他汀治療的常見問題課件

他汀治療的常見問題他汀治療常見問題長期使用他汀我們擔心什么？肝臟損害？肌肉損害？LDL-C達標后能否停藥/減量？基線LDL-C水平不高，能否用他汀？長期使用會否降得太低？眾多的降脂方案如何取舍？（非他汀類，其他他?。﹦┝恳蕾囆越^大多數轉氨酶升高<3xULN多見于開始治療/增大劑量的頭3個月內,一過性增高常見絕大多數為孤立性無癥狀性轉氨酶增高，與肝功能衰竭無明確關系（1/100萬，普通人群發(fā)生率）肝衰竭與特異體質有關，有報道他汀可引起遺傳易感個體的肝臟自身免疫攻擊他汀誘導的肝酶異常的特點及發(fā)生率轉氨酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>20%>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療）ALT>5xULN0.5%ALT>9xULN0.2%他汀引起肝酶升高的發(fā)生率AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C.AmJCardiol2006;97[suppl]:44C–51C.

他汀安全性再添新證

已有肝臟疾患的人群，他汀治療并未增加肝損風險

他汀治療肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者的證據顯示，這些患者能從他汀治療中獲益，同時未增加不良事件風險。因此，基于上述證據，這些人群無需停用他汀。OnofreiMD,etal.Pharmacotherapy.2008Apr;28(4):522-9他汀相關肝酶異常的轉歸及處理他汀相關肝酶異常肝酶明顯升高（>3倍）減量或停藥,觀察（鑒別：酒，脂肪肝，肝炎，其他藥物），多為一過性。特別是治療初期肝酶輕度升高（<3倍），無癥狀，不需調整劑量，70%可自行下降。（過度焦慮患者減量觀察？）繼續(xù)治療并監(jiān)測中肝酶持續(xù)進行性增高(>3倍)，考慮停藥觀察，排查原因即使減量或停藥，肝酶明顯升高伴有癥狀，黃疸，膽紅素升高，停藥轉消化科處理使用保肝藥可能有益？臨床表現比指標更重要？

立普妥?安全可靠LDL-C降低百分比(%)03年12月份更新的數據庫0.00.51.01.52.02.53.0203040506070ALT>3×ULN的患者百分比氟伐他汀(20-80mg)洛伐他汀(20-80mg)辛伐他汀(40-80mg)立普妥?(10-80mg)JacobsonTA.AmJCardiol.2006;97:44C-51CALT升高和LDL-C降低之間的關系

MIRACL：大劑量阿托伐他汀用于ACS人群，無論年齡，肝臟安全性良好肝酶升高發(fā)生率總結：AndersG.Olsson,etal.AmJCardiol2006online患者<65歲患者≥65歲阿托伐他?。╪=689)安慰劑（n=725)阿托伐他?。╪=849）安慰劑（n=823）ALT≥3倍正常上限3.3%0.2%3.2%0.5%AST≥3倍正常上限2.7%0.0%2.2%0.5%他汀治療常見問題長期使用他汀我們擔心什么？肝臟損害？肌肉損害？LDL-C達標后能否停藥/減量？基線LDL-C水平不高，能否用他??？長期使用會否降得太低？眾多的降脂方案如何取舍？（非他汀類，其他他?。┘∶干哳A防與處理不一定要測定基線CK，肌病易感性患者強烈推薦基線CK測定若患者肌肉癥狀不可耐受，不管CK水平如何，應停用他汀。癥狀消失，可重新使用原有或不同的他汀以及同一劑量或較低劑量若癥狀可以耐受，CK正?；蜉p度升高(＜5ULN)，可繼續(xù)他汀治療(維持原劑量或減量)。如CK中度或明顯升高，則停用他汀發(fā)生橫紋肌溶解患者（>10ULN），應停止他汀治療。一旦恢復，應重新仔細考慮他汀治療的風險-獲益情況泡沫細胞脂紋中期損傷粥樣硬化纖維斑塊復合性病變/破裂10歲開始30歲開始40歲開始脂質沉積為主平滑肌細胞和膠原血栓出血糞膽汁酸和中性固醇類

(~700mg/天)膽汁

膽固醇

(~1000mg/天)吸收(~700mg/天)肝臟合成*

(~800mg/天)腸(1300–1700mg/天)飲食膽固醇

(~300–700mg/天)肝外

組織膽固醇合成與吸收持續(xù)終生動脈粥樣硬化自幼年開始并持續(xù)進展LDL-C達標后能否停藥/減量停用他汀LDL-C會升高膽固醇70%是內源性合成的他汀抑制HMG-CoA還原酶活性，膽固醇合成減少停用他汀，膽固醇將繼續(xù)合成，LDL-C水平升高他汀:HMG-CoA還原酶抑制劑膽固醇HMG-CoA甲羥戊酸(膽固醇前體)××HMG-CoA還原酶+動脈粥樣硬化是長期系統(tǒng)性疾病他汀不僅僅是降脂藥更是抗動脈粥樣硬化藥物也是卒中預防的藥物他汀需要長期應用他汀治療常見問題長期使用他汀我們擔心什么？腦出血？肝臟損害？肌肉損害？LDL-C達標后能否停藥/減量？LDL-C基線水平不高，是否需用他?。块L期使用會否降得太低？眾多他汀要如何取舍？他汀大型臨床實驗結論他汀治療安全，并顯著降低心血管危險他汀降低心血管危險的程度：1）取決于基礎心血管危險程度；2）取決于他汀治療獲得的LDL-C降低的幅度；3）不取決于（independentof）治療前的LDL-C水平摘自O.FaergemanEHJ2004Circulation.2007;116:613-618.即使LDL-C<40mg/dL的患者，應用他汀也可改善生存率基線LDL-C（mg/dL）121086<4040-4950-59P=0.24P=0.08420年死亡率(%)對照組他汀P=0.03因素調整后，HR,0.51;95%CI,0.33to0.79他汀用多久？Thelonger，thebetter！2007WHO心血管疾病預防指南他汀治療常見問題長期使用他汀我們擔心什么？腦出血？肝臟損害？肌肉損害？LDL-C達標后能否停藥/減量？基線LDL-C水平不高，能否用他?。块L期使用會否降得太低？眾多他汀要如何取舍？瑞舒伐他汀5mg＝阿托伐他汀10mg＝辛伐他汀40mg＝洛伐他汀40mg＝普伐他汀80mg＝氟伐他汀80mg＝相同臨床獲益？？？？？？LDL-C降低幅度相同＝臨床獲益相同？2005年來自荷蘭臨床實踐數據的回顧性分析：

阿托伐他汀比其他他汀,能更顯著降低心血管事件ASPCFDieleman,CurrentMedicalResearchandOpinion,2005:1461-1468A阿托伐他汀(10mg)S辛伐他汀(20mg)P普伐他汀(40mg)F氟伐他汀(40mg)C西立伐他汀(0.2mg)累積無事件比率治療時間（天）073阿托伐他汀vs其它他汀RR

0.70

（95%CI0.55-0.96)1462192923654385115846577300.860.880.900.920.940.960.981.0006241218363001052015302535P=0.12（％）患者安慰劑瑞舒伐他汀月2007年CORONA研究曾以失敗告終：瑞舒伐他汀未能顯著減少患者主要終點事件NEnglJMed2007;3578%主要終點：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中NEnglJMedonline

同期發(fā)表評論討論CORONA研究血脂水平顯著改善LDL-C↓44%HDL-C↑2mg/dL（變化百分比）終點事件無顯著獲益X可能原因：入選人群老年高危這些患者得到了充分治療他汀對心衰的影響可能有更復雜的機制FrederickA.etal.nengljmed10.1056/NEJMe0707221以上研究給我們的啟示：臨床實踐中，即使LDL-C降低幅度相同，不同他汀的心血管獲益仍有顯著差異。不能根據LDL-C降幅，簡單推斷他汀的療效等式瑞舒伐他汀5mg＝阿托伐他汀10mg＝辛伐他汀40mg＝洛伐他汀40mg＝普伐他汀80mg＝氟伐他汀80mg＝相同臨床獲益除LDL-C外，可能尚有其它機制影響他汀的臨床獲益//////立普妥，降脂強效，安全可靠頭對頭研究中LDL-C降低幅度>50%無劑量相關的肌肉副作用；臨床應用中與華法令無藥物相互作用；腎功能不全患者無需調整劑量；以下情況無劑量受限：維拉帕米、胺碘酮、紅霉素和吉非貝齊瑞舒伐他汀辛伐他汀√√√√√×××××××1.PrescribinginformationforCrestor2.PrescribinginformationforVytorin3.PrescribinginformationforZocor阿托伐他汀CURVESNASDACPediatricsStudy降脂療效臨床終點替代終點非心血管亞組分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1*GREACE*PROVEIT*ASAPBELLESESTABLISHGAINREVERSALSAGETREADMILLVascularBasisARBITER*ADCLTBONESLEADe糖尿病亞組ASCOT-LLATNTPROVEIT*代謝綜合征亞組MIRACLTNT老年患者亞組CARDSPROVEIT*立普妥?里程碑研究是全球最大規(guī)模的他汀類藥物臨床研究：超過400項臨床研究項目入選患者超過80,000名立普妥?

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在冠心病患者中積累了廣泛的循證證據*ARMYDA-1、GREACE、PROVEIT和ARBITER為非輝瑞贊助研究立普妥?

六項研究推動指南修改他汀已完成臨床終點研究影響血脂指南更新的研究數目立普妥?13416*10*6項研究分別是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVEIT和SPARCL，影響了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新1.GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-2392.SmithSC,etal.Circulation.2006;113:2363-23723.AMERICANDIABETESASSOCIATION.DiabetesCare.2007;30(S1):S4-S414.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(S2):S12-S1545.AdamsRJ,etal.Stroke.2008;39辛伐他汀瑞舒伐他汀立普妥?

：卓越源自獨特的分子結構活性代謝產物—對HMG-CoA還原酶抑制活性與母化合物相似,半衰期更長(20-30h)—直接抑制血管壁及肝臟中的膽固醇合成—更強抗氧化能力AmJCardiol,2005;96(suppl):11F-23F阿托伐他汀獨特的取代基，和藥效基團共同作用生成獨特的羥基化活性代謝產物，他汀中獨有OOFOHOHCa++OCH3H3CNNHC藥效基團取