海洋天然藥物化學(xué)和天然藥物開(kāi)發(fā)課件

第十章

海洋天然藥物

MARINENATURALMEDICINE目的和要求

1、熟悉大環(huán)內(nèi)酯類、聚醚類、肽類、C15乙酸原化合物、前列腺素類似物、甾類化合物等海洋天然藥物。

2、了解海洋天然藥物研究進(jìn)展。第一節(jié)概述

一、海洋知多少？海洋占地球表面積的70.8%；海洋生物量占地球總生物量的87%；海洋生物種類達(dá)20多萬(wàn)種；我國(guó)海岸線長(zhǎng)1.8萬(wàn)多公里，海域面積約500萬(wàn)平方公里；

海洋藥用資源蘊(yùn)藏十分豐富，涉及海洋生物5個(gè)生物界、44個(gè)生物門(mén)、20278種。三、海洋藥物的研究概況國(guó)外概況

1964年日本學(xué)者研究河豚毒素

(tetrodotoxin,TTX)為開(kāi)端，1968年美國(guó)NIC對(duì)海洋生物資源的抗癌活性篩選使海洋藥物的研究成為一個(gè)獨(dú)立的領(lǐng)域。NIC每年研究、檢測(cè)的上萬(wàn)個(gè)天然產(chǎn)物中，1/4

來(lái)自海洋生物。頭孢菌素鈉

(cephalosporinnatrium)為海洋微生物中發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)成功的第一個(gè)“海洋新抗”，開(kāi)創(chuàng)了開(kāi)發(fā)海洋新抗生藥的先例。海綿中獲得海綿尿嘧啶核苷

(spongouridine)，后研究成功合成方法，獲得有效抗癌藥物阿糖胞苷

(arabinosidecytosine,Ara-C)，目前在市場(chǎng)上獲得廣泛應(yīng)用。80年代后期，科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，尤其是現(xiàn)代生物工程技術(shù)，使海洋藥物的廣泛開(kāi)發(fā)成為可能。對(duì)海洋藥物的研究與開(kāi)發(fā)獲得不少具有突破性的成果，已從?？⒑＞d、腔腸動(dòng)物、被囊動(dòng)物、棘皮動(dòng)物和微生物體內(nèi)分離得到具有抗菌、抗病毒、止血、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤和心血管等生物活性的多種新型化合物。如從海蛤提取的蛤素

(mercenene)有很好的抗癌作用；存在于海鞘中的膜海鞘素

(didemnin)為強(qiáng)的抗腫瘤、免疫抑制劑；鯨鯊軟骨中提取的

6-硫酸軟骨素(chondroitinsulfateA)具有降血脂、抗動(dòng)脈硬化的作用。從黃?？崛〉男滦蛷?qiáng)心藥物海葵毒

(anthoplearin)A和

B等。

國(guó)內(nèi)概況我國(guó)是世界上最早應(yīng)用海洋藥物的國(guó)家。寫(xiě)成于公元一世紀(jì)的《神農(nóng)本草經(jīng)》中收載海洋藥物約為10種。到1596年李時(shí)珍所寫(xiě)的《本草綱目》中海洋藥物90余種。至1765年，《本草綱目拾遺》中海洋藥物總數(shù)發(fā)展到100余種。

我國(guó)現(xiàn)代海洋藥物的發(fā)展是在1978年全國(guó)科學(xué)大會(huì)上提出“向海洋要藥”

、“開(kāi)發(fā)海洋湖沼資源，創(chuàng)建中國(guó)藍(lán)色藥業(yè)”的戰(zhàn)略設(shè)想之后，結(jié)束了緩慢發(fā)展的歷史，進(jìn)入高速發(fā)展的新時(shí)期的。相繼成立了中科院海洋所、植物所，及農(nóng)業(yè)部黃海所，青島海洋大學(xué)，中山大學(xué)，北京大學(xué)等一批海洋生物研究及藥物開(kāi)發(fā)基地。

隨著生物工程技術(shù)和分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，也給我國(guó)的海洋生物研究注入了新的活力。我國(guó)同世界先進(jìn)水平的差距正逐步縮短。

目前海洋生物研究的主要領(lǐng)域目前對(duì)海洋產(chǎn)物的研究主要集中在：生物活性化合物的研究與開(kāi)發(fā)：包括發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)修飾、合成。發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)

海洋生物工程具有抗癌活性的海洋生物

NCI正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的海洋藥物

藥物名稱生物來(lái)源Ectrinascidin743紅樹(shù)海蛸(ecteinascidiaturbinate)Dolastatin-10截尾海兔(dolabellaauricularia)Bryostatin-1Bryostatin-4多室草苔蟲(chóng)(bugulaneritina)Halichondria-BHalichondriaokadai

Manoealide海綿(該藥已被美國(guó)FDA批準(zhǔn))抗微生物感染海洋生物

50年前第一個(gè)海洋生物抗生素—頭孢菌素，開(kāi)創(chuàng)了開(kāi)發(fā)海洋新抗生素的先河；廣譜低毒抗生素—伊他霉素；海參中提取的海參皂苷抗真菌的有效率達(dá)88.5%，是人類歷史上從動(dòng)物界找到的第一種抗真菌皂苷。其他如皮膚抗炎作用、抗放射性活性物質(zhì)，海洋醫(yī)用生物材料鱟試劑、河豚毒素試劑、甲殼素、珊瑚骨材料，海洋生物滋補(bǔ)保健品等。

四、海洋藥物研究的發(fā)展趨勢(shì)半合成技術(shù)在海洋藥物研究開(kāi)發(fā)中十分重要。海洋生物技術(shù)是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的主導(dǎo)技術(shù)和關(guān)鍵手段

?，F(xiàn)有技術(shù)集成組裝是現(xiàn)實(shí)可行的新途徑。

以研究海洋生物活性物質(zhì)為中心任務(wù)的海洋天然藥物化學(xué)已經(jīng)成為天然藥物研究中最為活躍的分支。相信21世紀(jì)我國(guó)海洋藥物研究與開(kāi)發(fā)將有重大突破，真正的藍(lán)色藥業(yè)必將成為我國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)中舉足輕重的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。

第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類

一、特點(diǎn)是海洋生物中最常見(jiàn)的一類化合物；結(jié)構(gòu)中均含有內(nèi)酯環(huán)；環(huán)的大小差別較大，從十到六十元都有；多具有明顯的抗腫瘤活性。二、簡(jiǎn)單大環(huán)內(nèi)酯類化合物特點(diǎn)：僅有一個(gè)內(nèi)酯環(huán)、環(huán)上僅有OH或烷基取代、為長(zhǎng)鏈脂肪酸形成的內(nèi)酯。如aplyolideA、B、C

為海洋動(dòng)物的化學(xué)防御物質(zhì)，有強(qiáng)的毒魚(yú)活性。又如(-)-macrolactinA、(+)-macrolactinE具有抗病毒活性。又如swinholideA、B、C具有抗腫瘤和抗真菌活性。BR1=H,R2=MeCR1=Me,R2=HAR1=R2=Me四、多聚內(nèi)酯類

特點(diǎn)：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上具有一個(gè)以上的酯鍵。如15G256γ和15G256δ具有抗真菌活性。γR=CH2OHδR=Me五、其他大環(huán)內(nèi)酯類

大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有氫化吡喃螺環(huán)的化合物。如altohyrtinA、B、C和cinactryolideA等。

抗瘤譜特殊、活性高，是目前細(xì)胞毒活性最高的一類。第三節(jié)聚醚類化合物

是海洋生物中的一類毒性成分；一、脂溶性聚醚

特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)以六元環(huán)為主的醚環(huán)；醚環(huán)間反式并合、形成并和后聚醚的同側(cè)為順式結(jié)構(gòu)、氧原子相間排列成一個(gè)梯子樣結(jié)構(gòu)，故有聚醚梯之稱。聚醚梯上有無(wú)規(guī)則取代的甲基；極性低，為脂溶性毒素。如maitotoxin,是目前分離得到的結(jié)構(gòu)最大的聚醚類化合物，被認(rèn)為是毒性最大的非蛋白質(zhì)類化合物。

αβ

第四節(jié)

肽類化合物

是海洋生物中另一大類生物活性物質(zhì)。組成海洋多肽化合物的氨基酸除常見(jiàn)的外，尚有大量特殊氨基酸，如β-氨基異丁酸、L－baikiain、海人酸、軟骨藻酸等。β-氨基異丁酸L－baikiain海人酸軟骨藻酸常見(jiàn)的海洋肽類化合物有直鏈肽、環(huán)肽等。

如dolastatin10（已經(jīng)進(jìn)入臨床II其研究，對(duì)P388白血病細(xì)胞的IC50未0.4ng/ml。）又如環(huán)肽kahalalideF對(duì)結(jié)核桿菌具有極高的抑制活性。第五節(jié)C15乙酸原化合物

由乙酸乙酯或乙酰輔酶A生物合成。結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單，往往含有O或其他鹵素元素。有直鏈型和環(huán)狀之分。從十六碳－4，7，10，13－四烯酸衍生而來(lái)的十五個(gè)碳原子的非萜類化合物。直鏈型bisezakyneB環(huán)氧化合物碳環(huán)化合物其他類似乙酸原化合物第六節(jié)前列腺素類似物

前列腺素是一類生理活性很強(qiáng)的化合物。獲得較大量的前列腺素十分困難。從海洋生物中尋找前列腺素資源，是各國(guó)科學(xué)家廣泛關(guān)注的問(wèn)題。1969年Weiheimer從佛羅里達(dá)柳珊瑚(Plexaura

homommalla)中首次分離得到前列腺類似物15R-PGA2，這一發(fā)現(xiàn)在世界上引起廣泛的注意。從海洋生物中分離得到的前列腺素類化合物，除具有前列腺素樣的活性外，往往還具有一些特殊的生物活性，如抗腫瘤作用等。15R-PGA2:Punaglandin,具有抗腫瘤活性第七節(jié)甾體化合物甾體化合物是海洋生物含有的一類重要生物活性成分。與陸生植物所含甾體結(jié)構(gòu)相比，具有更為豐富的骨架和支鏈。一、簡(jiǎn)單甾體化合物對(duì)多種癌細(xì)胞具有很強(qiáng)的生長(zhǎng)抑制活性具有很強(qiáng)的抗結(jié)核活性二、開(kāi)環(huán)甾體化合物按照開(kāi)環(huán)的位置可以分為六類：5,6-、9,10-、8,9-、8,14-、9,11-和13,17-開(kāi)環(huán)甾體化合物，其中9，11－為主要結(jié)構(gòu)類型。第八節(jié)

海洋天然產(chǎn)物研究實(shí)例

紅樹(shù)海鞘(Ecteinascidia

turbinata)抗腫瘤活性成分的研究。美國(guó)UniversityofIllinois.1972-1996(fromcrudeextractstototalsynthesis).第十一章

天然藥物的開(kāi)發(fā)第一節(jié)概述

2l世紀(jì)已經(jīng)到來(lái),在新的世紀(jì),具有我國(guó)傳統(tǒng)文化特色和獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的中藥，正面臨著前所未有的發(fā)展機(jī)遇和挑戰(zhàn)：一方面，隨著社會(huì)的發(fā)展，人類疾病譜已悄然發(fā)生改變，醫(yī)療模式已由單純的疾病治療轉(zhuǎn)變?yōu)轭A(yù)防、保健、治療、康復(fù)相結(jié)合的模式，各種替代醫(yī)學(xué)和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)正發(fā)揮著越來(lái)越大的作用。生存環(huán)境的不斷惡化，人類“回歸自然”的呼聲越來(lái)越高，傳統(tǒng)醫(yī)藥倍受青睞。

另一方面，隨著全球經(jīng)濟(jì)一體化進(jìn)程的加快，特別是我國(guó)已經(jīng)正式加入WTO，中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)融入國(guó)際醫(yī)藥大市場(chǎng)的廣度和深度將進(jìn)一步加劇，將面臨強(qiáng)大跨國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)的激烈競(jìng)爭(zhēng)以及日本、韓國(guó)、印度等亞洲國(guó)家傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)品和德國(guó)、法國(guó)等歐洲國(guó)家植物藥的巨大沖擊，我國(guó)生產(chǎn)的眾多傳統(tǒng)中藥產(chǎn)品由于尚不能符合國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)的標(biāo)準(zhǔn)和要求，目前僅3%的國(guó)際市場(chǎng)銷(xiāo)售份額還有可能進(jìn)一步萎縮。我國(guó)是世界上植物資源最為豐富的國(guó)家，約有30000余種高等植物。我國(guó)有從熱帶、亞熱帶、溫帶到寒帶的多種植物資源，其中特有種占50％以上，其豐富的生物多樣性是世界上其他國(guó)家所不能及的，蘊(yùn)藏著巨大的開(kāi)發(fā)潛力。為從事天然藥物研究提供豐富的研究材料。

選擇確定作為開(kāi)發(fā)對(duì)象的目標(biāo)化合物

工業(yè)化探討（大量制備）

臨床試驗(yàn)用樣品

上市銷(xiāo)售（GSP)現(xiàn)代創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)的大致過(guò)程合成情報(bào)

提取、結(jié)

構(gòu)測(cè)定

活性篩選藥理

生化特殊毒性

毒

性藥效藥理一般藥理藥物動(dòng)態(tài)吸收排泄代謝作用機(jī)理急性毒性亞急性毒性慢性毒性致畸致癌

致癮

生殖毒性

理化學(xué)性質(zhì)、

制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性配伍變化試驗(yàn)方法試驗(yàn)規(guī)格工業(yè)制備方法探討

合成提取精制

發(fā)酵制劑化探討III期：毒性、藥效（多數(shù)病人，

多點(diǎn)觀察）II期：毒性、藥效（少數(shù)病人）I期：毒性（健康人群）申請(qǐng)臨床試驗(yàn)(GCP）申請(qǐng)生產(chǎn)許可(GMP)創(chuàng)新藥物源頭研究階段(GLP)

雜志公開(kāi)發(fā)表

接受公眾檢驗(yàn)申請(qǐng)專利第二節(jié)天然藥物中開(kāi)發(fā)新藥途徑

一、經(jīng)驗(yàn)積累

中藥的研究離不開(kāi)祖國(guó)醫(yī)學(xué)長(zhǎng)期實(shí)踐所積累的經(jīng)驗(yàn)，是尋找新藥的極為重要的源泉和基礎(chǔ)。古代，人類在尋找新藥的漫長(zhǎng)歷史中，在親身“嘗試”中不斷積累各種藥物知識(shí)，即神農(nóng)嘗百草的方法。在天然藥物的研究過(guò)程中，要注重經(jīng)典文獻(xiàn)的調(diào)研，如根據(jù)中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)和歷代醫(yī)書(shū)上記載中藥青蒿對(duì)“截瘧”有效。東晉葛洪著《肘后備急方》中記載，“青蒿一握，水二升漬，絞取汁盡服之”，說(shuō)明青蒿中含有抗瘧有效成分，且加熱易破壞，故將青蒿低溫提取獲得抗瘧有效成分青蒿素，用于抗瘧具有顯著的特點(diǎn)，又通過(guò)構(gòu)效關(guān)系研究合成了新的衍生物，療效顯著提高，且水溶解性更強(qiáng)。

文獻(xiàn)是前人積累的寶貴經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)查閱文獻(xiàn)了解近緣植物的研究概況。只有了解前人成功的經(jīng)驗(yàn)和方法，才能最大限度的借鑒和利用前人的經(jīng)驗(yàn)開(kāi)展新的研究，少走彎路，節(jié)省人力、物力和時(shí)間。

二、偶然發(fā)現(xiàn)

偶然發(fā)現(xiàn)在新藥研究和發(fā)現(xiàn)中是較常見(jiàn)的，最典型的例子是青霉素的發(fā)現(xiàn)，1928年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明一次在研究葡萄球菌的實(shí)驗(yàn)中偶然發(fā)現(xiàn)那次培養(yǎng)的細(xì)菌有些菌落沒(méi)有生長(zhǎng)，仔細(xì)觀察發(fā)現(xiàn)，在這次實(shí)驗(yàn)中，培養(yǎng)基被霉菌污染所致，后來(lái)從這種霉菌中發(fā)現(xiàn)了能殺滅細(xì)菌的物質(zhì)青霉素，開(kāi)辟了抗生素治療疾病的新領(lǐng)域。

三、藥物普篩

本世紀(jì)初，特別是30年代以來(lái)，世界各國(guó)開(kāi)展了在特定藥理模型的基礎(chǔ)上篩選藥物的工作，對(duì)天然藥物的篩選，導(dǎo)致了許多新藥的發(fā)現(xiàn)。藥物的篩選有兩種方法：

1．分離純化得到純品化合物，然后再進(jìn)行活性測(cè)試。優(yōu)點(diǎn)：(1)目標(biāo)清楚，方法簡(jiǎn)捷，指標(biāo)明確，標(biāo)準(zhǔn)同一。(2)分得標(biāo)準(zhǔn)品后可進(jìn)行多種藥理活性的測(cè)試。缺點(diǎn)：(1)如果選擇的分離方法不當(dāng)，活性化合物丟失的可能性極大。(2)對(duì)于極微量活性化合物，這種方法很容易漏檢。

2．在活性篩選方法的指導(dǎo)下進(jìn)行化合物的分離提取(BioassayDirectedSeparation)。在供試樣品的活性確定以后，選用簡(jiǎn)易、靈敏、可靠的活性測(cè)試方法作指導(dǎo)；在分離的每一階段對(duì)分離所得的各個(gè)組分進(jìn)行活性定量研究和評(píng)價(jià)，跟蹤其中活性的部分。缺點(diǎn)：(1)活性測(cè)試的樣品及工作量均大大增加；(2)要求分離工作者與活性測(cè)試人員兩個(gè)方面的配合。優(yōu)點(diǎn)：(1)由于分離過(guò)程中，沒(méi)有化合物類型的框框限制，只以活性為指標(biāo)進(jìn)行追蹤，故發(fā)現(xiàn)新化合物的可能性很大。(2)如果分離過(guò)程的某一階段，如因分離方法或材料選擇不當(dāng)，導(dǎo)致活性化合物的分解變化或流散時(shí)，還能迅速查明原因，并可采取相應(yīng)的措施進(jìn)行補(bǔ)救。對(duì)天然活性化合物的分離來(lái)說(shuō)，這是一種較好的方法。

例抑制前列腺素合成酶的藥物篩選

追蹤分離天然活性化合物時(shí)的注意事項(xiàng)

1．關(guān)鍵在于選擇、建立先進(jìn)的生物活性測(cè)試方法

天然活性化合物的追蹤分離能否取得成功，關(guān)鍵在于有無(wú)好的生物活性測(cè)試體系．試驗(yàn)?zāi)Ｐ涂梢杂姓w動(dòng)物、器官、組織、細(xì)胞、酶或受體以及體內(nèi)生物活性物質(zhì)等。近來(lái)并已開(kāi)始注意在基因調(diào)控水平上建立起新的篩選體系。無(wú)疑，采用整體動(dòng)物進(jìn)行的試驗(yàn)與人比較相近，但是實(shí)驗(yàn)費(fèi)時(shí)費(fèi)錢(qián)，現(xiàn)象復(fù)雜，加以動(dòng)物個(gè)體差異以及病理模型難于建立等因素，作為指導(dǎo)分離過(guò)程的活性篩選方法不太適宜。目前在實(shí)際工作中多采用的是那些靈敏、簡(jiǎn)便、可用于微量樣品的體外活性測(cè)試方法。其中，利用對(duì)酶、受體或體內(nèi)生物活性物質(zhì)的抑制或促進(jìn)作用，以及利用基因調(diào)控影響進(jìn)行的活性測(cè)試方法因?yàn)楹?jiǎn)便易行又可定量，更是受到青睞，得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。但是有時(shí)這種體外活性測(cè)試方法所得結(jié)果與藥物實(shí)際在體內(nèi)的作用并不平行，故實(shí)踐中也應(yīng)予以注意。

2．確保供試材料具有活性

這是追蹤分離活性化合物的前提。為了確?；钚猿煞蛛x工作在可靠的基礎(chǔ)上進(jìn)行，對(duì)供試天然藥物或中藥有時(shí)須采用多項(xiàng)指標(biāo)、體內(nèi)外進(jìn)行測(cè)試加以確認(rèn)。

例美國(guó)國(guó)立癌癥研究中心篩選抗腫瘤活性植物或動(dòng)物粗提取物方法本方法的優(yōu)點(diǎn)是：①活性低或含量少的化合物不至于丟失②增加了檢出新化合物的機(jī)會(huì)；③可能分離得到不同作用機(jī)制的化合物

3.在眾多生物活性中力求找出最本質(zhì)的作用

天然藥物或中藥在臨床治療上可能作用于多個(gè)靶點(diǎn)，因而具有多種療效，即表現(xiàn)出多方面的活性。研究者應(yīng)當(dāng)力求找出其中最本質(zhì)的作用，選擇建立反映臨床治療作用特點(diǎn)、且效果與之平行的活性測(cè)試體系，才有可能追蹤分離出目的活性成分或甚至有效成分。

中藥或天然藥物名稱

生理活性活性篩選體系

目標(biāo)活性物質(zhì)

烏頭

強(qiáng)心、利尿興奮、鎮(zhèn)痛Yagi-Hartung法（離體蛙心）

去甲基烏藥堿

烏頭堿類大黃健胃、緩瀉

致瀉活性(小鼠)番瀉苷(sennoside)

茵陳蒿

利膽、抗炎

膽汁分泌促進(jìn)作用

茵陳色原酮

貝(日本產(chǎn))

口渴、視力減退、瞳孔散大、言語(yǔ)障礙、便秘

atropine定量法（小鼠散瞳率試驗(yàn))

surugatoxin軟紫草

止血、抗炎、抗菌、抗病毒、抗癌前列腺素PGE2生合成抑制活性

arteriolearnibinone

4．注意正確比較并判斷各個(gè)餾分的活性

分離過(guò)程中總是按“等劑量不等強(qiáng)度原則”對(duì)每一階段得到的餾分進(jìn)行活性定量評(píng)估，并與母體作比較，追蹤活性最強(qiáng)餾分。一般，如與母體比較，所得幾個(gè)子體活性強(qiáng)弱參差不齊，則示活性分離與物質(zhì)分離平行，預(yù)示可能得到良好的分離效果；如某個(gè)子體活性顯著增強(qiáng)，則示分離過(guò)程中可能除去了某種拮抗作用物質(zhì)；如果所得各個(gè)子體活性均明顯減弱，則提示活性成分可能分解、流散、或因吸附劑發(fā)生不可逆吸附所致，或因該藥的活性原本為多組分的綜合作用(相加或相乘)，故分離后反而導(dǎo)致活性的減弱或喪失。具體問(wèn)題宜作具體分析，并在查明原因后采取相應(yīng)對(duì)策處理。

分離過(guò)程中常配合采用各種分離手段以求獲得良好的分離效果，并應(yīng)盡量避免采用可能導(dǎo)致活性成分分解或不可逆吸附的方法或試劑。

四、代謝研究

(1)藥物的代謝研究結(jié)果又往往給新藥研究提供信息。

由于藥物的體內(nèi)過(guò)程不同，有些藥物轉(zhuǎn)化后，活性更高，有些轉(zhuǎn)化后則失活，從而可以幫助我們提供新藥設(shè)計(jì)的重要知識(shí)。

(2)植物成分的生物轉(zhuǎn)化，可為一些化合物的結(jié)構(gòu)修飾提供思路，提供新穎的先導(dǎo)化合物。

五、天然藥物的化學(xué)修飾或結(jié)構(gòu)改造

從天然藥物或中藥中篩選追蹤得到活性化合物只是一類創(chuàng)新藥物研究的前期階段。不少天然活性化合物因?yàn)榇嬖谀承┤毕荻y以直接開(kāi)發(fā)利用：

(1)藥效不理想；

(2)存在一定的毒副作用；

(3)含量太低，難以從天然原料中取材；

(4)或因結(jié)構(gòu)過(guò)于復(fù)雜，合成也十分困難；

(5)水溶性差、生物利用度差等等因此，我們只能以它們?yōu)橄葘?dǎo)化合物,在經(jīng)過(guò)一系列的化學(xué)修飾或結(jié)構(gòu)改造后，對(duì)得到的衍生物進(jìn)行定量構(gòu)-效關(guān)系的比較研究，才有可能發(fā)現(xiàn)比較理想的活性化合物，并開(kāi)發(fā)成新藥。

例青蒿素的構(gòu)效關(guān)系研究

六、其他領(lǐng)域的研究

(1)在新藥的研究中，深入開(kāi)展藥物作用機(jī)制的研究，也能為新藥的發(fā)現(xiàn)提供重要的線索。(2)利用藥物的毒副作用發(fā)現(xiàn)新藥。

實(shí)例一紫杉醇的發(fā)現(xiàn)

1971年：提取分離，結(jié)構(gòu)確定，活性確認(rèn)1975-76年：在多種瘤株上實(shí)驗(yàn)有效；1977年：臨床前研究；1979年：作用機(jī)理探明；1982年：Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)；1985-86年：Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)(卵巢癌)；1986年：紫杉醇側(cè)鏈的全合成；1988年：紫杉醇半合成；1990-93年：側(cè)鏈合成方法的改進(jìn)；1992年：FDA批準(zhǔn)；1994年：首次全合成。

研究實(shí)例二喜樹(shù)堿的發(fā)現(xiàn)

第三節(jié)

天然藥物化學(xué)研究方法

在開(kāi)展某一天然藥物的研究中，研究開(kāi)始前，必須進(jìn)行充分的調(diào)查研究。這其中包括實(shí)地調(diào)查，資源調(diào)研和文獻(xiàn)調(diào)研三個(gè)方面。

實(shí)地調(diào)查包括臨床療效的考察和實(shí)際應(yīng)用效果(民間使用情況)：(1)由于影響植物藥功效的因素較多，在確定其功效的基礎(chǔ)上第一步就是確定品種類別，由于植物或中藥同名異物和同物異名現(xiàn)象較多；植物的科、屬不同，成分各異，藥效作用也有很大差別，品種的鑒別、鑒定顯得尤為重要，如果品種沒(méi)有鑒別準(zhǔn)確，實(shí)驗(yàn)結(jié)果很難會(huì)有好的重現(xiàn)性。(2)考察其生長(zhǎng)環(huán)境，采收季節(jié)，加工與炮制方法等，這些因素都會(huì)影響藥物的療效。同時(shí)，這些因素的考察，還會(huì)為研究有效成分的提取、分離方法提供參考。

資源調(diào)查

植物的生長(zhǎng)環(huán)境、資源分布、品種的多少都是研究天然藥物要考慮的因素。對(duì)于資源少的植物藥材，在研究的開(kāi)始階段，就要考慮到如何解決資源缺乏的問(wèn)題。

文獻(xiàn)調(diào)研

當(dāng)確定了要研究的對(duì)象后，有關(guān)該植物本身的研究；相關(guān)近緣植物的研究等都可以通過(guò)文獻(xiàn)的調(diào)研得到解決，通過(guò)文獻(xiàn)的調(diào)研，可以了解該植物中或其近緣植物中所含有的化合物類別，研究方法，為接下來(lái)的研究提供研究思路和啟示。

二、植物化學(xué)成分預(yù)試

預(yù)試就是利用各類化學(xué)成分的溶解特征、化學(xué)反應(yīng)特征來(lái)初步判斷某類化學(xué)成分有無(wú)的預(yù)備性試驗(yàn)。植物中化學(xué)成分復(fù)雜，類型繁多，在研究植物有效成分時(shí)，無(wú)論是重復(fù)文獻(xiàn)方法制備已知成分或是探索未知成分，在提取分離之前都應(yīng)對(duì)樣品中所含成分及特性，存在狀態(tài)及數(shù)量有初步的或者盡可能全面的了解，然后根據(jù)所含成分的性質(zhì)設(shè)計(jì)化合物提取與分離的具體方法。

預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果可以幫助我們選擇和建立合理的檢查方法，作為提取過(guò)程中對(duì)特定成分的追蹤和向?qū)А?/p>

化學(xué)成分的預(yù)試方法有兩類:一類為單項(xiàng)預(yù)試法，即根據(jù)工作的需要有重點(diǎn)地從某植物中檢查某一類成分。如水蒸氣蒸餾法直接檢查揮發(fā)油類成分；用微量升華法