國通認證技術培訓中心食品毒理學與食品安全評價3課件

食品毒理學與食品安全評價第三章食品毒理學基礎1本章內容一、食品中外來化合物毒性作用的影響因素二、食品中物質的遺傳毒理學三、食品化學物質的生殖毒性和發(fā)育毒性四、化學毒物的免疫毒性五、食品中化學物質的神經和神經行為毒理學2一、食品中外來化合物毒性作用的影響因素化學結構理化特性不純物含量毒物的生物學活性毒物進入機體的途徑

3（2）化學物性質

呈現(xiàn)毒性的前提是外源化學物被吸收?；瘜W物在胃腸道中吸收取決于它的分子量、在水或脂質介質中的溶解度以及荷電性或極性。不能吸收的有毒物質能通過損傷腸粘膜使營養(yǎng)素不能被吸收，或使體內水分漏入腸腔,能改變血液與腸腔液間的滲透壓平衡，這也是毒性。腸道細菌可以將不能吸收的物質轉化為有毒或無毒。不能吸收的物質與營養(yǎng)素物理結合或化學結合而使營養(yǎng)素不能吸收。所以不能吸收的物質不等于沒有毒性。這點在食品毒理學試驗中也有意義，很大劑量的某些受試物實際上影響著動物對飼料營養(yǎng)素的吸收。決定一個化學物毒性的最重要性質是它的化學反應性。高反應性的物質能與身體中的酶、核酸、激素、基因、神經細胞、細胞膜以及其他靶分子或位點作用，并干擾它們的功能。發(fā)生代謝轉化或結合的物質能大大地改變它的毒性，使之減毒或增毒。此外，凡在化學結構上與重要代謝物或營養(yǎng)素相似的物質幾乎都有毒性5（3）化合物化學結構與毒性

化合物的化學結構化合物的理化性質化合物的化學活性化合物的生物活性6化合物化學結構與毒性

同系物的碳原子數(shù)烴基分子飽和度鹵素取代羥基酸基和酯基氨基構型毒性7（5）接觸途徑（routeofexposure）實驗動物接觸外來化合物的途徑不同，其首先到達的器官將有差別，中毒效應也不盡相同。在相同化合物劑量下，接觸途徑不同，其吸收速度、吸收率也不盡相同。靜脈注射>腹腔注射>肌肉注射經口>經皮9化學毒物產生毒性的可能途徑化學毒物吸收、分布、代謝、排泄與靶分子相互作用細胞功能失調、損傷細胞修復功能失調毒性①②③10（6）膳食因素

膳食中的長鏈脂肪酸與有毒金屬形成金屬皂從而降低其吸收程度?？箟难峥煞乐刮改c中的亞硝化反應。膳食中脂肪促進或延緩脂溶性化合物的吸收。脂肪使胃排空減慢，因而使攝入的毒物的吸收也慢。與營養(yǎng)素或其他化學物共用主動運輸系統(tǒng)的毒物可能被取代，如鈣取代鉛。11

溫度

58種化合物在不同環(huán)境溫度(8℃、26℃和36℃)下對于大鼠LD50的影響:55種化合物在36℃高溫環(huán)境下毒性最大，26℃環(huán)境下毒性最??；引起代謝增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒性最低;引起體溫下降的毒物如氯丙嗪在8℃時毒性最高。

（7）其他外來因素

光線、溫度、氣壓等都影響化學物的毒性。光線的影響如光毒作用。13氣濕高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機體體溫調節(jié)的負荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少，使皮膚角質層的水合作用增加，進一步增加經皮吸收的化學物的吸收速度，并因化學物易粘附于皮膚表面而延長接觸時間。14季節(jié)或晝夜節(jié)律

化學物的毒性與其進入機體發(fā)揮作用的時間有關。種屬試劑給藥時間毒作用表現(xiàn)小鼠苯巴比妥2:00Pm睡眠時間最長2:00Am睡眠時間最短人水楊酸8:00Am排出速度慢，體內停留時間長8:00Pm排出速度快，體內停留時間短大鼠苯巴比妥鈉春季睡眠時間最長秋季睡眠時間最短15唾液腺肝臟胰腺口腔咽食道胃小腸大腸肛門（消化的起始部位）初步消化淀粉（消化吸收的主要部位）（吸收少量水無機鹽部分維生素）蛋白質水和酒精初步消化吸收的起始部位吸收少量消化系統(tǒng)的組成(最大)暫貯食物171819（2）毒物與血漿蛋白和組織結合

血漿蛋白和某些組織能有效地與毒物結合。這種結合會改變有效劑量而影響宿主的毒性效應，毒物與血漿蛋白有不同的親和力，如果親和力小的化學物被親和力大的取代就會增加有效劑量也就是增加毒性。例如農藥代謝物DDE和某些藥物能取代與血漿結合的膽紅素，游離的膽紅素能擴散到大腦組織中，使新生兒發(fā)生核黃疸（kernicterus），對大腦嚴重損傷。21脂肪組織、骨、腎以及肝都是毒物結合的特殊組織。22

脂溶性毒物及其代謝物能大量貯存在脂肪組織，毒物在體內某些組織的貯存暫時地降低了毒作用，特別是急性毒作用。然而，后來當毒物從新釋出到血流中時毒性再出現(xiàn)。重金屬鉛就是例子。

肝也同樣地大量與外源化學物結合，使血流中的濃度迅速降低，一種稱為ligandin的肝蛋白質能與許多有機化合物結合，肝還能與有毒重金屬如鉛結合。肝的這種作用還與這些化合物的生物學轉化中的重要作用一致。這種親和力部分地解釋為何肝容易受損傷。腎也容易與某些類型外源化學物結合，如鎘形成金屬硫蛋白，可以作為對身體毒效應的特異性判斷指標之一。232.化學物在體內轉化的兩個步驟：I相反應II相反應化學物代謝物結合物（氧化、水解、還原等）（結合）化學物經生物轉化后，其結局如下：①滅活、毒性降低②極性增加③產生毒性代謝物25（3）排泄excretion化學物和毒物以原形或代謝產物形式通過排泄或分泌器官排出體外的過程排泄途徑尿液糞便肺臟汗腺乳汁26（4）腸道微生態(tài)

腸道細菌對食物的發(fā)酵作用使腸內環(huán)境變酸，促進某些類型的反應，如亞硝胺形成，具有毒理學意義。腸道細菌對食品非營養(yǎng)組分的代謝作用也有重要毒理學意義：回腸遠端的細菌具有高度代謝能力。在小腸上段未吸收的化合物在下段可能被其中的微生物降解為毒性更?。ɑ蚋螅┑漠a物，通常轉化為更易吸收的衍生物。腸道細菌的代謝類型很多，多數(shù)屬于降解型。這些反應在食品安全性毒理學評價中有重要意義。29幼兒的血腦屏障發(fā)育不完備，因此幼兒攝入磺胺酰胺時，由于它先與血漿蛋白結合，使血內膽紅素游離并通過發(fā)育不完全的血腦屏障進入中樞神經系統(tǒng)而造成損害。老年人對于毒作用的敏感性常明顯高于中、青年人，這與老年人多個系統(tǒng)或器官的功能出現(xiàn)下降有關。代謝速度變慢，使游離毒物在體內停留的時間延長。（5）年齡與代謝能力30（6）性別

有些化合物男性較敏感，有些則女性較敏感。根據動物試驗資料，急、慢性毒性的性別判別可達到5－6倍之大313、化學物的聯(lián)合作用兩種以上化學物同時或先后作用于機體時產生的交互毒性作用。有四種類型：相加作用協(xié)同作用拮抗作用獨立作用32①相加作用(additiveeffect)

指多種化學物同時存在時的毒效應為各化學物分別作用時毒效應的總和。例：甲拌磷與乙酰甲胺磷谷硫磷與苯硫磷谷硫磷與敵百蟲作用特點：毒物結構上為同系物，毒作用靶器官相同分子的結構相像、且組成上彼此相差一個或幾個原子團，同系物必須符合同一通式?；瘜W物的聯(lián)合作用33化學物A效應B化學物B效應A靶器官相加作用34化學物的聯(lián)合作用②獨立作用(independenteffect)

由于不同性質的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，而這些部位與靶子之間在功能關系上不密切，因而出現(xiàn)各自不同的毒效應。35化學物A效應B化學物B效應A靶B靶A獨立作用36化學物的聯(lián)合作用③協(xié)同作用(synergisticeffect)多種化學物同時存在時的毒效應超過各單個化學物分別作用時毒物效應的總和。37化學物A效應B化學物B效應A靶器官化學物C效應C協(xié)同作用38化學物的聯(lián)合作用④拮抗作用(antagonisticeffect)多種化學物同時存在時的毒效應低于各化合物分別作用時毒效應的總和39化學物A效應B化學物B效應A靶器官效應C拮抗作用40二、食品中物質的遺傳毒理學

概述突變（mutation)是遺傳物質中任何可檢測的能遺傳的變異，但不包括遺傳重組．突變是可以遺傳給子細胞，甚至延續(xù)給后代，可遺傳的變異：由基因組成改變引起的變異，也指發(fā)生在生殖細胞中的突變不可遺傳的變異：僅僅由環(huán)境引起的變異或發(fā)生在體細胞中的突變41概述可遺傳變異的原因父母的遺傳物質重組基因突變：染色體畸變：染色體數(shù)目和結構的改變突變自發(fā)突變:自然發(fā)生的突變，發(fā)生幾率低誘發(fā)突變：被誘變劑誘發(fā)的突變42概述遺傳毒物（誘變物，genotoxicagent）

外源化學物及其它環(huán)境因素能損傷機體的遺傳物質，從而誘發(fā)突變，這些物質稱為突變物或誘變物。致突變作用（mutagenesis）

引起細胞核中的遺傳物質發(fā)生變化，而且這種變化隨同細胞分裂過程而傳遞的過程稱為致突變作用。

43遺傳學基礎脫氧核糖核酸（DNA）DeoxyribonucleicAcid核糖核酸（RNA）RibonucleicAcid。遺傳物質核酸兩條DNA鏈相互結合以及形成雙螺旋的力是鏈間的堿基對所形成的氫鍵。堿基的相互結合具有嚴格的配對規(guī)律，即腺嘌呤（A）與胸腺嘧啶（T）結合，鳥嘌呤（G）與胞嘧啶（C）結合，這種配對關系，稱為堿基互補。A和T之間形成兩個氫鍵，G與C之間形成三個氫鍵。44DNA分子含有生物物種的所有遺傳信息，分子量一般都較大。DNA為雙鏈分子，其中大多數(shù)是鏈狀結構大分子，也有少部分呈環(huán)狀結構。遺傳學基礎451、化學毒物致突變的分類（1）基因突變:

1．堿基置換2．移碼突變3．大段損傷

（2）染色體畸變46(1)基因突變(genemutation)

1．堿基置換(base—pairsubstitution)

指某一堿基配對性能改變或脫落所致的突變。轉換(transition)：同類堿基的置換顛換(transvertion)：不同類堿基的置換2．移碼突變(frameshiftmutation)

指發(fā)生一對或幾對（三對除外）的堿基減少或增加，以致從受損點開始堿基序列完全改變，形成錯誤的密碼，并轉譯成為不正常的氨基酸。３．大段損傷

指DNA鏈大段缺失或插入。

47染色體的臂間倒位：斷裂后中間片段倒轉180o后重接。染色體缺失：染色體丟失片斷染色體結構異常的類型(2)、染色體畸變(chromosomeaberration)

指染色體的結構改變

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重復：在一套染色體里，一個染色體片斷出現(xiàn)不止一次。

易位：某染色體斷下的片斷接到另一染色體上。染色體結構異常的類型49單位:萬我國癌癥死亡人數(shù)不斷增加肺癌、胃癌和肝癌，分別占癌癥死亡人數(shù)的17.8％、10.4％和8.8％。

50正常細胞為什么會轉化成腫瘤細胞？腫瘤細胞腫瘤細胞正常細胞外源性因素遺傳因素社會環(huán)境自然環(huán)境不良的生活方式化學因素物理因素生物因素51內源性因素1.遺傳因素2.內分泌因素3.機體的免疫狀態(tài)正常細胞為什么會轉化成腫瘤細胞？52根據致癌機制分類遺傳毒性致癌物直接致癌物：親電子性有機化合物，不依賴代謝活化，能直接與DNA反應。(2)間接致癌物：需經宿主或體外代謝活化成親電子劑后才能與DNA反應。(3)無機致癌物：有些可能是親電子劑，但有些是通過選擇性改變DNA復制保性，導致DNA的改變，如金屬鎳、鉻。53

非遺傳毒性致癌物不與DNA反應，可能間接地影響DNA并改變基因組導致細胞癌變，或者通過促長作用、增強作用導致癌的發(fā)展。非遺傳毒性致癌物包括以下幾種：(1)促長劑：本身無致癌性，在給以遺傳毒性致癌物之后再給以促長劑可增強遺傳毒性致癌物的致癌作用，也可促進“自發(fā)性”轉化細胞發(fā)展成癌。如佛波酯(TPA