磺胺甲基異惡唑的生產(chǎn)工藝課件

磺胺甲基異惡唑的生產(chǎn)工藝化藥1103崔家豪黃趙華李芷欣傅春柳林小娃陳靜崔蘊(yùn)雯蔣恒波目錄概述工藝合成路線的介紹“三廢”的治理與綜合利用磺胺甲基異惡唑的結(jié)構(gòu)式

本品為磺胺類抗菌消炎藥，用于尿路感染、呼吸道感染、皮膚化膿性感染、扁桃體炎?？咕V與SD相似，但抗菌作用較強(qiáng)。磺胺藥在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物乙?；锏娜芙舛鹊?，容易在尿道中析出結(jié)晶而致結(jié)晶尿、血尿及閉尿等，大劑量應(yīng)用時(shí)宜與碳酸氫鈉同服。與增效劑TMP合用，其抗菌效能有明顯增強(qiáng)，可增加數(shù)倍至數(shù)十倍。臨床用于扁桃體炎、急性支氣管炎、肺部感染、尿路感染、皮膚化膿性感染、菌痢及傷寒等?；前芳谆悙哼虻挠猛净前芳谆悙哼虻倪m應(yīng)癥本品的主要適應(yīng)癥為敏感菌株所致的下列感染：

1.大腸埃希桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌和摩根菌屬敏感菌株所致的尿路感染。2.肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致2歲以上小兒急性中耳炎。3.肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致的成人慢性支氣管炎急性發(fā)作。4.由福氏或宋氏志賀菌敏感菌株所致的腸道感染、志賀菌感染。5.治療卡氏肺孢子蟲肺炎，本品系首選。6.卡氏肺孢子蟲肺炎的預(yù)防，可用已有卡氏肺孢子蟲病至少一次發(fā)作史的患者，或HIV成人感染者，其CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤200/mm3或少于總淋巴細(xì)胞數(shù)的20%.7.由產(chǎn)腸毒素大腸埃希桿菌（ETEC）所致旅游者腹瀉?；前芳谆悙哼虻牟涣挤磻?yīng)

（1）過敏反應(yīng)較為常見,可表現(xiàn)為藥疹

,嚴(yán)重者可發(fā)生滲出性多形紅斑、剝脫性皮炎和大皰表皮松解萎縮性皮炎等;也有表現(xiàn)為光敏反應(yīng)、藥物熱、關(guān)節(jié)及肌肉疼痛、發(fā)熱等血清病樣反應(yīng)。偶見過敏性休克。（2）中性粒細(xì)胞減少或缺乏癥、血小板減少癥及再生障礙性貧血?；颊呖杀憩F(xiàn)為咽痛、發(fā)熱、蒼白和出血傾向。（3）溶血性貧血及血紅蛋白尿。（4）高膽紅素血癥。

磺胺甲基異惡唑的工業(yè)合成路線磺胺鈉鹽法(切斷法b)苯磺酰氯法(切斷法a)①以丁烯腈為原料②

以丁炔腈為原料磺胺甲基噁唑的合成路線③

以乙酰乙腈為原料④

以乙酰丙酮酸酯為原料由腈氧化物合成苯磺酰氯法（切割法a）對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯與3-氨基-5-甲基異惡唑的合成。本法的關(guān)鍵在于中間體3-氨基-甲基異噁唑的合成及最后縮合反應(yīng)的條件的控制。優(yōu)勢：合成方法很多并已經(jīng)成熟。工業(yè)生產(chǎn)一般采用的是這條路線。中間體的合成路線及合成原理：3-氨基-5-甲基異噁唑的合成

合成原理：

3-氨基-5-甲基異噁唑的結(jié)構(gòu)可知，它是以1,3位上帶有活性基團(tuán)的丁烷衍生物為原料，先形成碳-氮鍵再環(huán)合而得。在直鏈丁烷衍生物的3位上需帶有鹵原子、羰基或叁鍵等活性功能基，以便閉環(huán)時(shí)形成碳-氧鍵；在1位上則須有能形成碳-氮鍵和能形成氨基的取代基，如氰基等。這種丁烷衍生物可以是丁烯腈的衍生物，如alpha,beta-二溴丁腈、beta-溴代丁烯腈和丁炔腈等。以丁烯腈為原料：

不足：就羥胺而言，盡管氨基氮的親核能力比羥基氧強(qiáng)，但在此反應(yīng)中，這種差異還不足以使選擇性足夠好。

優(yōu)勢：在堿性條件下，使用羥胺的?；苌铮热缌u基脲，可以使收率提高到75%。原料從石油裂解得到丁烯-2催化氨氧化制得，成本不高。丁烯腈與溴氣發(fā)生加成反應(yīng)，在羥胺的作用下生成3-氨基-5甲基異惡唑。以丁炔腈為原料：

優(yōu)勢：此法路線短，收率可以達(dá)到71%。原料的合成步驟少，且收率高。

不足：但丁炔腈難得、價(jià)高，限制了它的應(yīng)用。以乙酰丙酮酸酯為原料：乙酰丙酮酸脂與羥氨生成5-甲基異惡唑-3-甲酸酯，再與氨進(jìn)行親核加成生成5-甲基異惡唑-3-甲酰胺，再由脫醇反應(yīng)生成產(chǎn)物3-氨基-5-甲基異噁唑。不足：生產(chǎn)乙酰丙酮酸脂的原料易得，但是價(jià)格貴，步驟多，收率低僅40％且要用到毒原輔料。3-氨基-5-甲基異噁唑采用的合成路線：盡管步驟較長，收率不高，但此路線仍是工業(yè)上合成3-氨基-5-甲基異噁唑的主要方法。反應(yīng)條件及溫度：（1）生成5-甲基異惡唑-3-氯代酰胺鈉鹽的反應(yīng)中，次氯酸鈉的用量對(duì)反應(yīng)有影響，以不超過理論量的5％為宜。（2）在強(qiáng)酸條件下有利于環(huán)合反應(yīng)，通?？刂芇h=3~4（3）反應(yīng)溫度高時(shí)，5-甲基異惡唑-3酰胺收率略有提高，但質(zhì)量明顯下降，因此生產(chǎn)上一般采用70℃左右。磺胺甲基噁唑的最佳合成路線：采用的是苯磺酰氯法。對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯與3-氨基-5-甲基異惡唑縮合，再水解制得。本法的關(guān)鍵在于中間體3-氨基-甲基異噁唑的合成及最后縮合反應(yīng)的條件的控制。優(yōu)勢：合成方法很多并已經(jīng)成熟。工業(yè)生產(chǎn)一般采用的是這條路線。(2)工藝原理羰基化合物(酰胺)的親核加成-消除反應(yīng)。

精制時(shí)利用磺胺甲噁唑具有兩性，在等電點(diǎn)(pH5.5)的溶解度較小的特點(diǎn)，進(jìn)行堿溶、酸析，實(shí)現(xiàn)重結(jié)晶。(3)反應(yīng)條件與影響因素

水解后的中和溫度高于90℃會(huì)使磺酰胺分解；采用10%NaOH可減緩設(shè)備腐蝕。

磺胺甲噁唑在強(qiáng)堿或強(qiáng)酸中加熱可氧化，故精制時(shí)采用Ca(OH)2，再加水合肼等還原劑，并輔以活性炭。用醋酸酸化是因?yàn)榇姿徕}的溶解度大，易于從結(jié)晶的產(chǎn)品中除去。提高酸析的溫度可提高產(chǎn)品純度。磺胺甲基噁唑工藝流程圖“三廢”的治理與綜合利用(1)甲醇和乙醇混合物的處理5-甲基異噁唑-3-甲酰胺是一鍋法合成的。氨解后蒸出的餾出物中含甲醇、乙醇和氨?？上扔昧蛩嵯慈グ保僬麴s，回收甲醇，并套用到Claisen縮合反應(yīng)