心臟能量代謝及治療課件

心臟能量代謝及治療正常心臟能量代謝心臟—耗氧最多的器官心臟每天向全身輸送6~8噸血液！心臟搏動(dòng)：平均10萬(wàn)次/天每搏輸出量：60-80ml心臟全天消耗約43kgATP每秒消耗1mmolATP（0.507g）能量?jī)?chǔ)備：僅20mmolPi（ATP和PCr中的高能磷酸鍵）＞90%的無(wú)機(jī)磷酸鹽(Pi)由磷酸肌酸（PCr）提供＞90%的無(wú)機(jī)磷酸鹽來(lái)自心肌細(xì)胞線粒體線粒體占心肌細(xì)胞體積的30%劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)，心臟動(dòng)用>90%的氧化能力心肌能量代謝心肌收縮與舒張是一個(gè)主動(dòng)耗能的過(guò)程ATP是心肌唯一可利用的能量形式Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)和肌絲滑動(dòng)都需要ATP能量代謝ATP生成儲(chǔ)存（磷酸肌酸）利用ATP來(lái)源60%-90%脂肪酸10%-40%碳水化合物(葡萄糖、乳酸、酮體）正常心肌ATP的來(lái)源心臟的供能方式葡萄糖Glu游離脂肪酸FFA乳酸lactate丙酮酸pyruvate酮體ketonebodies在正常情況下心肌供氧以有氧氧化為主缺血心臟的能量代謝臨床治療的啟示ACS心肌缺血，緊急開通血管是當(dāng)務(wù)之急。但臨床上往往發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了PCI或CABG，開通或重建了血運(yùn)，心功能也不能立即恢復(fù)，有時(shí)心電圖的恢復(fù)要延遲到數(shù)周以后.以上情況說(shuō)明心肌血供（氧供）和能量生成之間尚有一系列復(fù)雜的代謝過(guò)程，缺血所致的損傷需要一定的時(shí)間進(jìn)行修復(fù).臨床治療的啟示在心肌缺血的治療中除了降低O2耗，增加O2供（恢復(fù)血運(yùn)）之外，能否對(duì)其能量代謝進(jìn)行干預(yù)，糾正缺血時(shí)的異常代謝，以求能更有效地利用O2資源，促進(jìn)能量生成改善心肌功能？開源——節(jié)流——提高O2利用率

心肌能量代謝藥心肌代謝特點(diǎn)心肌缺血缺氧狀態(tài)的能量代謝的變化糖代謝：有氧氧化受限

糖酵解為在無(wú)氧狀態(tài)下的有效代謝方式，同時(shí)乳酸生成，可以使心肌細(xì)胞受損脂代謝：脂肪酸氧化脂酰輔酶A經(jīng)過(guò)脫氫，加水，再脫氫，硫解成為乙酰輔酶A缺氧時(shí)受限，導(dǎo)致游離脂肪酸堆積

心臟能量代謝途徑的變化5-10%20-50%50-75%5-10%2-5%80-90%正常情況低氧狀況無(wú)氧酵解增強(qiáng)動(dòng)員游離脂肪酸脂肪酸氧化速度增加

顯著降低葡萄糖氧化糖酵解與葡萄糖有氧氧化失耦聯(lián)酸中毒，胞內(nèi)Ca2+超載心肌耗能增加，心肌損傷心肌收縮力心肌缺血時(shí)：心力衰竭時(shí)心肌缺血缺氧

的主要原因

冠狀動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致心肌供血不足心肌肥厚導(dǎo)致氧及其它代謝底物的彌散距離增大心肌細(xì)胞線粒體密度相對(duì)減少室壁張力增大，心肌耗氧增加心肌微血管功能障礙心力衰竭時(shí)心肌能量代謝的變化心肌細(xì)胞能量產(chǎn)生障礙：衰竭心肌中ATP的濃度較正常下降約25%-30%心肌細(xì)胞能量利用障礙：心力衰竭時(shí)，磷酸化作用減弱，衰竭心肌組織中ATP酶的活性降低約20％一30％。這使得心肌收縮和舒張的能力下降。

主要原因：心臟底物利用的變化線粒體的氧化機(jī)能障礙

心肌能量代謝治療心肌能量代謝治療是指藥物在不改變心率、血壓和冠狀動(dòng)脈血流的前提下，通過(guò)改善心肌細(xì)胞的能量代謝過(guò)程，使心肌細(xì)胞獲得更多的能量物質(zhì)，來(lái)滿足保存細(xì)胞完整性，實(shí)現(xiàn)其生理功能需要的一種治療方法心肌能量代謝治療不是通過(guò)增加供能和減少耗能實(shí)現(xiàn)的，而是利用有限的氧氣、底物資源來(lái)產(chǎn)生更多的能源物質(zhì)，消除代謝產(chǎn)物的不良影響因此，代謝治療是對(duì)原有治療的補(bǔ)充和完善，不是替代原有治療常用的心肌能量代謝藥物曲美他嗪左卡尼丁磷酸肌酸1,6二磷酸果糖（FDP）曲美他嗪(Trimetazine)新型的3-KAT(3-酮烷酰輔酶A硫解酶)抑制劑通過(guò)抑制線粒體3-KAT,可抑制脂肪酸β氧化，刺激葡萄糖的有氧氧化，提高心肌細(xì)胞的能量產(chǎn)生可明顯改善缺血性心臟病的心肌存活情況能增加心肌能量代謝，改善LVEF和NYHA功能分級(jí)已被ESC/ACC/AHA指南收錄為指南推薦的第一個(gè)代謝藥物曲美他嗪：作用機(jī)制部分抑制耗氧多的FFA氧化,促進(jìn)葡萄糖氧化利用有限的氧產(chǎn)生更多ATP,增加心臟收縮功能減少缺血再灌注時(shí)細(xì)胞內(nèi)離子改變減少酸中毒，減少鈣離子過(guò)載增加細(xì)胞膜磷脂的合成Ref:ElBanani,BernardM,BaetzD,etal.CardiovascRes.2000;47:637-639.優(yōu)化線粒體能量代謝保護(hù)心肌細(xì)胞左卡尼?。嵬。鈮A，肉毒堿）1905年俄國(guó)科學(xué)家在肌肉提取物中發(fā)現(xiàn)，只有左旋物具有生物活性，是脂肪酸代謝必須的輔助因子左卡尼汀首要功能是促進(jìn)脂類代謝，長(zhǎng)鏈脂肪酸不能直接透過(guò)線粒體內(nèi)膜，需要卡尼汀的參與又稱左旋肉毒堿脂肪酸代謝的必需輔助因子具有氨基酸結(jié)構(gòu)是小分子物質(zhì)：分子量為162道爾頓血漿清除半衰期：1小時(shí)左卡尼汀：成份和結(jié)構(gòu)CH3CH3

CH3━NOHO

Oˉ+左卡尼汀對(duì)心血管系統(tǒng)的作用生化作用加速心肌脂肪酸的β-氧化降低血液和組織游離脂肪酸濃度降低?；嵬?游離卡尼汀比值減少有毒脂肪酸酯的聚集增加糖的氧化左卡尼汀對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

臨床作用防治心肌缺血，提高運(yùn)動(dòng)耐力縮小心肌梗死面積，減輕心室重構(gòu)抗心律失常，減少室顫發(fā)生率改善心臟功能磷酸肌酸（PCr）：一種內(nèi)源性物質(zhì)PCr是哺乳動(dòng)物體內(nèi)主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中PCr 12000卡/molATP 7300卡/molADP 3800卡/molPCr是心臟內(nèi)可被迅速動(dòng)用的能源儲(chǔ)備在心肌細(xì)胞內(nèi)ATP濃度是靠PCr的消耗來(lái)維持當(dāng)心肌缺血時(shí)，早期少量ATP減少發(fā)生在大量PCr減少之前，即先消耗PCr來(lái)維持ATP濃度磷酸肌酸鈉：分子結(jié)構(gòu)高能N-P鍵，水解釋放12,000卡/mol的能量羧基以負(fù)離子形式存在氨基以正離子形式存在化學(xué)名：N-[亞氨基（膦氨基）甲基]-N-甲基甘氨酸二鈉鹽四水合物攜帶N～P高能磷酸鍵，能直接生成ATP

在線粒體膜發(fā)生磷酸肌酸穿梭；在細(xì)胞膜為鈉/鉀/鈣離子通道提供能量；在肌漿網(wǎng)為Ca2+通道提供能量；在肌原纖維為肌動(dòng)蛋白－肌球蛋白絲的滑動(dòng)提供能量，具有保護(hù)纖維抵抗心肌缺血性損傷的作用。磷酸肌酸：能量快速釋放和利用磷酸肌酸：直接供能磷酸肌酸鈉ATP磷酸肌酸（Lohmann正向反應(yīng)）線粒體膜磷酸肌酸細(xì)胞質(zhì)ADP肌酸肌酸線粒體（Lohmann逆向反應(yīng)）ATPADPCKCK有氧氧化葡萄糖丙酮酸無(wú)氧酵解乳酸H+細(xì)胞膜主要機(jī)制：Lohmann反應(yīng)磷酸肌酸鈉分子與膜磷脂之間存在電荷反應(yīng)。在這一反應(yīng)中,PCr具有陽(yáng)性和陰性雙重極性的兩性離子,分別和膜磷脂上相反的電荷起作用。磷酸肌酸鈉分子通過(guò)電荷反應(yīng)粘附于膜磷脂減少磷脂的流動(dòng)性而穩(wěn)定細(xì)胞膜穩(wěn)定膜電位，減少了細(xì)胞內(nèi)酶的漏出及心律失常的發(fā)生一、穩(wěn)定膜電位磷酸肌酸：膜保護(hù)作用磷脂酶

溶血磷脂

PCr通過(guò)支持Ca2+泵的功能和抑制無(wú)氧酵解，能夠減少Ca2+及H+在胞漿內(nèi)的分布，從而可以抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而維持膜的完整性（-）心肌缺血缺氧Ca2+積蓄無(wú)氧酵解供能氧供應(yīng)不足H+增加膜磷脂酶（-）（+）（+）膜磷脂降解二、抑制膜磷脂的降解磷酸肌酸：膜保護(hù)作用磷酸肌酸通過(guò)兩性離子作用粘附于膜磷脂，穩(wěn)定了細(xì)胞膜，減少細(xì)胞過(guò)氧化損害。通過(guò)抑制5’-核苷酸酶,抑制腺苷酸的不可逆降解,從而減少了氧自由基生成。

磷酸肌酸：抵抗膜磷脂過(guò)氧化損害磷酸肌酸鈉具有三重作用機(jī)制的心肌細(xì)胞保護(hù)劑直接供能保護(hù)細(xì)胞膜緩解細(xì)胞能量代謝障礙保持心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整保護(hù)心肌細(xì)胞抑制自由基生成減少細(xì)胞過(guò)氧化損傷1,6二磷酸果糖（FDP）糖代謝的中間產(chǎn)物糖代謝的重要催化劑通過(guò)酶變構(gòu)效應(yīng)，直接激活細(xì)胞膜上的6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶促進(jìn)糖酵解、糖利用促進(jìn)ATP生成提高功能效率進(jìn)入病損細(xì)胞內(nèi)部，繞過(guò)耗能的磷酸化步驟，直接進(jìn)入糖酵解過(guò)程，免去體內(nèi)產(chǎn)生FDP時(shí)消耗ATP減少心肌細(xì)胞的能源消耗，有益于細(xì)胞在損傷狀態(tài)下的細(xì)胞能量代謝和葡萄糖的利用1,6二磷酸果糖（FDP）FDP可抑制氧自由基及組織胺等有害物質(zhì)釋放從而減輕自由基對(duì)組織的直接損害FDP有利于增加紅細(xì)胞韌性及其在毛細(xì)血管中的變形能力，并抑制紅細(xì)胞聚集FDP可增加紅細(xì)胞內(nèi)2,3二磷酸甘油(DPG)含量，有利于紅細(xì)胞向周圍組織釋放氧，提高紅細(xì)胞攜氧能力，改善缺血缺氧時(shí)的微循環(huán)1,6二磷酸果糖（FDP）增強(qiáng)心肌泵血功能，恢復(fù)心肌活力，增強(qiáng)心肌收縮，改善心功能恢復(fù)受損心肌的活力，從而有效的增強(qiáng)心肌收縮力增加心搏量，提高平均動(dòng)脈壓差有利于缺血缺氧心肌更好的維持血流動(dòng)力學(xué)，改善心功能1,6二磷酸果糖：藥理作用抑制氧自由基及組織胺等有害物質(zhì)釋放減輕自由基對(duì)組織的直接損害增加紅細(xì)胞內(nèi)2,3二磷酸甘油(DPG)含量提高紅細(xì)胞攜氧能力，改善缺血缺氧時(shí)的微循環(huán)有利于紅細(xì)胞向周圍組織釋放氧抗心律失常作用使心肌細(xì)胞釋放ATP增加，并迅速分解腺苷酸，二者均有終止室上性心動(dòng)過(guò)速作用穩(wěn)定細(xì)胞膜，改善心肌傳導(dǎo)作用改善心肌代謝增強(qiáng)心肌收縮，改善心功能

糖