi)毒素第103頁/共145頁【藥理作用】4.抗休克作用：各種嚴(yán)重休克 中毒性休克1)加強(qiáng)心肌收縮力

2)解除血管痙孿，改善微循環(huán)3)穩(wěn)定溶酶體膜，減少M(fèi)DF的形成第104頁/共145頁【藥理作用】5.血液、造血系統(tǒng)：刺激骨髓造血機(jī)能*增高：紅細(xì)胞、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞(功能低下）*降低：淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸和嗜堿白細(xì)胞6.中樞神經(jīng)：興奮性提高，可誘發(fā)精神失常

其他作用：增加胃酸與胃蛋白酶分泌*大劑量誘發(fā)或加重潰瘍。第105頁/共145頁【臨床應(yīng)用】替代療法1）慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全

原發(fā)性皮質(zhì)功能不全（addison?。?/p>

繼發(fā)性皮質(zhì)功能不全：

※小劑量替代療法2）急性腎上腺皮質(zhì)功能不全（腎上腺危象）第106頁/共145頁【臨床應(yīng)用】2.嚴(yán)重感染或炎癥1）嚴(yán)重急性感染：足量有效的抗生素控制感染為主要措施聯(lián)用皮質(zhì)激素以控制癥狀度過危險期病毒、真菌感染一般不用2）防止某些炎癥后遺癥：心，眼，關(guān)節(jié)等第107頁/共145頁【臨床應(yīng)用】3、自身免疫性疾病或過敏性疾病

1）自身免疫性疾病※①系慢性病，因此必需應(yīng)用時才用②起始劑量要足，后漸減量至最小維持量，

并長期治療

2）過敏性疾病

3）異體器官移植術(shù)后排斥反應(yīng)第108頁/共145頁【臨床應(yīng)用】4.抗休克治療

1）感染中毒性休克：常選用

※①與抗生素聯(lián)合應(yīng)用

②及早短時間突擊大劑量應(yīng)用

2）過敏性休克次選，與首選藥腎上腺素合用

3）心源性休克、低血容量性休克：對因治療后，可合用大量GCs第109頁/共145頁【臨床應(yīng)用】5.血液病:急性淋巴細(xì)胞性白血病，再生障礙性貧血，血小板減少癥等6.局部應(yīng)用:病變局限的皮膚?。ň徑怵W癥狀）；眼病第110頁/共145頁【不良反應(yīng)】1.長期大量應(yīng)用引起：(1)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征（柯興征）水鹽代謝紊亂→留鉀排鈉→高血壓,低血鉀脂肪代謝紊亂→高脂血癥→AS

→滿月臉，水牛背，向心性肥胖糖代謝紊亂→血糖升高，糖尿蛋白質(zhì)代謝紊亂→皮膚變薄,紫紋,肌無力,→骨質(zhì)疏松第111頁/共145頁糖皮質(zhì)激素長期大量應(yīng)用所致不良反應(yīng)第112頁/共145頁【不良反應(yīng)】1.長期大量應(yīng)用引起：(2)誘發(fā)或加重感染(3)誘發(fā)或加重潰瘍、穿孔(4)高血壓、AS(5)骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合慢，發(fā)育障礙，致畸胎(6)精神失常第113頁/共145頁【不良反應(yīng)】2.停藥反應(yīng)(1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全☆長期應(yīng)用GCs→下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)抑制→ACTH分泌↓→腎上腺皮質(zhì)功能↓

☆此時停藥：外源性減少、內(nèi)源性不足→醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全☆注意：（1）勿突停（2）維持量或隔日療法（3）應(yīng)及時補(bǔ)足。第114頁/共145頁【不良反應(yīng)】2.停藥反應(yīng)(2)反跳現(xiàn)象及停藥癥狀反跳現(xiàn)象：長期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復(fù)發(fā)或加重。對激素的依賴性及病情尚未控制。

停藥癥狀：出現(xiàn)原來沒有的癥狀－肌痛、乏力、發(fā)熱、情緒低沉等第115頁/共145頁糖皮質(zhì)激素—甾體類抗炎藥氫化可的松（hydrocortisone)可的松（cortisone）地塞米松（deximethasone）第116頁/共145頁糖皮質(zhì)激素—甾體類抗炎藥有效抑制急性腦梗早期脂質(zhì)過氧化，穩(wěn)定細(xì)胞膜，減輕腦缺血損傷。消除水腫、清除氧自由基輔助治療AD第117頁/共145頁褪黑素（melatonin)是松果體分泌的主要激素，化學(xué)名：N-乙酰－5－甲氧色胺【作用】

調(diào)節(jié)：生物節(jié)律、神經(jīng)內(nèi)分泌、應(yīng)激反應(yīng)

抑制：腎上腺、性腺、甲狀腺的分泌

睡眠：縮短入睡時間、改善睡眠質(zhì)量、延長深睡眠階段。第118頁/共145頁褪黑素（melatonin)【作用】

抗氧化、清除自由基：對癡呆組織中自由基和炎性因子所致的神經(jīng)細(xì)胞毒性作用有明顯保護(hù)作用1）抑制小膠質(zhì)細(xì)胞分泌H2O2，防止神經(jīng)元死亡2）明顯抑制Aβ蛋白在腦內(nèi)的神經(jīng)毒性，保護(hù)神經(jīng)元不受損傷。

抑制NO合成酶的活性，保護(hù)神經(jīng)元不受損傷第119頁/共145頁褪黑素（melatonin)【應(yīng)用】

睡眠障礙：睡眠節(jié)律障礙、時差反常、倒班作業(yè)及腦損傷引起的睡眠障礙，主要用于老年人和成年人，未成年者不宜應(yīng)用。

AD的輔助治療抗衰老和老年人相關(guān)疾病第120頁/共145頁

選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上的Ca2+通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，從而影響細(xì)胞功能的藥物。鈣拮抗藥第121頁/共145頁Ca2+是體內(nèi)重要的陽離子，具有多種生理功能細(xì)胞整合、血液凝固、心臟搏動肌肉收縮、遞質(zhì)釋放、腺體分泌

—鈣拮抗藥作用廣泛的基礎(chǔ)鈣離子第122頁/共145頁鈣拮抗藥抗AD作用：舒張腦血管，改善腦循環(huán)和代謝抑制血小板聚集，降低血液黏度對抗鈣超載引起的腦細(xì)胞損傷第123頁/共145頁尼莫地平（Nimodipine)【體內(nèi)過程】口服吸收快，首過效應(yīng)明顯，生物利用度低脂溶性高，易透過血腦屏障。肝臟代謝尿液、膽汁、糞便排泄鈣拮抗藥第124頁/共145頁尼莫地平（Nimodipine)【作用及機(jī)制】選擇性作用于腦血管平滑肌，阻滯Ca2+內(nèi)流擴(kuò)張血管，直接保護(hù)神經(jīng)元保護(hù)腦缺血損傷，改善記憶障礙增強(qiáng)CNS的可塑性：促進(jìn)受傷神經(jīng)的再生和感覺運(yùn)動的恢復(fù)。鈣拮抗藥第125頁/共145頁尼莫地平（Nimodipine)【應(yīng)用】腦血管疾病：蛛網(wǎng)膜下腔出血和急性腦血管病恢復(fù)期，缺血性神經(jīng)元保護(hù)和VD，可改善病人的抑郁狀態(tài)、認(rèn)知表現(xiàn)、記憶障礙。突發(fā)性耳聾鈣拮抗藥第126頁/共145頁尼莫地平（Nimodipine)【不良反應(yīng)及注意事項】BP↓，一過性消化不適，頭暈、皮膚瘙癢避免與其他鈣拮抗劑、β受體阻斷劑合用，以免BP↓。嚴(yán)重腦水腫、顱內(nèi)壓↑患者慎用。鈣拮抗藥第127頁/共145頁尼群地平（Nitrendipine)【作用特點及應(yīng)用】選擇性作用于血管平滑肌↓心肌耗氧量，保護(hù)缺血心肌用于心絞痛、高血壓、心衰、血管性癡呆改善血管疾病所致的認(rèn)知、情感障礙鈣拮抗藥第128頁/共145頁氟桂利嗪（flunarizine)【體內(nèi)過程】口服易吸收，血藥濃度有明顯個體差異親脂性，組織濃度>血漿濃度與血漿蛋白結(jié)合率高主要經(jīng)肝臟排泄鈣拮抗藥第129頁/共145頁氟桂利嗪（flunarizine)【作用】選擇性擴(kuò)張血管，不影響HR、BP增加腦的供血、供氧：解除血管痙攣收縮，降低血液粘滯度增加腦抗缺氧能力保護(hù)氰化鉀所致的中樞神經(jīng)細(xì)胞中毒損傷鈣拮抗藥第130頁/共145