抗菌藥物耐藥性機(jī)制與驅(qū)動因素

抗菌藥物耐藥性機(jī)制與驅(qū)動因素第1頁/共37頁主要內(nèi)容一.獲取可持續(xù)有效抗菌藥物二.抗菌藥物耐藥性的產(chǎn)生三.抗菌藥物耐藥性的傳播四.細(xì)菌耐藥性的可逆性五.如何優(yōu)化使用抗菌藥物六.如何延長現(xiàn)有抗菌藥物的臨床壽命七.未來我們還需要解決的問題第2頁/共37頁一.獲取可持續(xù)有效抗菌藥物第3頁/共37頁獲得可持續(xù)有效的抗菌藥物是一項挑戰(zhàn)抗菌藥物對全球健康至關(guān)重要抗菌藥物一直是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的支柱盤尼西林的發(fā)現(xiàn)將肺炎球菌肺炎相關(guān)死亡率從20-40％降低至5％，和肺炎球菌菌血癥死亡率從50-80％降低至18-20％?？咕幬镏维F(xiàn)代醫(yī)療服務(wù)，包括手術(shù)、器官替換和癌癥治療。人口老齡化，收入增加，院內(nèi)感染，以及更大范圍的衛(wèi)生保健體系的構(gòu)建形成了對抗菌藥物的持續(xù)性依賴，同時大幅增加了細(xì)菌對耐藥性的進(jìn)化選擇壓力。控制耐藥性可以很容易通過限制獲取來解決，但這樣做既不可行，也不可取。TilghmanandFinland,1937;Ortqvistetal.,2005

第4頁/共37頁抗菌藥物消耗量正在增加；限制性獲取仍是一個問題2000年至2010年，全球人類消費抗菌藥物增加了36％。其中金磚五國占該增加的四分之三，盡管整體金磚五國只有40％的世界人口。在金磚五國中，售銷量增加的23％歸因于印度（過度的柜臺銷售，OTC）。醫(yī)院抗菌藥物消費量在中國增加迅速，占57％?？咕幬锵M模式已轉(zhuǎn)向新的廣譜抗生素，包括頭孢菌素類，廣譜青霉素類，和氟喹諾酮類。在大幅增加相對消費率的抗菌藥物是碳青霉烯類（45％）和多粘菌素（13％）。VanBoeckeletal.,2014第5頁/共37頁抗菌藥物獲取改善對5歲以下人群肺炎死亡率的統(tǒng)計Ramananetal.,2016第6頁/共37頁抗菌藥物失效對人體健康有重要影響抗菌藥物治療細(xì)菌感染的有效性下降是目前一個世界性的現(xiàn)象原因是多方面的?？咕幬锏氖褂寐试絹碓礁?。不佳的飲水和衛(wèi)生條件以及公共衛(wèi)生措施，人口老齡化，過多的手術(shù)、住院治療和三級護(hù)理。基本公共衛(wèi)生和衛(wèi)生設(shè)施不足是抗菌藥物過度使用的主要驅(qū)動因素。在高收入國家，感染的負(fù)擔(dān)主要是通過飲食和飲水的改善以及良好的公共衛(wèi)生設(shè)施降低了感染的負(fù)擔(dān)，但在低收入和許多中低收入國家，抗生素被用作這些措施的替代品。由于1942年美國抗菌藥物的引入，感染性疾病的死亡率下降至200/100,000。Armstrongetal.,1999第7頁/共37頁一線抗生藥物耐藥新生兒敗血癥死亡Ramananetal.,2016第8頁/共37頁抗菌藥物亞治療劑量增加動物蛋白產(chǎn)量在動物中使用亞治療劑量抗菌藥物目的是生長促進(jìn)以及預(yù)防疾病，該措施是為了應(yīng)對快速增長的肉類產(chǎn)品人類消費。2012年全球肉類產(chǎn)量為304萬噸，人均消費肉類42·9千克/年。保守估計2010年動物使用抗菌藥物的總消費量達(dá)到63151（±1560）噸。預(yù)計2030年抗菌藥物消費量上升67％，到105596（±3605）噸，金磚國家會上升近一倍。這一過程中，隨著收入的增加，特別是在東南亞和中國，正在導(dǎo)致細(xì)菌對耐藥性的選擇壓力。它也威脅著用于治療動物疾病可獲取有效的抗菌藥物。對于為保障民生而很大程度依靠畜牧業(yè)占世界人口12%的中國來說，是一個潛在的食品安全問題。FoodandAgriculturalOrganization.2012;VanBoeckeletal.,2015第9頁/共37頁持續(xù)有效抗菌藥物抗菌藥物耐藥性威脅或可抹去過去幾十年在醫(yī)藥，食品安全和公眾健康上取得的進(jìn)展。像氣候改變，抗菌藥物耐藥性是世界性的，無論涉及的國家的發(fā)展水平如何。幾乎每一次發(fā)生在一個國家的抗菌藥物耐藥性都會在國際上蔓延。如果沒有更好的國家衛(wèi)生系統(tǒng)和全球各種部門之間的協(xié)調(diào)與合作，我們將站在對于抗菌藥物價格不斷升高的時代邊緣，只有少數(shù)人能承擔(dān)更新的藥物，而對于不能支付的人來說，這意味著更高的發(fā)病率和死亡率。第10頁/共37頁如何避免或推遲后抗生素時代保證兒童和新生兒獲取抗菌藥物的優(yōu)先權(quán)鼓勵市場和醫(yī)學(xué)創(chuàng)新和對已經(jīng)現(xiàn)有醫(yī)學(xué)資源的再利用平衡對廣泛獲取的有效監(jiān)督和基本公共衛(wèi)生投資倡導(dǎo)多部門的關(guān)注和以及更大覆蓋面的公共健康的做法第11頁/共37頁二.抗菌藥物耐藥性的產(chǎn)生第12頁/共37頁為什么微生物體內(nèi)會出現(xiàn)耐藥性？經(jīng)受過達(dá)爾文物種選擇過程的微生物已經(jīng)發(fā)展出強(qiáng)大的機(jī)制以逃避毀滅其生命的有毒物質(zhì)。大多數(shù)抗菌藥物都產(chǎn)生之自然界中的微生物或是它們的合成衍生物，只有少數(shù)藥物（如磺胺類和氟喹諾酮類）是全合成。已經(jīng)進(jìn)化的保護(hù)機(jī)制包括防止藥物進(jìn)入或排除藥物，生產(chǎn)，破壞或修改抗菌藥物的酶，或更改抗菌藥物的作用目標(biāo)。因此，抗菌藥物耐藥性可以簡單地表示為天然微生物衍生的抗微生物分子的達(dá)爾文競爭過程。土壤微生物功能基因組學(xué)研究已表明微生物體內(nèi)具有廣泛多樣性的遺傳因素，產(chǎn)生抗菌藥物耐藥性。與之相比，人類中該因素所占比例很小。一個例子是失活β內(nèi)酰胺抗菌藥物的β內(nèi)酰胺酶已經(jīng)存在了數(shù)百萬年。Forsberg兒童案例2014；Aminov。2009第13頁/共37頁為什么抗菌藥物耐藥性以個體水平出現(xiàn)？新生兒在出生后，不論是否母乳喂養(yǎng)，他們體內(nèi)將迅速被腸桿菌群殖民化。一項針對印度母乳喂養(yǎng)嬰兒人群的研究指出，在1日齡，14·3％體內(nèi)存在的腸桿菌含有可滅活β內(nèi)酰胺藥的酶，這一比例在60天后提高到41.5%。環(huán)境、飲用水和食物對于建立正常腸道菌群具有重要意義。具有抗菌藥物耐藥性的細(xì)菌可以在很多環(huán)境中被找到，包括南極洲。KothariC,etal.,2013第14頁/共37頁為什么會出現(xiàn)人群水平抗菌藥物耐藥性？抗菌藥物是人類醫(yī)學(xué)處方中最常用的藥物，但至少50％的抗菌藥物使用被認(rèn)為是不必要。使用，誤用或過度使用抗菌藥物被認(rèn)為是一個主要的驅(qū)動產(chǎn)生抗菌藥物耐藥性的因素。CentresforDiseaseControlandPrevention.2013第15頁/共37頁三.抗菌藥物耐藥性的傳播第16頁/共37頁抗菌藥物耐藥性如何在微生物之間傳輸？除了通過微生物染色體編碼基因突變產(chǎn)生抗菌藥物耐藥性，新遺傳物質(zhì)還可以在有機(jī)體之間進(jìn)行交換。此過程可以提供宿主細(xì)胞及其子代由新遺傳物質(zhì)編碼的抗菌藥物耐藥性。可以通過幾個發(fā)生機(jī)制，其中最重要的是質(zhì)粒傳播?？咕幬锊粌H通過施加選擇壓力，也通過誘導(dǎo)微生物之間的耐藥性因子轉(zhuǎn)播來誘導(dǎo)產(chǎn)生對其的耐藥性。第17頁/共37頁微生物之間遺傳物質(zhì)的傳輸Alisonetal.,2016第18頁/共37頁抗菌藥物耐藥性如何在人與人之間傳播？在社區(qū)中糞-口傳播往往因為衛(wèi)生條件很差，導(dǎo)致如耐藥腸桿菌的傳播。傳輸也可能通過性接觸如耐藥淋球菌。在醫(yī)療環(huán)境中，患者住院時間可能因為衛(wèi)生保健工作者的手受到污染而有助于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的繼續(xù)傳播。全基因組測序可助力流行病學(xué)分析，來幫助找到傳輸起點。但不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間的耐藥性傳播還有待研究。目前，缺乏迅速識別微生物耐藥性的臨床診斷測試方法也進(jìn)一步推動衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)之間的繼續(xù)傳輸。第19頁/共37頁抗菌藥物耐藥性出現(xiàn)和遷移路線第20頁/共37頁動物和環(huán)境在耐藥性傳播中的作用？耐藥微生物的傳播可以發(fā)生在動物到人類之間。已經(jīng)公認(rèn)的是在畜牧業(yè)中已經(jīng)發(fā)生耐藥性，并影響人畜共患病原菌，如沙門氏菌和彎曲桿菌。賦予細(xì)菌耐藥性的可移動遺傳元件可通過動物皮膚和糞便在細(xì)菌之間轉(zhuǎn)移，并最終到達(dá)人類。相關(guān)證據(jù)的不斷積累導(dǎo)致2006年歐洲頒布禁令，禁止在家畜中使用抗菌藥物，以促進(jìn)家畜生長。AndersonESandLewis,1965;Molbak.2004;Humphreyetal.,2005第21頁/共37頁抗菌藥物耐藥性可改變驅(qū)動因素的作用第22頁/共37頁四.細(xì)菌耐藥性的可逆性第23頁/共37頁是否耐藥性影響微生物的生存狀態(tài)？一種看法認(rèn)為具有抗菌藥物耐藥性的微生物可能不易增長或不易導(dǎo)致感染。這種情況將意味著抗菌藥物耐藥性負(fù)擔(dān)的減輕可能會簡單地通過去除抗菌藥物選擇壓力來實現(xiàn)，這將導(dǎo)致抗菌藥物耐藥微生物在達(dá)爾文競爭中輸給了敏感菌。不幸的是，這種狀況不經(jīng)常發(fā)生，一個例子是氟喹諾酮類抗菌藥物。氟喹諾酮類藥物耐藥的細(xì)菌全球蔓延證實這類藥物的耐藥性不可能是細(xì)菌的負(fù)擔(dān)。Baker,

etal.,2013第24頁/共37頁抗菌藥物耐藥性是否可以逆轉(zhuǎn)？一種策略通過限制或暫停使用抗菌藥物，降低細(xì)菌的選擇性壓力以減少抗菌藥物耐藥性的發(fā)展和傳播。這個策略是基于這樣的假設(shè)，一旦選擇性優(yōu)勢消失，耐藥微生物被容易被敏感菌株擊敗，但這并非總是如此。數(shù)學(xué)模型有越來越多地被用于識別，預(yù)測和幫助設(shè)計對抗抗菌藥物耐藥性的干預(yù)方案。這些模型提示在個別病人和人口水平抗菌藥物暴露在耐藥性出現(xiàn)和蔓延過程中起到核心作用，重要的是，減少使用抗生素和減少耐藥性之間存在相關(guān)性。AnderssonandHughes,2011第25頁/共37頁五.如何優(yōu)化使用抗菌藥物第26頁/共37頁如何維持人類抗菌藥物有效性并延遲耐藥性？目前，所有致力于抗菌藥物耐藥性的研究工作產(chǎn)生了一個一致性的建議。這些原則注重診斷和處方行為的改善，減少一般性畜牧業(yè)，水產(chǎn)養(yǎng)殖，農(nóng)業(yè)和環(huán)境暴露中的抗生素使用，開發(fā)新的抗菌藥物，保證獲得有質(zhì)量保證的基本藥物，并改進(jìn)監(jiān)督工作。盡管這些通用原則被認(rèn)可，但其實現(xiàn)卻進(jìn)展緩慢。然而有證據(jù)表明，一些方法確實是行之有效的。EuropeanCentreforDiseasePreventionandControl.2012第27頁/共37頁如何維持動物抗菌藥物有效性并延遲耐藥性？對抗菌藥物耐藥性可逆性的證據(jù)在動物健康方面是很復(fù)雜的。然而，三個原則是明確的。第一.抗菌藥物作為動物生長促進(jìn)劑和不適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)預(yù)防畜群感染應(yīng)該被禁止。第二.應(yīng)改善農(nóng)民獲得非藥處理的飼料的可能性。第三.一些具體類別的抗菌藥物應(yīng)限制在人類或動物中使用。Ardaletal.,2015第28頁/共37頁六.如何延長現(xiàn)有抗菌藥物的臨床壽命第29頁/共37頁維持抗菌藥物的異質(zhì)性極度異質(zhì)性的抗菌藥物有助于降低細(xì)菌選擇性壓力。應(yīng)保持處方中抗菌藥物的多樣性。一種的方法是藥物循環(huán)使用。然而，這種方法僅適合未出現(xiàn)耐藥性的情況，一旦出現(xiàn)耐藥性，會增加運行成本。另一種方法是藥物混合，這一方法可以保持感染治療的個性化。然而，有效實施個性化治療需要準(zhǔn)確快速的對病原菌、耐藥性和宿主因素的診斷。第30頁/共37頁保證充足的血清藥物濃度亞治療濃度導(dǎo)致治療效果不佳反應(yīng)和引發(fā)非致命性的選擇壓力。亞治療濃度藥物暴露原因很多：使用質(zhì)量差的藥物（偽造，不合格，或退化），系統(tǒng)性劑量不足（小嬰兒，成人超重，頻繁給藥），藥物吸收不足（營養(yǎng)不良和藥物相互作用），不尋常的大表觀體積分布（懷孕），或特別快速的藥物清除。優(yōu)化劑量和藥品質(zhì)量保證可以減少亞治療藥物暴露和減少這種原因?qū)е碌目咕幬锬退幮缘陌l(fā)生。第31頁/共37頁撤回以及未充分利用抗菌劑再利用重新利用以前發(fā)現(xiàn)的藥物用于抗菌治療可能會提供一個潛在的更為經(jīng)濟(jì)的策略。這種方法有已經(jīng)有明顯證據(jù)，如粘菌素和磷霉素用于多藥耐藥革蘭氏陰性感染，以及老藥如夫西地酸再利用用于鮑曼不動。激勵倡導(dǎo)新的藥物發(fā)現(xiàn)的機(jī)制，其中包括加速臨床試驗，以及生產(chǎn)這些藥物的吸引力也可能需要適應(yīng)這樣的改變用途的藥物。第32頁/共37頁聯(lián)合