恒瑞胃癌替吉奧培訓(xùn)

恒瑞胃癌替吉奧培訓(xùn)第1頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四講義內(nèi)容胃癌概述胃癌治療方案介紹替吉奧在胃癌中的應(yīng)用競(jìng)品分析第2頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四胃癌：流行病學(xué)在全球范圍內(nèi)，胃癌的發(fā)病率占所有惡性腫瘤的第二位，死亡率位列癌癥死亡第四位我國(guó)發(fā)病率是全世界發(fā)病最高的國(guó)家之一,42%的胃癌患者(2002)發(fā)生在中國(guó)發(fā)達(dá)國(guó)家及國(guó)內(nèi)大城市的發(fā)病率持平或逐漸降低胃食管結(jié)合部腺癌(賁門(mén)癌)的發(fā)病率正呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)第3頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四胃的解剖結(jié)構(gòu)胃的功能：①儲(chǔ)存，攪拌，研磨食物；②分泌胃酸，各種消化酶消化食物；③長(zhǎng)生促紅細(xì)胞成熟的內(nèi)因子第4頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四什么是胃癌胃癌：起源于胃壁最表層的粘膜上皮細(xì)胞，可發(fā)生于胃的各個(gè)部位（胃竇幽門(mén)區(qū)最多、胃底賁門(mén)區(qū)次之、胃體部略少），可侵犯胃壁的不同深度和廣度早期胃癌：癌灶局限在粘膜內(nèi)或粘膜下層進(jìn)展期胃癌：侵犯肌層以上或有轉(zhuǎn)移到胃以外區(qū)域第5頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四我國(guó)胃癌的特點(diǎn)三大發(fā)病因素：HP感染、吸煙、高鹽攝入三高：發(fā)病率高30-70/10萬(wàn)男女比例約為3：1轉(zhuǎn)移率高>50%

死亡率高>30/10萬(wàn)三低：早診斷率低<10%根治切除率低<50%5年生存率低≤50%第6頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四高危人群患有癌前病變：慢性萎縮性胃炎，慢性胃潰瘍，直徑大于2公分的胃息肉等飲食習(xí)慣不良：飲食不規(guī)律，喜高鹽/熱燙食品，喜食腌制菜，隔夜菜等長(zhǎng)期酗酒吸煙有胃癌/食管癌家族史HP感染長(zhǎng)期心理狀況不佳：焦慮，抑郁等第7頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四臨床表現(xiàn)早期胃癌：70%無(wú)癥狀，上腹輕度不適。進(jìn)展期胃癌：原因不明的上腹不適或疼痛；食欲減退，消瘦乏力；消化道出血終末期胃癌：惡液質(zhì)癥狀，轉(zhuǎn)移癥狀第8頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四輔助檢查胃鏡檢查：可以早期發(fā)現(xiàn)胃癌上消化道X線鋇餐造影增強(qiáng)型CTMRI第9頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四TNM分期一，T（腫瘤）分期

Tx原發(fā)癌灶無(wú)法評(píng)估

T0無(wú)原發(fā)癌灶的證據(jù)

Tis原位癌：胃粘膜上皮內(nèi)癌灶，未侵及粘膜固有層

T1癌灶侵犯胃粘膜固有層、粘膜肌層或粘膜下層

T1a癌灶侵犯固有層或粘膜肌層

T1b癌灶侵犯粘膜下層

T2癌灶侵犯固有肌層

T3癌灶穿透漿膜下結(jié)締組織，而尚未侵犯臟層腹膜或鄰近結(jié)構(gòu)

T4癌灶侵犯漿膜（臟層腹膜）或鄰近結(jié)構(gòu)

T4a癌灶侵犯漿膜（臟層腹膜）

T4b癌灶侵犯鄰近結(jié)構(gòu)第10頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四TNM分期二，N（淋巴結(jié)）分期

Nx區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)法評(píng)估

N0區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)癌轉(zhuǎn)移

N1區(qū)域淋巴結(jié)1-2枚有癌轉(zhuǎn)移

N2區(qū)域淋巴結(jié)3-6枚有癌轉(zhuǎn)移

N3區(qū)域淋巴結(jié)7枚或以上有癌轉(zhuǎn)移

N3a區(qū)域淋巴結(jié)7-15枚有癌轉(zhuǎn)移

N3b以上區(qū)域淋巴結(jié)16或以上枚有癌轉(zhuǎn)移三，M（轉(zhuǎn)移）分期

M0區(qū)域淋巴結(jié)以外無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

M1區(qū)域淋巴結(jié)以外有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移第11頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四TNM分期表TNM分期T分期N分期M分期0期TisN0M0ⅠA期T1N0M0ⅠB期T2N0M0T1N1M0ⅡA期T3N0M0T2N1M0T1N2M0ⅡB期T4aN0M0T3N1M0T2N2M0T1N3M0第12頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四TNM分期表TNM分期T分期N分期M分期ⅢA期T4aN1M0T3N2M0T2N3M0ⅢB期T4bN0M0T4bN1M0T4aN2M0T3N3M0ⅢC期T4bN2M0T4bN3M0T4aN3M0Ⅳ期任何T任何NM1第13頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四胃癌治療手術(shù)化療支持治療綜合治療第14頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四胃癌患者預(yù)后—5年生存率AJCC分期美國(guó)日本中國(guó)ⅠAⅠB78％95％86％93.7％80.2％58％ⅡⅢA34％20％71％59％65.7％44.8％ⅢB8％35％23.1％Ⅳ7％17％10.8％總計(jì)28％61.4％40％Cancer2000,88:921-32進(jìn)展期胃癌需全身治療第15頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四手術(shù)治療⑴早期胃癌：根治性手術(shù)⑵中晚期胃癌：根治性/姑息性手術(shù)按手術(shù)切緣分R0切除：胃切緣顯微鏡下未見(jiàn)癌細(xì)胞R1切除：胃切緣顯微鏡下見(jiàn)癌細(xì)胞R2切除：胃切緣肉眼見(jiàn)癌灶第16頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四胃癌化療的目標(biāo)

新輔助化療(術(shù)前化療）降低腫瘤分期，提高R0切除率

輔助化療（術(shù)后化療）降低復(fù)發(fā)率，提高生存率

晚期姑息化療緩解癥狀，提高生存質(zhì)量第17頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四胃癌目前常用的有效藥物

單藥治療胃癌有效率≥15%的傳統(tǒng)藥物5-Fu、順鉑、甲氨喋呤、絲裂霉素、依托泊苷等

新藥及其衍生物緩解率17%～30%左右紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、奧沙利鉑

、替加氟，

希羅達(dá)和替吉奧等

第18頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四講義內(nèi)容胃癌概述胃癌治療方案介紹替吉奧在胃癌中的應(yīng)用競(jìng)品分析第19頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四新輔助化療1.ECF方案Rp表柔比星50mg/m2，iv，第1天

順鉑60mg/m2，iv，第1天

氟尿嘧啶200mg/m2，ivgtt（持續(xù)），第1-21天每3-4周重復(fù)一次2.CF方案Rp醛氫葉酸20mg/m2，iv，第1-5天

氟尿嘧啶425mg/m2，iv，第1-5天

每三周重復(fù)一次第20頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四輔助化療1.CF方案（同新輔助治療）2.ECF方案（同新輔助治療）3.FOLFOX方案Rp奧沙利鉑100mg/m2，iv（2h），第1天

醛氫葉酸200mg/m2，iv（2h），第1，2天

氟尿嘧啶400mg/m2，iv（快速），第1，2天

氟尿嘧啶2400-3000mg/m2，iv（連續(xù)46h）FOLFOX方案每2周重復(fù)1次4.替吉奧單藥Rp替吉奧40mg/m2，po，bid，第1-28天

每6周重復(fù)1次第21頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四晚期/復(fù)發(fā)胃癌的化療1.ELF方案Rp依托泊苷120mg/m2，iv（50min），第1-3天

醛氫葉酸300mg/m2，iv（10min），第1-3天

氟尿嘧啶500mg/m2，iv（10min），第1-3天

每3-4周重復(fù)一次2.ECF方案：同新輔助化療3.FOLFOX:同輔助化療4.EOX方案Rp表柔比星50mg/m2，iv，第1天

奧沙利鉑130mg/m2，iv（2h），第1天

卡培他濱825mg/m2，po，bid，第1-14天

每3周重復(fù)1次第22頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四晚期/復(fù)發(fā)胃癌的化療5.DCF方案Rp多西他賽75mg/m2，iv，第1天

順鉑60mg/m2，iv，第1天

氟尿嘧啶200mg/m2，ivgtt（持續(xù)），第1-21天

每3-4周重復(fù)1次6.XP方案Rp順鉑80mg/m2，iv，第1天

卡培他濱825mg/m2，po，bid，第1-14天

每三周重復(fù)1次7.SP方案Rp替吉奧40mg/m2，po，bid，第1-21天

順鉑80mg/m2，iv，第8天

每5周重復(fù)1次第23頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四講義內(nèi)容胃癌概述胃癌治療方案介紹替吉奧在胃癌中的應(yīng)用競(jìng)品分析第24頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四NOONHOFNOHOHClHNONHOKO2CN摩爾比替加氟

Tegafur（Effector）吉美嘧啶CDHP（Modulator）奧替拉西鉀Oxonicacid(Oxo)（Modulator）1：0.4：1DPD抑制劑5-FU前體藥物OPRT抑制劑什么是替吉奧膠囊？第25頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四26替吉奧：作用機(jī)制ShirasakaT,etal.AnticancerDrugs1996;7:548-557.Oxo5-FUCYP2A6吉美嘧啶OHCIOHNOHCIOHN0.41奧替拉西鉀NOONHHNKO2CNOONHHNKO2C代謝合成代謝(FT)NOOFONHNOOFONH1替加氟FdUMPFdUMPF-β-Ala神經(jīng)毒性FdUMP肝與腫瘤DPDCDHP腫瘤消化道OPRT骨髓消化道毒性腹瀉，口腔炎-抗腫瘤活性骨髓毒性第26頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四術(shù)后輔助化療第27頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四輔助化療循證醫(yī)學(xué)胃癌術(shù)后輔助化療的爭(zhēng)議已久從歐美到亞洲國(guó)家進(jìn)行了許多相關(guān)研究（隨機(jī)對(duì)照研究和薈萃分析）早年研究對(duì)輔助化療多趨向于否定近年來(lái)的研究中，療效漸趨向于肯定第28頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四替吉奧在Ⅱ/Ⅲ期胃癌的輔助治療（ACTS-GC）隨機(jī)化替吉奧80mg/m2qdx4周停2周維持1年觀察1,059名II/III期患者胃癌術(shù)后Sakuvamotoetal,NEJM2007第29頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四ACTS-GC（第一個(gè)獲得有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的輔助化療研究）3-yearRFS(無(wú)復(fù)發(fā)生存率）3-yearOS（總生存期）替吉奧72%80%觀察組60%70%P-value<0.0010.003HazardRatio(95%CI)0.62(0.50-0.77)0.68(0.52-0.87)Sakuvamotoetal,NEJM2007第30頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四ACTS-GC

不良反應(yīng)安全可耐受第31頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四術(shù)后輔助化療的結(jié)論替吉奧是Ⅱ-Ⅲ期胃癌術(shù)后患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療藥物IIIB期胃癌生存獲益無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義ACTS研究未納入巨大3型及4型患者第32頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四替吉奧單藥JCOG9912Study(LancetOncology2009)替吉奧+順鉑SPIRITSStudy(LancetOncology2008)FLAGSStudy(JCO2009)SC-101Study(ASCO2008)替吉奧+DocetaxelSTARTStudy(ASCOGI2011)替吉奧+奧沙利鉑SOXStudy(AnnalsofOncology)晚期胃癌第33頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌初治病例隨機(jī)分組ArmA(Control)5-FUciv800

mg/m2D1-5

q4weeksArmB替吉奧

80mg/m2

D1-28

q6weeksArmCCPT-11

70

mg/m2

D1,15

CDDP80mg/m2

D1

q4weeksJCOG9912studyBukoetal.LancetOncol2009;10:1063-69-中心-PS評(píng)分-無(wú)法手術(shù)vs復(fù)發(fā)（曾接受輔助化療）vs復(fù)發(fā)（未接受輔助化療）主要研究終點(diǎn)：總生存次要研究終點(diǎn)：治療失敗時(shí)間，非住院生存時(shí)間，安全性，客觀緩解率AvsB:非劣效性比較,AvsC:優(yōu)效性比較第34頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四JCOG9912study:結(jié)果5-FUciv替吉奧CPNo.234234236Off-treatment(PD/Toxicity)199/18203/22143/75Responserate9%28%38%PFS2.9m4.2m*4.8m*OS10.8m11.4m12.3m

Bukoetal.LancetOncol2009;10:1063-69第35頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四替吉奧/順鉑

聯(lián)合方案試驗(yàn)設(shè)計(jì)作者雜志N方案RRTTPOSPhaseI/IIKoizumietal.BrJCancer.200331替吉奧

80mg/m2/day,d1-21,CDDP60mg/m2,d8,q5w74%5.9mo12.6moPhaseIIISPIRITSKoizumietal.LancetOncol.2008305?替吉奧80mg/m2/day,d1-28,q6w?替吉奧80mg/m2/day,d1-21,

CDDP60mg/m2,d8,q5w31%54%4.0mo6.0mo11.0mo13.0moPhaseIIIFLAGSAjanietal.JCO20091053?替吉奧25mg/m2/day,d1-21CDDP75mg/m2,d8,q4w?5-Fu1000mg/m2civ,d1-5,

CDDP100mg/m2,d1,q4w29.1%31.9%3.8mo3.8mo8.6mo7.9moPhaseIIISC-101Jinetal.ASCO2008#4533230?替吉奧80mg/m2/day,d1-28,q6w?替吉奧80mg/m2/day,d1-21,

CDDP60mg/m2,d8,q5w?5-FU600mg/m2,CDDP20mg/m2

d1-5,q4w24.7%37.8%19.2%4.1mo5.2mo2.8mo8.8mo14.2mo10.1mo第36頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌初治病例隨機(jī)分組SPIRITSstudyKoizumietal.LancetOncol2008;9:215-21-中心-PS評(píng)分-無(wú)法手術(shù)vs復(fù)發(fā)（曾接受輔助化療）vs復(fù)發(fā)（未接受輔助化療）主要研究終點(diǎn)：OS次要研究終點(diǎn)：PFS,TTF,有效率,安全性納入病例數(shù)：298例ArmA

替吉奧

40-60mgbidfor28dq6weeksArmB

Cisplatin

60mg/m2onD8

替吉奧

40-60mgbidfor21d

q5weeks第37頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四SPIRITSstudy:Results替吉奧替吉奧/DDPP-valueResponse31%54%.0018PFS4.0mo6.0mo<.0001OS11.0mo13.0mo.0366Koizumietal.LancetOncol2008;9:215-21結(jié)論：替吉奧聯(lián)合順鉑是轉(zhuǎn)移性或局部晚期胃癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)化方案第38頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四兩項(xiàng)日本晚期胃癌的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)S-1在療效方面超過(guò)靜脈輸注5-FU

S-1+CDDP優(yōu)于S1單藥，其中位生存期超過(guò)1年

含伊立替康的方案相比5-FU或S1單藥，療效的提高無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義第39頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四替吉奧（艾奕）簡(jiǎn)明處方單藥：40mg/m2bidpo，d1-28，q6w聯(lián)用順鉑：40mg/m2bidpo，d1-21，

順鉑60mg/m2，d8.q5w體表面積（m2）首次劑量（按替加氟計(jì)算）＜1.25每次40mg≥1.25且＜1.5每次50mg≥1.5每次60mg第40頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四艾奕規(guī)格及價(jià)錢(qián)20mg×12粒/板×1/板/合---590元20mg×10粒/板×3/板/合---1460元20mg×14粒/板×3/板/合---2046元第41頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四講義內(nèi)容胃癌概述胃癌治療方案介紹替吉奧在胃癌中的應(yīng)用競(jìng)品分析第42頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四競(jìng)品分析卡培他濱替吉奧與卡培他濱比較第43頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四腫瘤血管生成因子（胸苷磷酸化酶，TP)小腸肝臟希羅達(dá)5′-DFCR5′-DFURCyD5′-DFCR5′-DFUR5-FU腫瘤希羅達(dá)CyD5′-DFCR=5′脫氧氟胞苷;5′-DFUR=5′脫氧氟脲苷;CyD=胞苷脫氨酶;CE=羧酸酯酶CE卡培他濱(希羅達(dá))

作用機(jī)制圖第44頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四卡培他濱:高選擇性可模擬5-FUCIV的作用,療效優(yōu)于5-FUI.V.或UFT,對(duì)5-FU已耐藥者仍可有效(20%)卡培他濱(希羅達(dá))

FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥單藥治療蒽環(huán)類、紫杉醇耐藥性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌聯(lián)合多西紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌

作為一線抗腫瘤藥，治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌2002韓國(guó)SDA批準(zhǔn)希羅達(dá)聯(lián)合順鉑一線治療AGC卡培他濱(希羅達(dá))第45頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四卡培他濱?(希羅達(dá))聯(lián)合順鉑一線治療進(jìn)展期胃癌的II期臨床研究(韓國(guó))T.W.Kin,Y.H.Ahn,etal.AnnalsofOncology,2002,13;1893-1898第46頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四方案設(shè)計(jì):

希羅達(dá):2500mg/m2.d,口服,d1-14

順鉑:60mg/m2,靜脈注射,d1

每3周為1治療周期T.W.Kin,Y.H.Ahn,etal.AnnalsofOncology,2002,13;1893-1898第47頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四療效45.8%一年生存率10.1M中位總體生存期(OS)6.3M中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)6.2M中位緩解時(shí)間19%疾病進(jìn)展(PD)16.7%病情穩(wěn)定(SD)52.4%部分緩解(PR)2.4%完全緩解(CR)54.8%總體有效率(OR)N=42T.W.Kin,Y.H.Ahn,etal.AnnalsofOncology,2002,13;1893-1898第48頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四安全性

最常見(jiàn)血液系統(tǒng)毒性為中性白細(xì)胞減少癥(3級(jí)以上32.5%),但無(wú)發(fā)熱性粒細(xì)胞減少發(fā)生手足綜合癥2、3級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生率為27.5%惡心、嘔吐、腹瀉以及粘膜炎多為1、2級(jí)毒性反應(yīng)T.W.Kin,Y.H.Ahn,etal.AnnalsofOncology,2002,13;1893-1898第49頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四韓國(guó)Ⅲ期試驗(yàn)（ARTIST):可切除胃癌術(shù)后輔助XP與XP+放療的Ⅲ期試驗(yàn)：安全性分析D2根治胃癌N=458隨機(jī)化XP:希羅達(dá)2000mg/m2/dayd1-14順鉑60mg/m2d1q3w最多6療程XP:2療程希羅達(dá)1625mg/m2/day+放療45Gy5周XP:2療程第50頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四韓國(guó)Ⅲ期試驗(yàn)（ARTIST):

?度血液學(xué)不良事件不良事件XP(N=228)XP+放療（N=230)貧血，%0.40.2中性粒細(xì)胞減少，%2.01.1中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，%0.40.3血小板減少，%0.30.2第51頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四韓國(guó)Ⅲ期試驗(yàn)（ARTIST):

?度臨床不良事件不良事件XP(N=228)XP+放療（N=230)惡心，%2.52.5腹瀉，%0.50.2便秘，%0.30.2胃炎，%0.30.4手足綜合征（2/3度），%4.53.1第52頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四韓國(guó)Ⅲ期試驗(yàn)（ARTIST):結(jié)論胃癌術(shù)后XP化療可以耐受在XP方案輔助化療基礎(chǔ)上加放療并不明顯增加毒性大部分患者完成了計(jì)劃的術(shù)后治療第53頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期四替吉奧單藥/聯(lián)合方案

對(duì)老年晚期胃癌患者試驗(yàn)設(shè)計(jì)作者雜志N方案RRTTPOSPKtrialFujitaetal.DrugMetabDispos.200910替吉奧

80mg/m2/day,d1-28,q6wNANANAPhaseIIKoizumietal.CancerChemotherPharmacol.200931替吉奧

80mg/m2/day,d1-28,q6w(AdjustedbyCreatinineClearance)21.2%3.9mo15.7moRandomizedPhaseIILeeetal.BrJCancer.200891?Cape2500mg/m2/day,d1-14,q3w?