抗原提呈細(xì)胞與抗原的處理提呈

抗原提呈細(xì)胞與抗原的處理提呈2023/4/91第1頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五第十一章抗原提呈細(xì)胞與抗原的處理及提呈第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類與特點(diǎn)第二節(jié)抗原的處理和提呈2023/4/92第2頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五

輔佐細(xì)胞（accessorycells）：在胸腺依賴性抗原誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體的過程中，不僅需要T、B淋巴細(xì)胞的協(xié)同作用，還需要另一類細(xì)胞的協(xié)助，遂將該類細(xì)胞稱為輔佐細(xì)胞。APC：即抗原提呈細(xì)胞，是指能夠加工、處理抗原并將抗原信息提呈給T淋巴細(xì)胞的一類細(xì)胞，在機(jī)體的免疫識別、免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)中起重要作用?；靖拍?023/4/93第3頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五抗原提呈細(xì)胞的分類依據(jù)：表面膜分子表達(dá)的特點(diǎn)與功能差異專職性APC：包括單核/巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，B淋巴細(xì)胞，能組成性表達(dá)MHC-Ⅱ類分子和T細(xì)胞活化所需的共刺激分子以及黏附分子，具有顯著抗原攝取、加工處理與提呈功能。非專職性APC：包括內(nèi)皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，上皮及間皮細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等，通常情況下不表達(dá)MHC-Ⅱ類分子；但在炎癥過程或CK作用下也可表達(dá)MHC-Ⅱ類分子、共刺激分子以及黏附分子，并具有一定的抗原處理和提呈能力。表達(dá)MHC-Ⅰ類分子的靶細(xì)胞屬于特殊的非專職性APC，稱為CD8+T細(xì)胞的靶細(xì)胞。2023/4/94第4頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五主要專職性抗原提呈細(xì)胞2023/4/95第5頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類與特點(diǎn)

2023/4/96第6頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五一、樹突狀細(xì)胞（dendriticcell，DC）

DC呈樹突狀，膜表面高表達(dá)MHCII類分子，能移行至淋巴器官并刺激初始T細(xì)胞活化增殖，有相對特異性表面標(biāo)志的一類細(xì)胞，是體內(nèi)功能最強(qiáng)的專職性抗原提呈細(xì)胞。

DC能夠顯著刺激初始T細(xì)胞增殖，而MΦ、B細(xì)胞僅能刺激已活化的或記憶性T細(xì)胞，故DC是機(jī)體適應(yīng)性T細(xì)胞免疫應(yīng)答的始動者；DC還表達(dá)豐富的免疫識別受體，能敏感地識別入侵的病原體，通過快速地釋放大量CK參與固有免疫應(yīng)答，故DC也被視為連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的“橋梁”。2023/4/97第7頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五Dendriticcell，DCDendritic

cellcanactivatenaiveTcells

2023/4/98第8頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五（一）類型與特點(diǎn)1.根據(jù)來源的分類將DC分為髓系DC

（myeloidDC）和淋巴系DC（lymphoidDC）。髓系DC主要參與免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和啟動；淋巴系DC目前主要是漿細(xì)胞樣DC（pDC），通過釋放大量的Ⅰ型干擾素參與抗病毒免疫應(yīng)答，在某些情況下也參與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。2.根據(jù)分化成熟狀態(tài)的分類髓系DC需經(jīng)一個從未成熟到成熟階段的發(fā)育過程才可分化為具有顯著免疫活化功能的DC。DC在成熟過程中同時發(fā)生遷移，由外周組織（獲取抗原信號）通過輸入淋巴管和/或血循環(huán)進(jìn)入次級淋巴器官，然后完成其激發(fā)T細(xì)胞應(yīng)答的任務(wù)。3.根據(jù)組織分布的分類淋巴樣組織中的DC：包括IDC、FDC。IDC在啟動和激發(fā)初次免疫應(yīng)答中起主要作用；FDC參與體液免疫應(yīng)答的激活過程和誘導(dǎo)、維持免疫記憶。非淋巴樣組織中的DC：間質(zhì)性DC和LC。體液中的DC：包括存在于輸入淋巴管和淋巴液中的隱蔽細(xì)胞和血液DC。2023/4/99第9頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五非成熟DC與成熟DC的特點(diǎn)比較

非成熟DC成熟DCFc受體表達(dá)++-/+甘露糖受體的表達(dá)++-/+MHCⅡ類分子的表達(dá)半衰期約10小時大于100小時細(xì)胞膜表面數(shù)目～106

～7*

106共刺激分子的表達(dá)-/+++抗原攝取、加工和處理的能力++-/+抗原提呈的能力-/+++遷移的傾向性炎癥組織外周淋巴組織主要功能攝取、加工和處理抗原提呈抗原2023/4/910第10頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五2023/4/911第11頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五（二）功能1.抗原提呈與免疫激活作用

DC是專職性APC中唯一能直接激活初始T細(xì)胞的APC；DC還能誘導(dǎo)Ig的類別轉(zhuǎn)換和釋放某些可溶性因子等促進(jìn)B細(xì)胞的增殖與分化。2.免疫調(diào)節(jié)作用

DC能夠分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞的功能。3.免疫耐受的維持與誘導(dǎo)

非成熟DC參與外周免疫耐受的誘導(dǎo)；胸腺DC通過刪除自身反應(yīng)性T細(xì)胞參與中樞免疫耐受的誘導(dǎo)。2023/4/912第12頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五二、單核/巨噬細(xì)胞M表達(dá)多種受體介導(dǎo)M內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或介導(dǎo)M對顆粒狀物質(zhì)或細(xì)胞的攝取與加工處理。M產(chǎn)生多種胞內(nèi)酶和胞外酶能殺滅和消化異物。M產(chǎn)生多種生物活性產(chǎn)物可發(fā)揮相應(yīng)的作用。M表達(dá)豐富的MHCI和MHCII類分子起到抗原處理和提呈作用。2023/4/913第13頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五三、B淋巴細(xì)胞（bonemarrow-dependentlymphocyte）攝取抗原并加工處理，以抗原肽-MHCⅡ類分子復(fù)合物表達(dá)于B細(xì)胞表面，提呈給Th細(xì)胞。非特異胞飲受體介導(dǎo):BCR特異性識別、結(jié)合抗原內(nèi)化。特點(diǎn)對低濃度的抗原，B細(xì)胞是一類有效的APC。

B細(xì)胞的抗原提呈功能對于Th的活化及B細(xì)胞對TD-Ag應(yīng)答產(chǎn)生抗體，具有重要的作用。2023/4/914第14頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五

第二節(jié)抗原的處理和提呈基本概念抗原加工或抗原處理（antigenprocisssing）:APC將胞質(zhì)內(nèi)自身產(chǎn)生或攝取入胞內(nèi)的抗原分子降解并加工處理成一定大小的多肽片段，使多肽適合與MHC分子結(jié)合，然后以抗原肽-MHC復(fù)合物的形式表達(dá)于APC表面?？乖岢剩╝ntigenpresentation）:在APC與T細(xì)胞接觸的過程中，表達(dá)于APC表面的抗原肽-MHC復(fù)合物被T細(xì)胞所識別，從而將抗原信息提呈給T細(xì)胞。其實(shí)質(zhì)是APC表面的抗原肽與MHC分子結(jié)合的復(fù)合物與T細(xì)胞表面的TCR結(jié)合為TCR-抗原肽-MHC三元體，從而活化T細(xì)胞的全過程。2023/4/915第15頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五抗原攝取-處理表達(dá)提呈

(二元體)(三元體)

抗原肽-MHCTCR∥抗原肽-MHC外源性抗原：MHC-Ⅱ類分子

→CD4+T細(xì)胞

(細(xì)菌、蛋白質(zhì)抗原、被吞噬的細(xì)胞等)內(nèi)源性抗原：MHC-Ⅰ類分子→CD8+T細(xì)胞(病毒/腫瘤、某些胞內(nèi)的自身成分)2023/4/916第16頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五2023/4/917第17頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五APC進(jìn)行抗原加工、處理和提呈的四條途徑：MHCⅠ類分子途徑（內(nèi)源性抗原提呈途徑）；MHCⅡ類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）；非經(jīng)典的抗原提呈途徑（MHC分子對抗原的交叉提呈）；脂類抗原的CD1分子提呈途徑。2023/4/918第18頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五MHCⅠ/Ⅱ類分子抗原提呈途徑的比較

MHCⅠ類分子途徑MHCⅡ類分子途徑抗原來源內(nèi)源性抗原外源性抗原抗原降解場所胞質(zhì)蛋白酶體內(nèi)體、溶酶體抗原與MHC分子結(jié)合部位內(nèi)質(zhì)網(wǎng)溶酶體及內(nèi)體中MⅡC提呈抗原的MHC分子MHC-Ⅰ類分子

MHC-Ⅱ類分子

伴侶分子TAP、鈣聯(lián)素Ii鏈、鈣聯(lián)素處理和提呈抗原的細(xì)胞所有有核細(xì)胞專職APC識別和應(yīng)答細(xì)胞CD8+T(主要是Tc)CD4+T(主要是Th)2023/4/919第19頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五（一）MHCＩ類分子途徑：1.內(nèi)源性抗原的加工、處理與轉(zhuǎn)運(yùn)2.MHCⅠ類分子的生成與組裝

蛋白酶體（20S）參與內(nèi)源性抗原的降解，具有酶活性的組分是兩種蛋白酶體β亞單位PSMB8/9，負(fù)責(zé)將溶酶體外的蛋白抗原降解為多肽片段（6-30Aa）。經(jīng)降解的抗原肽，轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）腔內(nèi)與新組裝的MHCⅠ類分子結(jié)合，該過程依賴于ER表面的抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物（TAP）。TAP可選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)適合與MHCⅠ類分子結(jié)合的含8-12Aa的抗原肽.MHCⅠ類分子α鏈和β2m在ER中合成,MHCⅠ類分子中的α鏈即刻與伴侶蛋白(chaperone)結(jié)合,伴侶蛋白參與α鏈的折疊、保護(hù)α鏈不被降解，參與

α鏈與β2m組裝成完整的MHCⅠ類分子及MHCⅠ類分子與TAP的結(jié)合。2023/4/920第20頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五

在伴侶蛋白參與下，MHCⅠ類分子組裝成二聚體，其α鏈的α1和α2功能區(qū)構(gòu)成抗原肽結(jié)合槽，在ER內(nèi)與已被降解的8-12Aa抗原肽結(jié)合，經(jīng)高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜上，提呈給CD8+T細(xì)胞。小結(jié)：MHCⅠ類分子提呈過程3.抗原多肽與MHC-Ⅰ類分子復(fù)合物的形成與多肽的提呈

內(nèi)源性蛋白抗原→蛋白酶體降解→TAP轉(zhuǎn)運(yùn)至ER內(nèi)→形成抗原肽-MHCⅠ類分子復(fù)合物→經(jīng)高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜上→供CD8+T細(xì)胞識別，完成抗原提呈過程。2023/4/921第21頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五2023/4/922第22頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五（二）MHCⅡ類分子途徑1.外源性抗原的加工處理2.MHCⅡ類分子的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)

外源性蛋白抗原被APC攝入后在胞內(nèi)形成內(nèi)體(endosome)，進(jìn)入內(nèi)體的蛋白質(zhì)被水解為多肽片段，并隨內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體或融合為內(nèi)體/溶酶體，是APC加工處理外源性抗原的主要場所。溶酶體可將蛋白抗原降解為適合與MHCⅡ類分子結(jié)合的含有10-30Aa的短肽。

粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中新合成MHCⅡ類分子α鏈與β鏈折疊成二聚體，與Ia相關(guān)恒定鏈（Ia-associatedinvariantchain,Ii）結(jié)合形成（αβIi）3九聚體。MHCⅡ類分子在與抗原肽結(jié)合前被高爾基體由ER轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)體，形成富含MHCⅡ類分子腔室（MⅡC）,Ii降解僅留MHCⅡ類分子相關(guān)的恒定鏈多肽（CLIP）。2023/4/923第23頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五

在MⅡC中，由HLA-DM分子輔助使CLIP被待提呈的抗原肽置換，形成穩(wěn)定的抗原肽-MHCⅡ類分子復(fù)合物，轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜表面，供CD4+T細(xì)胞識別，從而將外源性抗原提呈給CD4+T細(xì)胞。3.MHCⅡ類分子的組裝與抗原多肽的提呈小結(jié)：MHCⅡ類分子提呈過程APC識別攝取外源性抗原→形成內(nèi)體→轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體/與溶酶體融合→抗原被降解為多肽→轉(zhuǎn)運(yùn)至MⅡC→Ii鏈被降解，CLIP殘留→在HLA-DM作用下CLIP被置換→形成穩(wěn)定的抗原肽-MHCⅡ類分子復(fù)合物→轉(zhuǎn)運(yùn)至APC膜表面→將抗原肽提呈給CD4+T細(xì)胞。2023/4/924第24頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五2023/4/925第25頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五2023/4/926第26頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五2023/4/927第27頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五2023/4/928第28頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五(三）非經(jīng)典的抗原提呈途徑（MHC分子對抗原的交叉提呈）

抗原的交叉提呈(cross-presentation)也稱為交叉致敏（cross-priming），指APC能夠?qū)⑼庠葱钥乖瓟z取、加工和處理并通過MHCⅠ類途徑提呈給CD8+T細(xì)胞(CTL)，這不同于傳統(tǒng)性的外源性抗原是通過MHCⅡ類分子途徑進(jìn)行加工、處理和提呈給CD4+T細(xì)胞。內(nèi)源性抗原在某些情況下也能通過MHCⅡ類途徑加以提呈。目前認(rèn)為抗原的交叉提呈參與了機(jī)體對于病毒（如皰疹病毒）、細(xì)菌（如李斯特菌）感染和大多數(shù)腫瘤的免疫應(yīng)答過程，但該途徑并非抗原提呈的主要方式。2023/4/929第29頁，共34頁，2023年，2月20日，星期五（四）脂類抗原的CD1分子提呈途徑脂類抗原不能被MHC限制的T淋巴細(xì)胞識別；脂類抗原可與表達(dá)于APC表面的CD1分子結(jié)合而被提呈。CD1是一類MHC樣分子，包括CD1a-e五個成員；CD1a-c主要將脂類抗原提呈給特定的T細(xì)胞以介導(dǎo)對于病原微生物的適應(yīng)性免疫應(yīng)答；CD1d將脂類抗原提呈給NKT細(xì)胞以參與固有免疫應(yīng)答