實(shí)驗(yàn)動(dòng)物師資培訓(xùn)人類疾病動(dòng)物模型概述

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物師資培訓(xùn)人類疾病動(dòng)物模型概述第1頁(yè)/共58頁(yè)第四章人類疾病動(dòng)物模型第2頁(yè)/共58頁(yè)培訓(xùn)目標(biāo)1、熟悉人類疾病動(dòng)物模型的概念、意義、復(fù)制原則。2、掌握自發(fā)性疾病動(dòng)物模型和誘發(fā)性疾病動(dòng)物模型的概念、復(fù)制方法和特點(diǎn)。3、了解人類疾病動(dòng)物模型的分類；中醫(yī)證候動(dòng)物模型研究?jī)?nèi)容、概況、方法；轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的基本原理、基本方法，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物在醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用第3頁(yè)/共58頁(yè)第一節(jié)概述一、定義人類疾病動(dòng)物模型(Animalmodelsofhumandiseases）是指為闡明人類疾病的發(fā)生機(jī)理及建立預(yù)防、診斷和治療方法而制作的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物第4頁(yè)/共58頁(yè)二、建立人類疾病動(dòng)物模型的意義第5頁(yè)/共58頁(yè)意義：1、人類的替難者，避免了在人身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)2、可提供發(fā)病率較低的疾病材料3、在方法學(xué)上可增加實(shí)驗(yàn)材料的可比性，可控制各種實(shí)驗(yàn)條件，結(jié)果可比性強(qiáng)，重復(fù)性好4、簡(jiǎn)化實(shí)驗(yàn)操作和樣品收集

5、有助于更全面地認(rèn)識(shí)疾病本質(zhì)

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三、人類疾病動(dòng)物模型的復(fù)制原則：一個(gè)好的動(dòng)物模型應(yīng)具有以下特點(diǎn)1、相似性：動(dòng)物模型應(yīng)與相應(yīng)的人類疾病有類似之處，盡可能再現(xiàn)所要研究的人類疾病的病理變化。2、重復(fù)性：理想的模型應(yīng)是可重復(fù)、可標(biāo)準(zhǔn)化的。標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物、標(biāo)準(zhǔn)的環(huán)境、標(biāo)準(zhǔn)的飼養(yǎng)管理、標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)器材、標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)操作。3、可靠性：復(fù)制模型應(yīng)特異地、可靠地反映該種疾病或某種機(jī)能、代謝、結(jié)構(gòu)變化，同時(shí)應(yīng)具備該種疾病的主要癥狀和體征，并經(jīng)受一系列檢測(cè)得以證實(shí)。第7頁(yè)/共58頁(yè)

4、適用性：復(fù)制模型應(yīng)盡量考慮今后臨床能應(yīng)用和便于控制其疾病的發(fā)展，動(dòng)物背景資料要完整，生命史能滿足實(shí)驗(yàn)需要。5、易行性和經(jīng)濟(jì)性：動(dòng)物經(jīng)濟(jì)而來(lái)源充足，便于轉(zhuǎn)運(yùn)，易于關(guān)養(yǎng)。在同等條件下，優(yōu)先使用標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。6、安全性：動(dòng)物模型應(yīng)不對(duì)實(shí)驗(yàn)人員和其它人員的生命安全產(chǎn)生威脅。第8頁(yè)/共58頁(yè)

第二節(jié)動(dòng)物模型分類按產(chǎn)生原因分類1、誘發(fā)性動(dòng)物模型（experimentalanimalmodel）2、自發(fā)性動(dòng)物模型（spontaneousanimalmodel）3、抗疾病型動(dòng)物模型（negativeanimalmodel）4、生物醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型（Biomedicalanimalmodel）第9頁(yè)/共58頁(yè)

按產(chǎn)生原因分類1、誘發(fā)性動(dòng)物模型（experimentalanimalmodel）又稱為實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型，指通過(guò)使用物理、化學(xué)、生物等致病手段，人為制造的疾病模型。優(yōu)點(diǎn)：制作方法簡(jiǎn)便，實(shí)驗(yàn)條件比較簡(jiǎn)單，其他因素容易控制，短時(shí)間內(nèi)可大量復(fù)制。缺點(diǎn)：誘發(fā)的疾病模型與自然產(chǎn)生的疾病在某些方面有所不同。而且有些人類疾病不能用人工方法誘發(fā)出來(lái)。第10頁(yè)/共58頁(yè)物理因素誘發(fā)：如手術(shù)致骨折、放射線致免疫抑制化學(xué)因素誘發(fā)：如高油脂飼料致兔動(dòng)脈粥樣硬化、化學(xué)毒物中毒生物因素誘發(fā)：如微生物感染復(fù)合因素誘發(fā)：如豚鼠慢支用致病菌加寒冷或加SO2生物技術(shù)制作的動(dòng)物模型：如嵌合體動(dòng)物、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物、克隆動(dòng)物等第11頁(yè)/共58頁(yè)2、自發(fā)性動(dòng)物模型（spontaneousanimalmodel）指不加任何人工誘發(fā)，在自然條件下動(dòng)物自然產(chǎn)生的疾病，或者由于基因突變的異常表現(xiàn)通過(guò)遺傳育種保留下來(lái)的動(dòng)物疾病模型。以腫瘤遺傳性疾病居多。優(yōu)點(diǎn)：是在一定程度上減少了人為的因素，更接近自然的人類疾病。缺點(diǎn)：種類有限，疾病動(dòng)物飼養(yǎng)條件要求高，發(fā)病率低，發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)。自發(fā)腫瘤模型因動(dòng)物種系、品種不同，其腫瘤所發(fā)生的類型和發(fā)病機(jī)制有差異。第12頁(yè)/共58頁(yè)

自發(fā)性動(dòng)物模型應(yīng)用價(jià)值很高，特別是在遺傳性疾病、免疫缺陷病、腫瘤等的研究上得到了廣泛應(yīng)用。近幾十年來(lái)科學(xué)界十分重視自發(fā)性動(dòng)物模型的開(kāi)發(fā)。如與人類疾病相似的心臟病的加拿大犬；與兒童碳水化合物、氨基酸代謝失調(diào)相似的貓；自發(fā)性高血壓和腦中風(fēng)大鼠；青光眼兔；自發(fā)性糖尿病地鼠；肥胖癥小鼠；裸鼠：肺癌、淋巴肉瘤、白血病等等。第13頁(yè)/共58頁(yè)3、抗疾病型動(dòng)物模型（negativeanimalmodel）

是指特定的疾病不會(huì)在某種動(dòng)物身上發(fā)生。因此可借以探討為何該種動(dòng)物對(duì)該疾病有天然的抵抗力。如哺乳類動(dòng)物均感染血吸蟲(chóng)病，而洞庭湖流域的東方地鼠卻不能復(fù)制血吸蟲(chóng)病，故可用于血吸蟲(chóng)感染和抗病的研究。第14頁(yè)/共58頁(yè)4、生物醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型（biomedicalanimalmodel）

是指利用健康正常的動(dòng)物生物學(xué)特征來(lái)提供人類疾病相似表現(xiàn)的疾病模型。如沙鼠缺乏完整的腦基底Willis動(dòng)脈環(huán)，動(dòng)脈環(huán)后交通支，可用來(lái)結(jié)扎一側(cè)頸動(dòng)脈制備腦梗塞、腦缺血模型鹿的正常紅細(xì)胞是鐮刀形的，多年來(lái)一直用于鐮刀形紅細(xì)胞貧血研究。第15頁(yè)/共58頁(yè)（三）按模型種類分：整體動(dòng)物模型、離體組織器官模型、細(xì)胞株模型、數(shù)學(xué)模型（四）按中醫(yī)藥體系分中醫(yī)證候動(dòng)物模型：陰虛、陽(yáng)虛、氣虛、血虛、脾虛、腎虛動(dòng)物模型，厥脫癥動(dòng)物模型第16頁(yè)/共58頁(yè)第二節(jié)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中常用自發(fā)性疾病動(dòng)物模型1、自發(fā)性高血壓動(dòng)物模型2、自發(fā)性糖尿病動(dòng)物模型

3、自發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型

4、免疫缺陷動(dòng)物5、自發(fā)性小鼠系統(tǒng)性紅斑狼瘡模型第17頁(yè)/共58頁(yè)一、自發(fā)性高血壓動(dòng)物模型

有8個(gè)品系的遺傳性高血壓大鼠:遺傳性高血壓品系（GH）自發(fā)性高血壓品系（SHR）中風(fēng)型高血壓品系（SHR/SP）鹽敏感品系（DS）米蘭種高血壓品系（MHS）Munster品系（SHM）Sabra高血壓品系（SBH）Lyon高血壓品系（LH）

第18頁(yè)/共58頁(yè)此類動(dòng)物模型與人類高血壓的相似之處：①由遺傳因素產(chǎn)生；②高血壓早期無(wú)明顯器官病變；③血壓隨鼠齡增長(zhǎng)而增加；④血管總外周阻力明顯升高；⑤隨著疾病發(fā)展可出現(xiàn)心、腦、腎等并發(fā)癥，使用降壓藥等治療措施可以預(yù)防和減輕疾病進(jìn)展和并發(fā)癥的發(fā)生；⑥應(yīng)激和高鹽飲食等因素可加速高血壓的發(fā)展并加重并發(fā)癥。第19頁(yè)/共58頁(yè)主要差異在于：1、它是通過(guò)選擇性繁殖得到的，與人類發(fā)病有一定區(qū)別；2、甲狀腺和免疫功能存在異常。3、目前國(guó)內(nèi)品系不全，使用多SHR、DS和MHS已有多家單位進(jìn)行飼養(yǎng)繁殖。第20頁(yè)/共58頁(yè)糖尿病

專家估計(jì)，中國(guó)大陸的糖尿病患者已有二千五百萬(wàn)名。若加上潛在人群，受糖尿病威脅的總數(shù)達(dá)到四千萬(wàn)人，并且每年以百分之一的速度增長(zhǎng)。每年消耗的社會(huì)資源約五百億元人民幣。糖尿病是一種常見(jiàn)的慢性疾病，由于遺傳因素和多種環(huán)境因素聯(lián)合作用使胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)分泌不足，引起糖類，蛋白質(zhì)，脂肪的代謝紊亂，臨床表現(xiàn)為高血糖的一組全身性代謝紊亂的疾病。第21頁(yè)/共58頁(yè)1型糖尿病與2型糖尿病的區(qū)別

項(xiàng)目

1型糖尿病

2型糖尿病胰島素依賴Yes

No

發(fā)病年齡

<30歲

中老年

起病

急

緩慢

癥狀

中、重

輕、中

體重

減輕，消瘦

不減，肥胖多見(jiàn)

酮癥酸中毒

易發(fā)生

不易發(fā)生

胰島素釋放曲線

低平

大致正常，高峰后移，高胰島素血癥第22頁(yè)/共58頁(yè)二、自發(fā)性糖尿病動(dòng)物模型

自發(fā)性糖尿病模型NOD小鼠:1型BB大鼠：1型ob/ob小鼠：2型KK糖尿病小鼠：2型db小鼠：2型GK大鼠：

2型第23頁(yè)/共58頁(yè)1、BB大鼠：是I型糖尿病的良好模型。其發(fā)病與自身免疫性毀壞胰島β細(xì)胞引發(fā)胰腺炎和胰島素缺乏有關(guān)。大鼠通常在60～120日齡時(shí)發(fā)病，數(shù)天后就出現(xiàn)嚴(yán)重的高血糖、低胰島素和酮血癥。給予免疫抑制劑、切除新生鼠胸腺等方法可預(yù)防糖尿病的發(fā)生，說(shuō)明自身免疫參與發(fā)病過(guò)程。

2、NOD小鼠：小鼠是I型糖尿病的良好模型。發(fā)病初期就表現(xiàn)出高血糖、尿糖，多飲、多尿，消瘦，胰島素低下等癥狀。如果沒(méi)有外源胰島素治療，1～2個(gè)月死亡，通常死于酮血癥。免疫系統(tǒng)在糖尿病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，β細(xì)胞損傷繼發(fā)于自身免疫過(guò)程，引起低胰島素血癥。雌性NOD小鼠的發(fā)病率顯著高于雄性，且發(fā)病早。第24頁(yè)/共58頁(yè)1、KK小鼠：是糖尿病典型的多基因疾病動(dòng)物模型。表現(xiàn)Ⅱ型糖尿病特征。具有高血糖癥、高胰島素血癥、胰島素抵抗等癥狀。如果將黃色肥胖基因?qū)隟K小鼠，其肥胖和糖尿病癥狀更為明顯。2、db小鼠：是近交系C57BL/KS小鼠單隱性基因突變后培育出來(lái)。具有肥胖、胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血癥、高甘油三酯血癥等特征，其表現(xiàn)類似于人類的Ⅱ型糖尿病。第25頁(yè)/共58頁(yè)3、ob/ob小鼠：為Ⅱ型糖尿病模型。純合子動(dòng)物表現(xiàn)肥胖、高血糖和高胰島素血癥。該小鼠因Leptin(ob基因產(chǎn)物)缺乏而引起肝脂肪生成和肝糖原異生，高血糖又刺激胰島素分泌，引起胰島素抵抗的惡性循環(huán)。4、GK大鼠：該鼠由Goto等1975年通過(guò)對(duì)Wistar進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)并篩選高血糖的個(gè)體進(jìn)行培育而來(lái)。表現(xiàn)為胰島素分泌不全、胰島素抵抗、胰島纖維化、非肥胖等典型Ⅱ型糖尿病特征。大鼠在長(zhǎng)期糖尿病后會(huì)出現(xiàn)各種并發(fā)癥，如腎病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病第26頁(yè)/共58頁(yè)三、自發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型1、自發(fā)性乳腺腫瘤：在各品系小鼠中，C3H系雌性小鼠乳腺腫瘤發(fā)生率最高，達(dá)99％～100％；A系經(jīng)產(chǎn)雌鼠乳腺腫瘤發(fā)生率約為60％～80％參照Dunn分類，小鼠乳腺腫瘤分為A、B、C三型：A型為典型乳腺腺瘤。B型包括乳頭狀囊腺瘤、單純瘤及導(dǎo)管內(nèi)瘤等。C型又稱纖維瘤和腺纖維瘤。第27頁(yè)/共58頁(yè)2、自發(fā)性肺腫瘤：小鼠自發(fā)性肺腫瘤主要見(jiàn)于18月齡以上的A系、SWR系小鼠其肺自發(fā)瘤發(fā)生率分別達(dá)90％和80％。經(jīng)產(chǎn)PRA小鼠發(fā)生率也很高（77％）。病理學(xué)類型主要是腺瘤，有良性和惡性之分。第28頁(yè)/共58頁(yè)3、自發(fā)性肝腫瘤：自發(fā)性肝腫瘤多見(jiàn)于小鼠小鼠自發(fā)性肝腫瘤常見(jiàn)于肝細(xì)胞，膽管細(xì)胞腫瘤罕見(jiàn)。14月齡以上雄性C3Hf系、C3H系及C3H/He小鼠發(fā)生率分別為72%、85%和80%左右，CBA/J雄鼠發(fā)病率為65%，而C57BL/6J、A/J等品系則為肝臟腫瘤低發(fā)病系。

4、小鼠白血?。篊58、AKR、Afb等品系小鼠的白血病多發(fā)，8～9月齡的AKR小鼠白血病發(fā)生率高達(dá)80％～90％。形成的白血病以淋巴細(xì)胞性白血病為主。5、自發(fā)性卵巢腫瘤：BALB/c、C3H系小鼠均為卵巢瘤高發(fā)品系，其中BALB/c生產(chǎn)雌鼠發(fā)病率為75.8%；C3H系中C3HeB/Fe19月齡生產(chǎn)雌鼠發(fā)病率為64%，育成雌鼠為22%；C3HeB/De亞系24月齡未生育雌鼠發(fā)病率為47%，21月齡生育雌鼠為37%，多產(chǎn)者為29%。第29頁(yè)/共58頁(yè)（2）其它動(dòng)物自發(fā)瘤1、大鼠內(nèi)分泌腫瘤和惡性淋巴瘤，跟品系和年齡有關(guān)。2、金黃倉(cāng)鼠是實(shí)驗(yàn)性腫瘤研究中常用的一種動(dòng)物，自發(fā)瘤發(fā)生率的（0.5％～17％），主要發(fā)生于神經(jīng)系統(tǒng)和膀胱以外的組織和器官。3、兔類自發(fā)瘤發(fā)生率很低，僅為0.8％～2.6％，以乳頭狀瘤和子宮腺瘤最為常見(jiàn)。第30頁(yè)/共58頁(yè)4、兩棲類自發(fā)瘤：以蛙的實(shí)驗(yàn)性腫瘤最常用。如豹蛙腎腫瘤（發(fā)生率約2.7％）5、鳥(niǎo)類的自發(fā)性腫瘤也比較常見(jiàn)，特別是雞腫瘤最常見(jiàn)，發(fā)身率約10％～20％，且多屬惡性，以肌原性肉瘤和白血病為多。如發(fā)生上皮源性腫瘤，則幾乎均為鱗狀上皮瘤。第31頁(yè)/共58頁(yè)四、免疫缺陷動(dòng)物

1、T淋巴細(xì)胞缺陷動(dòng)物模型：該模型胸腺缺陷、細(xì)胞免疫功能喪失。表現(xiàn)為無(wú)毛、裸體，用“nu”表示裸基因符號(hào)。代表動(dòng)物主要有裸小鼠、裸大鼠。2、B淋巴細(xì)胞缺陷動(dòng)物模型：該模型代表動(dòng)物為XID小鼠，特點(diǎn)是B淋巴細(xì)胞功能減退，為X-鏈隱性突變系，基因符號(hào)為“Xid”。純合型雌鼠（Xid/Xid）和雜合型雄鼠（Xid/Y）對(duì)Ⅱ型抗原（非胸腺依賴性抗原）如葡聚糖、肺炎球菌脂多糖以及雙鏈DNA等沒(méi)有反應(yīng)。3、NK細(xì)胞缺陷動(dòng)物模型：Beige（bg）小鼠為NK細(xì)胞活性缺陷的突變系小鼠，bg是隱性突變基因，位于13號(hào)染色體上。其內(nèi)源性NK細(xì)胞功能缺乏，是由于細(xì)胞溶解作用的識(shí)別過(guò)程受損傷所致。

第32頁(yè)/共58頁(yè)4、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠

（1）SCID小鼠：SCID小鼠的所有T和B淋巴細(xì)胞功能測(cè)試均為陰性，對(duì)外源性抗原無(wú)細(xì)胞免疫及抗體反應(yīng)，體內(nèi)缺乏攜帶前B細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞表面標(biāo)志的細(xì)胞。但是，其非淋巴性造血細(xì)胞分化不受突變基因的影響，巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、巨核細(xì)胞、紅細(xì)胞等呈正常狀態(tài)。自然殺傷（NK）細(xì)胞及淋巴因子激活（LAK）細(xì)胞也呈正常狀態(tài)。值得注意的是少數(shù)SCID小鼠可出現(xiàn)極小程度的免疫功能恢復(fù)，此即為SCID小鼠的滲漏現(xiàn)象。（2）Motheaten小鼠：Motheaten小鼠突變基因（me）位于第6對(duì)染色體上，出生后2h內(nèi)即可出現(xiàn)皮膚膿腫，有嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷，表現(xiàn)為對(duì)胸腺依賴和不依賴抗原均無(wú)反應(yīng)。對(duì)T、B細(xì)胞分裂素的增殖反應(yīng)嚴(yán)重受損，細(xì)胞毒和NK細(xì)胞活性減低。第33頁(yè)/共58頁(yè)5．T、B、NK細(xì)胞功能三聯(lián)免疫缺陷小鼠：國(guó)外將分布于3種小鼠的3個(gè)隱性突變基因即NK細(xì)胞缺陷的beige基因、T細(xì)胞缺陷的nu基因以及B細(xì)胞缺陷的xid基因經(jīng)過(guò)雜交、篩選并導(dǎo)入，育成了T、B、NK細(xì)胞三聯(lián)免疫缺陷的beige-nude-xid小鼠（BNX小鼠）。第34頁(yè)/共58頁(yè)五、自發(fā)性小鼠系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）模型現(xiàn)國(guó)內(nèi)常用的自發(fā)性小鼠系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）有NZB/W（雜交1代）小鼠、BXSB小鼠及MRL/lpr小鼠三個(gè)品系。1、NZB/W小鼠是由黑色的NZB小鼠與白色NZW小鼠雜交產(chǎn)生的雜交1代鼠，NZB/W小鼠雌性發(fā)生SLE樣表現(xiàn)較早，半數(shù)病死率月齡為8個(gè)月，雄性發(fā)病晚，為15個(gè)月。2、BXSB小鼠是由米黃色雄性SB/Le小鼠與黑色雌性C57BL/6J小鼠雜交而來(lái)，因?yàn)閅染色體上有加重自身免疫的基因位點(diǎn)，故雄鼠發(fā)病早且重，其半數(shù)病死率為5.5個(gè)月，雌鼠發(fā)病晚，半數(shù)病死率為20個(gè)月。3、MRL/lpr小鼠的遺傳背景較復(fù)雜，其基因組成75%來(lái)源于LG小鼠，13%來(lái)源于AKP小鼠，12%來(lái)源于C3H小鼠，0.3%來(lái)源于C57BL/6小鼠，lpr為淋巴細(xì)胞增殖（1ymphoidproliferation）基因的縮寫，本品系小鼠無(wú)論雌雄，均發(fā)病較早，半數(shù)病死率為4.5個(gè)月。這些自發(fā)性小鼠SLE模型不足之處在于SlE發(fā)病均較晚，周期長(zhǎng)，不容易控制實(shí)驗(yàn)過(guò)程第35頁(yè)/共58頁(yè)第三節(jié)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中常用誘發(fā)性疾病動(dòng)物模型一、心血管系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型二、消化系統(tǒng)疾動(dòng)物模型性三、呼吸系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型四、泌尿系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型五、內(nèi)分泌疾病動(dòng)物模型六、血液系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型

七、神經(jīng)系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型八、誘發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型

第36頁(yè)/共58頁(yè)一、心血管系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型

1、心肌炎動(dòng)物模型：柯薩奇病毒感染引起的小鼠心肌炎模型2、心肌梗死動(dòng)物模型：結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支所致的急性心肌梗塞模型3、高血壓動(dòng)物模型（1）結(jié)扎腎動(dòng)脈腎血管性高血壓模型（2）應(yīng)激性高血壓模型4、動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型（1）高脂高膽固醇飼料致兔動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型（2）高脂+內(nèi)皮損傷致小型豬頸動(dòng)脈粥樣硬化模型

第37頁(yè)/共58頁(yè)二、消化系統(tǒng)疾動(dòng)物模型性1、急性胃潰瘍動(dòng)物模型2、脂肪肝動(dòng)物模型（1）高脂飼料誘發(fā)脂肪肝模型（2）乙醇性肝病動(dòng)物模型3、肝纖維化動(dòng)物模型（1）四氯化碳誘發(fā)肝纖維化動(dòng)物模型（2）硫代乙酰胺（TAA）誘發(fā)肝纖維化模型4、肝硬化動(dòng)物模型第38頁(yè)/共58頁(yè)三、呼吸系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型1、哮喘動(dòng)物模型（1）卵白蛋白激發(fā)豚鼠哮喘動(dòng)物模型（2）卵白蛋白激發(fā)大鼠哮喘動(dòng)物模型

2、慢性阻塞性肺病動(dòng)物模型3、肺纖維化動(dòng)物模型

第39頁(yè)/共58頁(yè)四、泌尿系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型1、腎小球腎炎動(dòng)物模型2、腎代謝紊亂動(dòng)物模型（1）高血肌酐動(dòng)物模型（2）糖尿病腎病動(dòng)物模型3、腎功能衰竭動(dòng)物模型

第40頁(yè)/共58頁(yè)五、內(nèi)分泌疾病動(dòng)物模型1．誘發(fā)性糖尿病動(dòng)物模型（1）脂肪乳加四氧嘧啶誘發(fā)大鼠糖尿病模型（2）鏈脲佐菌素誘發(fā)大鼠糖尿病模型：1型為主，采用微量加高脂可誘發(fā)2型2．甲狀腺疾病動(dòng)物模型3．銀屑病動(dòng)物模型第41頁(yè)/共58頁(yè)六、血液系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型1．再生障礙性貧血?jiǎng)游锬Ｐ兔庖呓閷?dǎo)法、射線損傷法等2．急性白血病動(dòng)物模型第42頁(yè)/共58頁(yè)七、神經(jīng)系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型1．腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ停?）大鼠局灶性腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ停壕€栓法（2）全腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ?．老年癡呆癥動(dòng)物模型：D-半乳糖損害模型3．癲癇動(dòng)物模型4．帕金森病動(dòng)物模型第43頁(yè)/共58頁(yè)八、誘發(fā)性腫瘤模型

誘發(fā)性腫瘤模型是使用致癌因素(Carcinogens)在實(shí)驗(yàn)條件下誘發(fā)動(dòng)物發(fā)生腫瘤的動(dòng)物模型，原理是利用外源性致癌因素引起細(xì)胞遺傳特性異常而呈現(xiàn)出異常生長(zhǎng)和高增殖活性，形成腫瘤。外源性致痛因素主要有化學(xué)性、物理性及生物性致癌物，其中化學(xué)性致癌物(Chemicalcarcinogens)，最常見(jiàn)化學(xué)性致癌物(Chemicalcarcinogens)

苯并芘（benzpyrene）甲基膽蒽（MC）聯(lián)苯胺（benzidine）亞硝胺類（nitrosamine）黃曲霉素類（aflatoxin第44頁(yè)/共58頁(yè)

物理性方法主要是放射性物質(zhì)致瘤，用放射線照射或局部注射放射性同位素。生物學(xué)方法是用能誘發(fā)動(dòng)物腫瘤的病毒致癌，如：小鼠白血病病毒（Murineleukovirus，MLV），Rous雞肉瘤病毒，SV40病毒。以及用轉(zhuǎn)基因的方法誘發(fā)動(dòng)物產(chǎn)生腫瘤，可根據(jù)啟動(dòng)子類型的不同選擇不同的發(fā)瘤器官，如用乳球蛋白啟動(dòng)子的SV40T抗原的轉(zhuǎn)基因小鼠，可誘發(fā)乳腺癌或胰腺癌。MMTV-Wnt-1轉(zhuǎn)基因小鼠高發(fā)乳腺癌第45頁(yè)/共58頁(yè)用于誘發(fā)實(shí)驗(yàn)性腫瘤的動(dòng)物種類很多，以嚙齒動(dòng)物的使用最多、應(yīng)用最廣，包括各種大鼠、小鼠、豚鼠等第46頁(yè)/共58頁(yè)誘發(fā)方法誘發(fā)性動(dòng)物腫瘤的誘發(fā)方式包括原位誘發(fā)和異位誘發(fā)。原位誘發(fā)是指將致癌物直接與動(dòng)物靶組織或靶器官接觸而誘發(fā)該組織或器官發(fā)生腫瘤。異位誘發(fā)是將與致癌物接觸后的動(dòng)物組織或器官埋置于該動(dòng)物或另一正常動(dòng)物皮下而產(chǎn)生的該組織或器官的腫瘤。1.涂抹法（皮膚癌）2.經(jīng)口給藥法（消化道或消化腺)3.注射法4.氣管灌注法（肺癌）5.穿線法6.埋藏法第47頁(yè)/共58頁(yè)（二）常見(jiàn)的誘發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型1．食管癌模型2．肝癌模型3．胃癌模型4．大腸癌模型5．肺癌模型6．鼻咽癌模型7．腦腫癌模型8．胰腺癌模型

9．白血病模型第48頁(yè)/共58頁(yè)第四節(jié)中醫(yī)證候動(dòng)物模型

1、中醫(yī)證候動(dòng)物模型的研究?jī)?nèi)容2、中醫(yī)證候動(dòng)物模型的分類3、建立中醫(yī)證候動(dòng)物模型的目的和意義4、中醫(yī)證候動(dòng)物模型研制概況5、中醫(yī)證候動(dòng)物模型的研制方法

第49頁(yè)/共58頁(yè)第五節(jié)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型一、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的基本原理

二、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的基本方法

三、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物在醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用

第50頁(yè)/共58頁(yè)一、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的基本原理

轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的基本原理是將改建后的目的基因（或基因組片段）用顯微注射等方法注入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的受精卵（Ferrtillzedeggs）或著床前胚胎細(xì)胞，然后將此受精卵或著床前胚胎細(xì)胞再植入受體動(dòng)物的輸卵管（Oviduct）或子宮中，使其發(fā)育成攜帶有外源基因的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，人們可以通過(guò)分析轉(zhuǎn)入基因和動(dòng)物表型的關(guān)系，從而揭示外源基因的功能，也可以通過(guò)轉(zhuǎn)入外源基因培育優(yōu)良品種的工程動(dòng)物等第51頁(yè)/共58頁(yè)二、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的基本方法目前轉(zhuǎn)基因的方法很多1、顯微注射法2、通過(guò)動(dòng)物體細(xì)胞克隆生產(chǎn)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物3、