抗艾滋病藥物課件

抗病毒藥物的分類及作用機(jī)理4/8/20231雞尾酒療法，原指“高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療”（HAART），由美籍華裔科學(xué)家何大一于1996年提出，是通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來治療艾滋病。該療法的應(yīng)用可以減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，最大限度地抑制病毒的復(fù)制，使被破壞的機(jī)體免疫功能部分甚至全部恢復(fù)，從而延緩病程進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生命，提高生活質(zhì)量。該療法把蛋白酶抑制劑與多種抗病毒的藥物混合使用，從而使艾滋病得到有效的控制。4/8/20232雞尾酒療法的局限性

剔除體內(nèi)殘留細(xì)胞成為治療關(guān)鍵“雞尾酒”治療發(fā)揮了很大的作用，至少可以使患者發(fā)病時(shí)間延后數(shù)年，近年美國(guó)艾滋病死亡逐年下降就是證明。但是他們很快發(fā)現(xiàn)，“雞尾酒”療效不是100%，病人必須長(zhǎng)期服藥，而不能得到根治。長(zhǎng)期服藥會(huì)造成包括脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、背腹部脂肪異常堆積、血脂濃度異常升高等毒副作用，其中最嚴(yán)重的是肝功能衰竭和糖尿病。另外每年每人約1.2萬(wàn)美元的昂貴藥價(jià)，令絕大多數(shù)病人望而止步。4/8/20233AIDS的治療費(fèi)用1995年中國(guó)AIDS病人，每人每年的平衡藥費(fèi)約為8萬(wàn)元。2002年國(guó)內(nèi)病人，每人每年的平均藥費(fèi)約3萬(wàn)元。2002年國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)仿制生產(chǎn)4種國(guó)外抗HIV藥物，即齊多夫定（Zidovudine）、去羥肌苷（Didanosine）、司他夫定（Stavudine）和奈韋拉平（Nevirapine）。國(guó)產(chǎn)化藥物可使病人用藥費(fèi)用降至每年約3000~5000元。4/8/20235組合療法的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：★療效明顯優(yōu)于單方藥

★延緩藥物抗藥性的產(chǎn)生缺點(diǎn)：★劑量大，品種多，藥物自身及之間的毒副

作用使病人難以忍受

★服藥次數(shù)頻繁，病人難以堅(jiān)持

★藥品價(jià)格昂貴，病人難以承受4/8/20236雞尾酒療法輔以抗生素

2010年3月28日，國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)刊物《柳葉刀》刊登學(xué)術(shù)報(bào)告說，在針對(duì)艾滋病發(fā)病者的治療中，使用“雞尾酒療法”并輔以抗生素治療可有效降低患者在一定時(shí)間內(nèi)的死亡率。法新社援引報(bào)告內(nèi)容報(bào)道，抗生素復(fù)方磺胺甲基異惡唑（中文名復(fù)方新諾明、SMZ）是多年前常用的廣譜抗生藥，價(jià)格低廉。將這類抗生素與俗稱“雞尾酒療法”的抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒療法配合使用，可有效降低艾滋病發(fā)病者的死亡率。研究發(fā)現(xiàn)，在使用“雞尾酒療法”的前三個(gè)月，同步使用抗生素輔助治療可以使患者3個(gè)月內(nèi)死亡率降低59%；使用“雞尾酒療法”72周后，同步使用抗生素治療的患者死亡率較不使用者低35%。

4/8/20237

HIV體外不能繁殖，借助人體細(xì)胞復(fù)制再生。

HIV在血液中的半衰期小于6h，但進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)每天產(chǎn)生約1010-1012病毒顆粒，每年大約可繁殖140代。4/8/20239HIV復(fù)制過程大致可分為七個(gè)步驟：病毒進(jìn)攻細(xì)胞（Binding）：病毒表面糖蛋白gp120、gp41與CD4受體結(jié)合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白構(gòu)象變化后與細(xì)胞膜進(jìn)行融合。逆轉(zhuǎn)錄（Reversetranscription）：進(jìn)入細(xì)胞的單鏈病毒RNA在HIV-RT作用下合成雙鏈病毒DNA。4/8/202310整合（Integration）：雙鏈病毒DNA在整合酶作用下進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)。轉(zhuǎn)錄（Transcription）：病毒DNA借助細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄大量病毒RNA。轉(zhuǎn)譯（Translation）：病毒RNA合成長(zhǎng)鏈蛋白。組合并溢出(Assembly&Budding)：病毒RNA、酶、結(jié)構(gòu)蛋白在細(xì)胞內(nèi)組合成大量新病毒，溢出細(xì)胞，進(jìn)攻其他細(xì)胞。4/8/202311按作用機(jī)制分為四類：

A：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIS）

B：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIS）

C：蛋白酶抑制劑（PIS）

D：融合抑制劑（FIS）針對(duì)HIV一1的治療研究經(jīng)歷了多個(gè)階段，現(xiàn)在已有25種抗HIV一1的藥物通過了美國(guó)FDA許可?？笰IDS藥物4/8/202313臨床治療AIDS的藥物名稱批準(zhǔn)日期公司NRTIS齊多夫定(Zidovudine,AZT)1987.3GlaxoSmithKline去羥肌苷(Didanosine,ddI)1991.10BristolMyersSquibb扎西他賓(Zaicitabine,ddC)1992.6Roche司他夫定(Stavudine,d4T)1994.6BristolMyersSquibb拉米夫定(Lamivudine,3TC)1995.11GlaxoSmithKline雙汰芝(AZT+3TC)1997.9GlaxoSmithKline阿巴卡偉(Abacavir,ABC)1998.12GlaxoSmithKline三協(xié)維(AZT+3TC+ABC)2000.11GlaxoSmithKline替諾福韋(Tenofovir)2001.10GlaxoSmithKline4/8/202314NNRTIS奈韋拉平(Nevirapine)1996.6BoehringRoxane地拉韋啶(Delavirdine)1997.4Pharmacia依非韋倫(Efavirenz)1998.9BristolMeyersSquibb/DupontPIS沙奎那韋(硬膠囊)1995.12Roche茚地那韋(Indinavir)1996.3Merck利托那韋(Ritonavir)1996.3Abbott沙奎那韋(軟膠囊)1997.7Roche奈非那韋(Nelfinavir)1993.3Rfizer,Roche安普那韋(Amprenavir)1999.4GlaxoSmithKline洛匹那韋2000.9AbbotFIST202003.3Trimeris4/8/202315核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIS）作用機(jī)理：通過阻斷病毒RNA基因的逆轉(zhuǎn)錄，即阻斷病毒的雙股DNA的形成，使病毒失去復(fù)制的模板。此類藥物首先進(jìn)入被感染的細(xì)胞，然后磷酸化形成具有活性的雙脫氧核苷三磷酸化合物，競(jìng)爭(zhēng)性抑制艾滋病病毒逆轉(zhuǎn)錄酶，可導(dǎo)致未成熟的DNA鏈合成終結(jié)，從而病毒復(fù)制受到抑制。4/8/202317NNRTI的研究進(jìn)展NNRTIS的作用機(jī)理4/8/202318作用部位：HIV-1RT疏水腔(親脂性強(qiáng))與其底物作用部位1nm處。作用方式：NNRTI進(jìn)入“疏水腔”后與其表面的活性AA形成穩(wěn)定的復(fù)合物。作用機(jī)理：改變HIV-1RT的構(gòu)象而影響到底物作用部位構(gòu)象的變化，而使酶喪失逆轉(zhuǎn)錄病毒DNA的正常功能。NNRTIS有非常強(qiáng)的抑制活性，IC50可達(dá)nM。4/8/202319作用機(jī)制：將基因和基因表達(dá)所產(chǎn)生的蛋白裂解，成為具有活性的病毒結(jié)構(gòu)蛋白和酶，是抑制HIV病毒復(fù)制的關(guān)鍵物質(zhì)。

HIV-PR抑制劑：它是基于酶的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制而設(shè)計(jì)的一類藥物，是模仿多肽結(jié)構(gòu)和水解反應(yīng)的過渡態(tài)，使藥物和酶之間有很強(qiáng)的親和力。HIV-PR抑制劑可逆性地占據(jù)了酶與底物作用的空間，使HIV-PR不能與底物結(jié)合而水解相應(yīng)的肽鍵肽。4/8/202321目前臨床上使用的HIV-PR抑制劑Saquinavir沙奎那韋、Ritonavir、茚地那韋、奈非那韋、Amprenavir、Lopinavir。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：多肽分子中都含有一個(gè)不可水解的羥乙基()結(jié)構(gòu)。單獨(dú)使用4~12周，體內(nèi)病毒降低2~3個(gè)數(shù)量級(jí)。與NRTI聯(lián)合使用時(shí)，60~95%的病人體內(nèi)病毒可降低到血液中檢測(cè)不出，是最有效藥物。缺點(diǎn)：易與血液中很多蛋白結(jié)合，且體內(nèi)代謝快，臨床用量大。4/8/202322整合酶抑制劑整合酶(Integrase)是HIV復(fù)制過程中必需酶之一，是藥物設(shè)計(jì)的理想靶點(diǎn)。整合酶是HIV所特有的酶，在人體細(xì)胞中不存在。成功的整合酶抑制劑應(yīng)該有良好的選擇性和較低的毒性，到目前為止無(wú)整合酶抑制劑問世。作用機(jī)制：該酶是將雙螺旋的病毒DNA帶入細(xì)胞核內(nèi)，水解病毒DNA雙鏈中兩個(gè)3’端的磷酸核苷，產(chǎn)生的羥基在整合酶的作用下進(jìn)攻細(xì)胞宿主基因，并以共價(jià)鍵的方式與細(xì)胞宿主DNA鏈相連，病毒DNA和宿主DNA結(jié)為一體，繼而病毒DNA開始借助細(xì)胞核的功能和環(huán)境轉(zhuǎn)錄大量病毒RNA。4/8/202323融合抑制劑第一個(gè)治療AIDS的融合酶抑制劑—T20

Ac—YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF—NH2T20是一個(gè)合成的36個(gè)AA的多肽，其來源于gp41中的一段多肽結(jié)構(gòu)（AA643-678）。作用機(jī)理：T20對(duì)gp41有很強(qiáng)的親和力，二者結(jié)合干擾了gp41六聚體的生成，阻止了病毒膜與細(xì)胞膜之間的融合。T20

有效濃度為1~10g/ml，其毒性濃度為有效濃度的104~105倍。不足：口服生物利用度差，只能皮下或靜脈注射，2次/天。4/8/202325gp41抑制劑—RPR103611，YK-FH312RPR103611和YKFH312都是三萜類化合物，它們有效地抑制HIV-1對(duì)T細(xì)胞的感染，有效濃度在10nM左右，確切的機(jī)理尚在研究中。4/8/202326協(xié)同受體抑制劑淋巴細(xì)胞(T細(xì)胞)表面存在著CXCR4協(xié)同受體，巨噬細(xì)胞的表面有CCR5協(xié)同受體。兩種協(xié)同受體均屬G蛋白家族，含有7個(gè)橫跨細(xì)胞的區(qū)域。CXCR4抑制劑有：ALX40-4C、T22和AMD3100

ALX40-4C

是一個(gè)含有9個(gè)精氨酸的多肽。

T22是含有18個(gè)AA的合成肽。

AMD3100

是個(gè)雙環(huán)胺類化合物。4/8/202329CCR5抑制劑有利于抑制病毒對(duì)巨噬細(xì)胞的感染，而該細(xì)胞是病毒在體內(nèi)的貯藏池。CCR5的抑制劑—TAK779和SCH-C

TAK779是個(gè)季胺鹽，也是第一個(gè)被報(bào)道的非肽類CCR5受體抑制劑，它選擇性地抑制CCR5，有效濃度為10nM。

SCH-C是最新報(bào)道的CCR5抑制劑，它在體內(nèi)外試驗(yàn)中都有很好的抑制活性，且口服生物利用度好。4/8/202330每天服用一粒美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）2011年5月20日批準(zhǔn)一種治療艾滋病新藥上市，這一藥物可抑制艾滋病病毒復(fù)制。美國(guó)藥管局說，新藥通用名為Edurant，屬艾滋病雞尾酒療法用藥。艾滋病病毒感染者每天服用一粒，吃飯時(shí)服用，可有助降低血液中艾滋病病毒的水平。美國(guó)藥管局說，這種藥物的安全性和有效性已在為期48周的臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，共有1368名艾滋病病毒感染者參加了這項(xiàng)臨床試驗(yàn)。服用后最常見的副作用包括抑郁癥、失眠、頭痛和皮疹。這種藥物由美國(guó)強(qiáng)生公司下屬的奧托生物技術(shù)公司開發(fā)而成。4/8/202331美FDA批準(zhǔn)第一種“三合一”抗艾滋病毒藥物制劑Atripla

1996年，艾滋病雞尾酒療法推出時(shí)，患者每天要服用24~36片藥物，有的藥物需要患者在進(jìn)餐時(shí)服用，有的則需單獨(dú)服用，有些患者還不得不在半夜起床服藥。但從那時(shí)開始到現(xiàn)在，隨著藥物研發(fā)的發(fā)展，抗HIV感染藥物的服用量已大大減少。2006年7月12日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)一種每日只需口服一次的新型抗HIV感染藥物Atripla正式上市，為艾滋病患者帶來福音。Atripla是一種固定劑量復(fù)方制劑，它由替諾福韋（Viread）、恩曲他濱（Emtriva）和依法韋侖（Sustiva）3種已上市的抗HIV感染藥物組成，每日只需口服一次。目前在臨床上，替諾福韋+恩曲他濱+依法韋侖已經(jīng)成為HIV感染的常見治療方案。近期的臨床研究證實(shí)，對(duì)于初次接受治療的HIV感染患者，替諾福韋+恩曲他濱+依法韋侖方案在病毒抑制和CD4反應(yīng)方面要明顯優(yōu)于齊多夫定+拉米夫定+依法韋侖方案。4/8/202332美FDA批準(zhǔn)第二種“三合一”抗艾滋病毒藥物制劑Complera

2011年8月,美國(guó)FDA批準(zhǔn)了Gilead科學(xué)有限公司開發(fā)的由利匹韋林(rilpivirine)25mg、恩曲他濱(emtricitabine)200mg和替諾福韋酯(tenofovirdisoproxilfumarate)300mg組成的復(fù)合片劑Complera,用于治療無(wú)既往治療史的成人艾滋病毒(HIV-1)感染患者。Complera是一種真正的一日1次口服1片用藥。4/8/202333一線藥二線藥一線治療失敗的現(xiàn)狀治療失敗后未及時(shí)更換治療方案的危害4/8/202334*數(shù)據(jù)源：中國(guó)性病艾滋病預(yù)防控制中心，截至2007年12月底1.1隨著抗病毒治療時(shí)間延長(zhǎng)，病死率出現(xiàn)上升趨勢(shì)*4/8/2023351.2一線治療失敗的估計(jì)*2007年8省24個(gè)縣抽樣調(diào)查顯示：正在治療病人約70%病毒得到有效抑制；而30％患者治療失敗。主要對(duì)NNRTI耐藥，其次為NRTI耐藥；已經(jīng)出現(xiàn)TDF,ABC交叉耐藥；*數(shù)據(jù)來自中國(guó)性病艾滋病預(yù)防控制中心4/8/2023362.1延緩更換方案的危害

！

患者疾病進(jìn)展甚至死亡1MurriR,etal.JAIDS.2006;41:23-30.2ManagementofHIVInfectionandAntiretroviralTherapyinAdultsandAdolescents,AClinicalManual2007.WHOTechnicalPublicationNo.58持續(xù)病毒抑制不完全將導(dǎo)致患者疾病進(jìn)展的速度以及病死率明顯升高1HAART>6個(gè)月后的VL(copies/mL)疾病臨床進(jìn)展的RR

(相對(duì)危險(xiǎn)度)P值501-10,0001.770.0910,000-100,0002.79

0.003>100,0005.34

0.0001

2007年WHO艾滋病指南中明確指出：當(dāng)病毒載量>5000–10000copies/ml時(shí)，將顯著導(dǎo)致CD4＋細(xì)胞下降以及臨床惡化2。4/8/202337

2.1延緩更換方案的危害

?。〖铀倭藦V泛耐藥的發(fā)生(1)n=39n=28n=24

n=20

n=16n=34發(fā)生突變的患者比例（%）MelbyT,etal.CROI2001.Abstract448.周M184V＋任何TAM位點(diǎn)突變僅M184V突變或野生株4/8/2023382.1延緩更換方案的危害

?。〖铀倭藦V泛耐藥的發(fā)生(2)DART研究中，對(duì)

VL>1000c/ml的患者進(jìn)行觀察,對(duì)比24周和48周的耐藥檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)持續(xù)病毒血癥增加了HIV病毒的核苷類似物作用位點(diǎn)變異(TAMs)PillayD,etal.14thCROI,LosAngeles2007,#642病毒血癥患者TAM突變情況患者比例4/8/2023392.1延緩更換方案的危害

?。?！二線可供選擇的活性藥物減少44.Cozzi-LepriA,PhilipsAN,RuizL,etal.AIDS2007,21(6):721-7324/8/202340變異增加時(shí)間HIV病毒載量早期晚期初始方案二線方案2.2更改治療方案的最佳時(shí)機(jī)

——及時(shí)更換治療方案能更好地抑制病毒復(fù)制4/8/202341增加交叉耐藥2.2更改治療方案的最佳時(shí)機(jī)

當(dāng)患者出現(xiàn)病毒學(xué)失敗時(shí)更換藥物可以減少對(duì)NRTIs交叉耐藥的發(fā)生MurriR,etal.JAIDS.2006;41:23-30.LosinaEetal,15thCROI2008,#823PillayD,etal.14thCROI,LosAngeles2007,#64242CD4計(jì)數(shù)病毒載量病毒學(xué)失敗免疫學(xué)失敗臨床失敗相應(yīng)的患者可出現(xiàn)病毒血癥CD4下降<基線水平或者最高水平的50%新出現(xiàn)/復(fù)發(fā)臨床4期的癥狀耐藥檢測(cè)是為了明確該換用什么藥物，而不是何時(shí)進(jìn)行換藥4/8/202342抗病毒治療（ART）的目標(biāo)抗病毒治療的目標(biāo)是抑制體內(nèi)HIV病毒的復(fù)制，以及重建免疫系統(tǒng)。通過定期的臨床評(píng)估和CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè)，以及有條件地區(qū)進(jìn)行的病毒載量檢測(cè)，可監(jiān)測(cè)患者對(duì)抗病毒治療的反應(yīng)2008年中國(guó)免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊(cè)抗病毒治療的主要目標(biāo)是降低我國(guó)HIV感染者和艾滋病患者的發(fā)病率和死亡率，并通過有效的抗病毒治療減少HIV的傳播。。2011年中國(guó)免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊(cè)國(guó)家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊(cè)2008版PanelonAntiretroviralGuidelinesforAdultsandAdolescents.GuidelinesfortheuseofantiretroviralagentsinHIV-1-infectedadultsandadolescents.DepartmentofHealthandHumanServices.January10,2011;1–166.4/8/202343我國(guó)免費(fèi)治療時(shí)機(jī)2008年臨床標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)處理意見急性感染期任何CD4+T淋巴細(xì)胞水平建議治療WHO臨床分期Ⅳ期任何CD4+T淋巴細(xì)胞水平治療WHO臨床分期Ⅲ期任何CD4+T淋巴細(xì)胞水平建議治療任何分期CD4+T淋巴細(xì)胞<200/mm3治療WHO臨床分期Ⅰ,Ⅱ期

CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在200～350/mm之間，而且符合以下任何一條標(biāo)準(zhǔn)，a)1年內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降超過30%，或者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)數(shù)下降超過100/mm3；b)病毒載量在100000拷貝/ml以上；c)患者具有治療意愿，并可以保證良好依從性。建議治療如果患者為女性，當(dāng)使用含有NVP治療方案時(shí)，建議推遲到CD4+T淋巴細(xì)胞<250/μl以后再開始治療4/8/202344我國(guó)免費(fèi)治療時(shí)機(jī)2011年臨床標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)處理意見急性感染期任何CD4+T淋巴細(xì)胞水平可以考慮治療*WHO分期Ⅲ、Ⅳ期任何CD4+T淋巴細(xì)胞水平治療WHO任何分期CD4+T淋巴細(xì)胞≤350/mm3治療WHO任何分期CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在350-500/mm3之間當(dāng)患者符合以下任何一種情況時(shí)：1、高病毒載量（>100000拷貝/ml）;2、CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)下降較快（每年降低>100個(gè)/mm3）3、合并活動(dòng)性HBV；4、HIV相關(guān)腎臟疾?。?、年齡>65歲建議治療，但患者必須具有治療意愿，可保證良好的依從性。WHO任何分期任何CD4+T淋巴細(xì)胞水平當(dāng)患者符合以下任何一種情況時(shí)：

1、妊娠**

2、單陽(yáng)家庭中的HIV陽(yáng)性的一方***建議治療，但患者必須具有治療意愿，可保證良好的依從性。4/8/202345一線抗病毒治療方案AZT不能用于血紅蛋白（Hb）低于90g/L或者中性粒細(xì)胞低于0.75×109/L的患者。對(duì)于合并感染HBV的患者，一線方案首選TDF。當(dāng)TDF和AZT不能使用時(shí)，可考慮使用ABC已經(jīng)在使用d4T的患者，逐漸用TDF或AZT替換TDF或AZT+3TC+EFV或NVP4/8/202346二線治療的標(biāo)準(zhǔn)

（1）有條件進(jìn)行耐藥檢測(cè)的地區(qū)，對(duì)于VL>1000拷貝/ml的患者，建議對(duì)患者進(jìn)行依從性評(píng)估和教育的同時(shí)，進(jìn)行耐藥檢測(cè)。耐藥檢測(cè)顯示出現(xiàn)耐藥突變時(shí)，按耐藥結(jié)果更換藥物。（2）沒有條件進(jìn)行耐藥檢測(cè)，可以進(jìn)行病毒載量檢測(cè)的地區(qū)，對(duì)VL>5000拷貝/ml的患者，建議在確認(rèn)依從性良好情況下，更換二線藥物。4/8/202347二線治療的標(biāo)準(zhǔn)

（3）不能及時(shí)得到病毒載量檢測(cè)結(jié)果時(shí)，當(dāng)患者出現(xiàn)免疫學(xué)失敗，也可更換二線藥物；免疫學(xué)失敗的標(biāo)準(zhǔn)如下（至少滿足下列標(biāo)準(zhǔn)之一）：1）CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低至或低于開始一線治療前的基線水平（連續(xù)2次，間隔3個(gè)月以上)；2）連續(xù)2次(間隔3個(gè)月以上)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)由治療峰值下降>50%；3）對(duì)于連續(xù)接受治療超過一年以上CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)沒有達(dá)到過100個(gè)/mm3。（建議確認(rèn)服藥依從性，警惕免疫重建功能不良。）4/8/202348二線治療方案目標(biāo)人群可能的二線方案成人/青少年原治療方案AZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+ddI+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+NVP/EFVAZT+3TC+LPV/rHIV/TB合并感染使用包含利福布汀的抗結(jié)核方案避免使用含有利福平的抗結(jié)核方案二線方案選擇同上HIV/HBV合并感染原治療方案TDF+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT+TDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+LPV/r4/8/202349HIV生物學(xué)特性與耐藥的關(guān)系HIV有高度變異性，這種變異性受宿主免疫反應(yīng)和藥物影響。敏感株在免疫和藥物的作用下逐漸被清除，而耐受株通過不斷繁衍逐漸成為體內(nèi)的優(yōu)勢(shì)株。HIV在經(jīng)過長(zhǎng)期治療后發(fā)生變異，形成了耐藥變異株。即使是聯(lián)合用藥也會(huì)產(chǎn)生抗藥性[1]。隨患者病程發(fā)展，所分離出來的病毒株呈明顯的變異，表現(xiàn)為引起細(xì)胞病變?cè)絹碓綇?qiáng)，在細(xì)胞中增殖適應(yīng)性也越來越廣泛。血漿內(nèi)病毒的生活周期以及產(chǎn)生病毒的細(xì)胞生活周期非常短，其半衰期只有2天左右，在2~4周血漿內(nèi)的野生型病毒被替換[2]。HIV的生物學(xué)特性決定HIV是一類能夠?qū)λ幬锂a(chǎn)生高水平抗藥性的病毒。HIV逆轉(zhuǎn)錄酶在復(fù)制中的錯(cuò)配率較高，錯(cuò)配加上病毒的快速?gòu)?fù)制是導(dǎo)致HIV迅速出現(xiàn)抗藥性的一個(gè)原因。而治療過程中，病毒快速更新，加上其快速的突變率是導(dǎo)致HIV耐藥的根本原因[3]。4/8/2023502HIV耐藥研究回顧2.1國(guó)內(nèi)HIV耐藥研究回顧隨著我國(guó)2003年公布“四免一關(guān)懷”政策，全國(guó)范圍內(nèi)陸續(xù)開展了免費(fèi)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療。在大批艾滋病患者已接受有效的抗病毒治療的同時(shí)我國(guó)也正面臨著HIV耐藥毒株的發(fā)生和傳播問題。不少學(xué)者開始致力于此方面研究，對(duì)耐藥原因、耐藥性發(fā)生率、易發(fā)人群、耐藥率與治療時(shí)間的關(guān)系、突變位點(diǎn)、耐藥處理等方面都做了研究。耐藥發(fā)生的主要原因有：（1）由于藥物的不良反應(yīng)導(dǎo)致患者漏服；（2）有些藥物缺乏良好的藥代動(dòng)力學(xué)；（3）有些藥物的耐藥閾值比較低；（4）開始抗病毒治療的不規(guī)范性等。4/8/202351劉莉等[4]觀察四川省53例艾滋病患者，在28例有擴(kuò)增結(jié)果的患者中，總耐藥率、治療人群的耐藥率、未治療人群的耐藥率分別為7.14％、16.67％和4.54％；未產(chǎn)生耐藥的治療患者依從性較好，耐藥患者藥物漏服現(xiàn)象明顯。朱新朋等[5]對(duì)河南省接受抗病毒治療的艾滋病患者的耐藥率和治療時(shí)間進(jìn)行比較，治療時(shí)間＜1年（116例）、1—2年（81例）、≥2年（509例）患者的基因耐藥率分別為18.97％、28.40％、33.20％，并且治療時(shí)間＞2年與＜1年的耐藥率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。顏蘋蘋等[6]對(duì)福建省25例接受抗病毒治療的艾滋病患者進(jìn)行耐藥性檢測(cè)分析，最常見的突變位點(diǎn)為G190A、K103N和M184V，造成對(duì)NVP、3TC的高度耐藥。4/8/202352李韓平等[7]對(duì)廣西地區(qū)133例艾滋病患者抗病毒治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)發(fā)現(xiàn)，治療人群中耐藥性發(fā)生率（11.90％）與未治療組（11.63％）無(wú)明顯差異。李韓平等[8]分析了河南省HIV基因型耐藥性檢測(cè)結(jié)果得出，經(jīng)過抗病毒治療的患者對(duì)逆轉(zhuǎn)率酶抑制劑的耐藥性突變顯著高于未治療的患者；耐藥性突變主要發(fā)生在CD4淋巴細(xì)胞＜200個(gè)/ul患者中。楊坤等[9]對(duì)河南省45例未經(jīng)抗病毒治療的艾滋病患者進(jìn)行蛋白酶和逆轉(zhuǎn)錄酶基因型耐藥性檢測(cè)，提示蛋白酶耐藥率為5.6％(2/36)，逆轉(zhuǎn)錄酶耐藥率為22.2％(8/36)。歐強(qiáng)等[10]對(duì)14例在上海市（復(fù)旦大學(xué)附屬）公共衛(wèi)生臨床中心感染科就診的HIV-1感染患者進(jìn)行了基因型耐藥檢測(cè)和分析，沒有發(fā)現(xiàn)蛋白酶主要變異位點(diǎn)，但100％存在次要耐藥突變位點(diǎn)，認(rèn)為主要耐藥變異發(fā)生率低可能與我國(guó)較少應(yīng)用蛋白酶抑制劑有關(guān)。對(duì)于HIV耐藥病例的處理，目前仍以更換藥物為主，但可供選擇的藥物有限。4/8/2023532.2國(guó)外HIV耐藥研究回顧

LittleSJ[11]研究發(fā)現(xiàn)，15%的新近HIV感染者和從未治療過的患者出現(xiàn)了耐藥。BfinderioRM[12]研究中發(fā)現(xiàn)，44％的已經(jīng)接受HAART的患者，對(duì)至少一類藥物有耐藥性。根據(jù)美國(guó)科學(xué)家在第41屆抗微生物藥物和化療多學(xué)科會(huì)議年會(huì)上的一份研究報(bào)告[13]，1600例HIV感染者中，78％的患者對(duì)≥1個(gè)常用HIV治療藥物有耐藥征兆；接受≥3種藥物聯(lián)合治療的患者中，87％有耐藥性毒株。甚至在尚未開始治療的HIV新感染者體內(nèi)，近20%已有耐藥病毒。耐藥性的產(chǎn)生不僅對(duì)正在治療者產(chǎn)生影響，而且對(duì)新的慢性感染者的未來的治療也將受到嚴(yán)重的限制。除了各種耐藥率的研究，眾多研究者還致力于研究核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及蛋白酶抑制劑耐藥的突變密碼子的研究[14]。4/8/2023543.1療程長(zhǎng)，可供更換藥物缺少HAART具有顯著的臨床優(yōu)越性，可以使艾滋病相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染、發(fā)病率及病死率降低，是艾滋病治療突破性的進(jìn)展。但經(jīng)實(shí)踐發(fā)現(xiàn)療效并不理想，仍能從患者的血中分離出具有復(fù)制能力的病毒。這提示對(duì)艾滋病進(jìn)行治療的聯(lián)合用藥必須長(zhǎng)期使用，因?yàn)樗幬餆o(wú)法去除整合在細(xì)胞內(nèi)的病毒基因，特別是巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞內(nèi)的病毒DNA。因此，一旦停藥，血漿中的病毒就反跳。目前，抗HIV病毒藥物種類少，我國(guó)的免費(fèi)抗病毒藥僅有8種。由于HIV變異性極強(qiáng)，在用藥1~2周后，體內(nèi)變異病毒不能被藥物控制而導(dǎo)致下降的病毒數(shù)量又反跳上升，這時(shí)，即使更換另一種核苷類藥物也是同樣如此，因?yàn)榛颊邔?duì)這類藥物有交叉耐藥性[1]。療程長(zhǎng)和可供選擇的藥物有限使得更換藥物的方法前景不樂觀。4/8/202355

對(duì)所有服藥者耐藥監(jiān)測(cè)及檢測(cè)仍以更換藥物為結(jié)局的不可行性受資金和人力資源的限制，對(duì)所有接受過抗病毒治療的患者進(jìn)行個(gè)體耐藥性監(jiān)測(cè)將面臨投入高、可行性差的現(xiàn)狀。在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的國(guó)家和地區(qū)，也很難滿足整個(gè)國(guó)家或地區(qū)內(nèi)每個(gè)患者的耐藥監(jiān)測(cè)需要。目前，WHO提倡從公共衛(wèi)生角度通過現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)同耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)性分析，建立起不同艾滋病流行區(qū)抗病毒治療人群中耐藥株發(fā)生的監(jiān)測(cè)預(yù)警系統(tǒng)。即使可以克服上述困難對(duì)每個(gè)服用抗HIV病毒藥物的患者進(jìn)行耐藥檢測(cè)，還是會(huì)存在諸多問題，因?yàn)楝F(xiàn)有的耐藥檢測(cè)系統(tǒng)還存在一些不完善之處。例如:檢測(cè)系統(tǒng)本身固有的不精確性；不能檢測(cè)敏感毒株發(fā)展為完全交叉耐藥所需的最短進(jìn)化距離；也不能發(fā)現(xiàn)少數(shù)選擇性耐藥病毒種類[1