藥理學(xué)第三編-作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

CNS藥理學(xué)概論ACh功能與覺醒、學(xué)習(xí)、記憶和運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)有關(guān)，治療老年性癡呆與帕金森病藥物影響其功能。ω氨基酸：腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，如GABA。弱酸性氨基酸：腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，如NMDA。DA受體：與帕金森病及精神分裂癥有關(guān)。第一頁(yè)，共98頁(yè)。①苯二氮卓類②巴比妥類③其它類鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥sedatives-hyponotics：抑制CNS，緩解過度興奮，引起近似生理睡眠的藥物。睡眠：REMS-NREMS（1,2,3,4期；3,4為SWS）第二頁(yè)，共98頁(yè)。睡眠障礙睡眠發(fā)動(dòng)與維持障礙（disordersofinitiatingandmaintainingsleep--DIMS）過度睡眠障礙（disordersofexcessivesomnolence--DOES）睡眠覺醒節(jié)律障礙（sleep-wakescheduledisorders）與特定睡眠階段有關(guān)的睡眠障礙第三頁(yè)，共98頁(yè)。失眠入睡困難sleeponsetinsomnia睡眠持續(xù)困難maintenanceinsomnia早醒terminalinsomnia短暫失眠（應(yīng)激事件）短期失眠（2-3周）長(zhǎng)期失眠（>3周）第四頁(yè)，共98頁(yè)。鎮(zhèn)靜催眠藥作用特點(diǎn)鎮(zhèn)靜昏迷麻醉催眠IncreasingdoseA藥B藥CNSeffects第五頁(yè)，共98頁(yè)。苯二氮卓類BenzodiazepinesBenzodiazepines多為1,4苯并二氮卓的衍生物。不同衍生物作用各有側(cè)重。第六頁(yè)，共98頁(yè)。苯二氮卓類Benzodiazepines長(zhǎng)效類：地西泮(diazepam,t1/2:30~60h)氟西泮(flurazepam,t1/2:50~100h)中效類：氯氮卓(chlordiazepoxide,t1/2:5~15h)奧沙西泮(oxazepam,t1/2:5~10h)短效類：三唑侖(triazolam,t1/2:2~4h)第七頁(yè)，共98頁(yè)。藥理作用臨床應(yīng)用抗焦慮焦慮癥、麻醉前給藥鎮(zhèn)靜催眠失眠癥抗驚厥、抗癲癇驚厥、癲癇中樞性肌肉松馳中樞性肌強(qiáng)直苯二氮卓類Benzodiazepines第八頁(yè)，共98頁(yè)。苯二氮卓類Benzodiazepines作用部位：CNS內(nèi)γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)末稍的突觸部位苯二氮卓受體。該受體分布以皮質(zhì)>邊緣系統(tǒng)和中腦>腦干和脊髓。作用機(jī)制（見圖）：促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合而使Cl-通道開放的頻率增加，Cl-內(nèi)流增加。第九頁(yè)，共98頁(yè)。苯二氮卓類BenzodiazepinesCl-GABABarbiturateBDSteroidPicrotoxin第十頁(yè)，共98頁(yè)。苯二氮卓類Benzodiazepines膜片鉗記錄GABA激活的單通道Cl-電流。第十一頁(yè)，共98頁(yè)。苯二氮卓類Benzodiazepines奧沙西泮I去甲地西泮L氯氮卓I去甲氯氮卓I地莫西泮L地西泮L結(jié)合物腎排泄三唑侖Sα-羥代謝物S卓艸體內(nèi)過程：口服吸收良好，肌注吸收慢不規(guī)則，快速顯效應(yīng)靜注。第十二頁(yè)，共98頁(yè)。苯二氮卓類Benzodiazepines不良反應(yīng)：頭昏、嗜睡、乏力；大劑量共濟(jì)失調(diào)；中毒昏迷和呼吸抑制但安全范圍大。久服依賴性和成癮。特異解毒藥：氟馬西尼flumazenil第十三頁(yè)，共98頁(yè)。巴比妥類BarbituratesBarbiturates為巴比土酸在C5位上進(jìn)取代的一組中樞抑制藥。作用機(jī)制：增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的Cl-內(nèi)流使Cl-通道開放時(shí)間延長(zhǎng)臨床應(yīng)用：(1)鎮(zhèn)靜催眠(2)驚厥、癲癇(3)麻醉。第十四頁(yè)，共98頁(yè)。其他鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛

chloralhydrateCCl3·CH(OH)2具有良好鎮(zhèn)靜催眠及抗厥作用。消化性潰瘍病人禁服。丁螺環(huán)酮

buspirone唑吡坦

zopidem佐匹克隆

zopiclone第十五頁(yè)，共98頁(yè)。長(zhǎng)期失眠治療理想的催眠藥：(1)快速吸收，快速誘導(dǎo)睡眠；(2)無(wú)不良反應(yīng)；不留鎮(zhèn)靜作用；(3)最佳半衰期，維持足夠睡眠；(4)不影響睡眠結(jié)構(gòu)；(5)不與乙醇起相互作用；(6)不易產(chǎn)生耐受性與依賴性；(7)即使過量使用也不會(huì)有生命危險(xiǎn)。第十六頁(yè)，共98頁(yè)。長(zhǎng)期失眠治療合理用藥原則：(1)盡量明確失眠原因；(2)了解過去用藥史；(3)按“性價(jià)比”用藥；(4)嚴(yán)格掌握禁忌證：艾司唑侖等；(5)用藥劑量個(gè)體化；(6)及時(shí)評(píng)估療效、調(diào)整劑量；(7)短期（3-4周）用藥、逐漸減量至停藥。第十七頁(yè)，共98頁(yè)。長(zhǎng)期失眠治療鎮(zhèn)靜催眠藥選用：(1)根據(jù)半衰期選藥：短效宿睡現(xiàn)象輕；中效睡眠持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)；長(zhǎng)效還有次日抗焦慮作用。(2)三環(huán)類抗抑郁藥對(duì)部分患者效佳；(3)急性軀體疾??；唑吡坦（肺功能差者更安全）、三唑侖；(4)慢性疲勞綜合征：阿米替林；(5)癡呆：光照療法、褪黑素；第十八頁(yè)，共98頁(yè)。長(zhǎng)期失眠治療鎮(zhèn)靜催眠藥選用：(7)精神障礙：抗抑郁藥。(8)PTSD：TCAs、MAOIs、可樂定；(9)晝夜節(jié)律紊亂；光照療法、褪黑素；(10)酒精依賴：抗組胺鎮(zhèn)靜劑；(11)戒除興奮劑、毒品、可卡因等：卡馬西平、丙戊酸鈉；(12)中樞性睡眠呼吸暫停綜合征：藥物治療不作首選。第十九頁(yè)，共98頁(yè)。長(zhǎng)期失眠治療失眠藥物治療注意事項(xiàng)：(1)所有鎮(zhèn)靜催眠藥均有耐受與依賴性；用藥一般不超過3-4周。(2)開始治療劑量、睡眠改善的減量。(3)部分疾病禁用（呼吸暫停）；(4)長(zhǎng)效藥物白天鎮(zhèn)靜易發(fā)事故；(5)其它中樞抑制藥合用、作用疊加；(6)藥物有肌松作用、易跌倒；第二十頁(yè)，共98頁(yè)?？拱d癇藥抗驚厥藥抗癲癇藥anti-epilepticdrugs癲癇類型：各種原因引起的腦灰質(zhì)的偶然、突發(fā)、過度、快速和局限性的放電而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的慢性疾病。分為大發(fā)作、小發(fā)作、局限性發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)等。用藥目的：在于減少或防止發(fā)作。需長(zhǎng)期服藥。藥物機(jī)制：抑制病灶神經(jīng)元過度放電；遏制異常放電的擴(kuò)散。第二十一頁(yè)，共98頁(yè)。苯妥英鈉PhenytoinSodium藥理作用和機(jī)制：降低細(xì)胞膜對(duì)鈉和鈣離子的通透性，產(chǎn)生膜穩(wěn)定作用。臨床應(yīng)用：(1)癲癇：大發(fā)作、部分性發(fā)作的首選藥物之一；(2)中樞疼痛綜合征；(3)心律失常。第二十二頁(yè)，共98頁(yè)。苯妥英鈉PhenytoinSodium體內(nèi)過程：口服吸收慢不規(guī)則；強(qiáng)堿不肌注；可作靜滴。不良反應(yīng)劑量有關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、心律失常。慢性毒性反應(yīng)：①齒齦增生②造血系統(tǒng)反應(yīng)：葉酸缺乏③低血鈣和佝僂病等。過敏反應(yīng)；4.致畸反應(yīng)；藥物相互作用：肝藥酶誘導(dǎo)劑。第二十三頁(yè)，共98頁(yè)。苯妥英鈉PhenytoinSodium第二十四頁(yè)，共98頁(yè)?？R西平carbamazepine酰胺咪嗪機(jī)制：穩(wěn)定細(xì)胞膜（阻滯鈉通道）。應(yīng)用：(1)大發(fā)作、局限性發(fā)作的首選藥物之一；(2)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作療效較好，(3)中樞疼痛綜合征；不良反應(yīng)：用藥早期：頭昏、眩暈、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)等；少見嚴(yán)重反應(yīng)：骨髓抑制、肝損害、心血管虛脫等。體內(nèi)過程：口服吸收慢不規(guī)則。第二十五頁(yè)，共98頁(yè)。苯巴比妥撲米酮Phenobarbitol;Primidone苯巴比妥對(duì)除失神小發(fā)作以外各種癲癇有效；撲米酮對(duì)部分性和大發(fā)作效優(yōu)。苯巴比妥不良反應(yīng)是中樞抑制癥狀。撲米酮類似于苯巴比妥。第二十六頁(yè)，共98頁(yè)。乙琥胺ethosuximide乙琥胺是防治癲癇失神小發(fā)作的首選藥。對(duì)其它癲癇無(wú)效。常見副作用：眩暈、呃逆等。偶有嗜酸性白細(xì)胞增多癥和粒細(xì)胞缺乏癥。嚴(yán)重可發(fā)生再障。第二十七頁(yè)，共98頁(yè)。丙戊酸鈉sodiumvalproate丙戊酸鈉為一種不含氮的廣譜抗癲癇藥，對(duì)各種癲癇都有一定療效。作用機(jī)制：(1)增強(qiáng)GABA作用（抑制GABA的降解酶系）；(2)抑制電壓敏感性鈉通道。不良反應(yīng)：輕，主要為肝損害；血液系統(tǒng)損害。第二十八頁(yè)，共98頁(yè)。苯二氮卓類Benzodiazepines地西泮diazepam

氯硝西泮clonazepam硝西泮nitrazepam氯巴占clobazam。iv地西泮：治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥(1mg/min)。硝西泮：肌陣攣性癲癇、不典型小發(fā)作、嬰兒痙攣。氯硝西泮氯巴占：各型癲癇。第二十九頁(yè)，共98頁(yè)。其它抗癲癇藥氟桂利嗪：強(qiáng)效鈣拮抗劑，臨床用于各型癲癇，不良反應(yīng)有困倦和體重增加。拉莫三嗪：苯三嗪類衍生物，作用與苯妥英鈉相似，阻滯電壓依賴性鈉通道。臨床用作成人部分發(fā)作的輔助治療藥。托吡酯：用于部分癲癇發(fā)作，尤其是難治性癲癇，作為輔助治療藥物。第三十頁(yè)，共98頁(yè)?？贵@厥藥驚厥：指由各種原因引起CNS過度興奮所致的全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮。常見：小兒高熱、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作、子癇、中樞興奮藥中毒。常用藥物：巴比妥類、水合氯醛、安定、硫酸鎂等第三十一頁(yè)，共98頁(yè)。硫酸鎂藥理作用：(1)口服MgSO4有瀉下和利膽作用;(2)注射MgSO4可產(chǎn)生中樞抑制、骨骼肌松弛、心肌抑制和血管擴(kuò)張作用。骨骼肌松弛機(jī)制：鈣鎂對(duì)抗，抑制遞質(zhì)釋放和骨骼肌收縮。臨床應(yīng)用：驚厥；高血壓危象不良反應(yīng)：過量引起呼吸抑制，血壓劇降導(dǎo)致死亡，預(yù)防措施：腱反射檢查，解救：iv鈣劑。MgSO4第三十二頁(yè)，共98頁(yè)。治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥CNS慢性退行性?。号两鹕arkinson’sdisease;阿爾茨海默病Alzheimer’sdisease;亨廷頓病Huntingtondisease;肌萎縮側(cè)索硬化癥amyotrophiclateralsclerosis?？赡軝C(jī)制：興奮毒性excitotoxicity;細(xì)胞凋亡apoptosis;氧化應(yīng)激oxidativestress。第三十三頁(yè)，共98頁(yè)?？古两鹕∷幇l(fā)病機(jī)制（見圖）：黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元病變，黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺神經(jīng)功能減弱，膽堿能神經(jīng)功能占優(yōu)勢(shì)。藥物分為：擬多巴胺藥抗膽堿藥第三十四頁(yè)，共98頁(yè)。多巴胺能神經(jīng)通路丘腦第三腦室尾核側(cè)腦室黑質(zhì)蒼白球殼黑質(zhì)—紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路紋狀體第三十五頁(yè)，共98頁(yè)。多巴胺學(xué)說DAAChACh抑制興奮興奮正常帕金森病DA抑制第三十六頁(yè)，共98頁(yè)。左旋多巴L-dopaL-dopaL-TyrDANA脫羧酶羥化酶羥化酶第三十七頁(yè)，共98頁(yè)。左旋多巴L-dopa體內(nèi)過程：口服吸收后只有1%左右的左旋多巴能進(jìn)入CNS。藥理作用：左旋多巴在腦內(nèi)脫羧為多巴胺，補(bǔ)充紋狀體中多巴胺的不足。臨床應(yīng)用：震顫麻痹，作用特點(diǎn)：對(duì)輕癥和年青患者及肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)困難．療效較好，奏效較慢（2-3周顯效），對(duì)抗精神病藥引起的帕金森氏綜合征無(wú)效（阻斷中樞多巴胺受體）。也用于肝昏迷。第三十八頁(yè)，共98頁(yè)。左旋多巴L-dopa不良反應(yīng)：多數(shù)由左旋多巴在外周轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶匪?。①胃腸道反應(yīng)②心血管反應(yīng)-體位性低血壓③不自主異常運(yùn)動(dòng)④精神障礙。藥物相互作用：①維生素B6增強(qiáng)左旋多巴在外周的副作用；②抗精神病藥及利血平可對(duì)抗左旋多巴的作用。第三十九頁(yè)，共98頁(yè)?？ū榷喟蚦arbidopa外周中樞L-dopa口服多巴胺：發(fā)揮療效多巴胺：產(chǎn)生不良反應(yīng)脫羧酶脫羧酶抑制外周脫羧酶：卡比多巴第四十頁(yè)，共98頁(yè)?？ū榷喟蚦arbidopa腸道血腦左旋多巴左旋多巴+卡比多巴胃腸代謝外周組織外周組織胃腸代謝70%29%1%10%50%40%腦劑量劑量腸道血第四十一頁(yè)，共98頁(yè)?？ū榷喟蚦arbidopa芳香族氨基酸脫羧酶的抑制劑，不能通過血腦屏障，其作用是抑制外周L-dopa轉(zhuǎn)化為多巴胺，減少L-dopa副作用和增強(qiáng)療效。單獨(dú)應(yīng)用基本無(wú)藥理作用。芐絲肼benserazide與卡比多巴有同樣效應(yīng)。第四十二頁(yè)，共98頁(yè)。司來吉蘭selegiline外周產(chǎn)生不良反應(yīng)中樞產(chǎn)生療效L-dopa口服DADAMAO-AMAO-B選擇性抑制劑作用消失作用消失第四十三頁(yè)，共98頁(yè)。溴隱亭

bromocriptine為一種半合成的麥角生物堿，其激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺受體。此外還可作用垂體D2受體，抑制催乳素分泌。第四十四頁(yè)，共98頁(yè)。金剛烷胺amantadine抗震顫麻痹機(jī)制：促進(jìn)L-DOPA進(jìn)入腦循環(huán)，增加多巴胺合成、釋放和減少多巴胺再攝??；作用機(jī)制還可能與拮抗興奮性氨基酸受體（NMDA）有關(guān)。藥理作用：優(yōu)于抗膽堿藥，不及L-DOPA。臨床應(yīng)用：①震顫麻痹②預(yù)防病毒感染第四十五頁(yè)，共98頁(yè)?？鼓憠A藥該類藥物阻斷中樞膽堿受體，減弱紋狀體Ach的作用，療效較L-dopa差。適用：①輕癥患者；②不能耐受或禁用L-dopa者；③與L-dopa合用；④對(duì)抗精神病藥物引起的錐體外系反應(yīng)有效。常用藥物：苯海索trihexyphenidyl抗震顫療效較好。第四十六頁(yè)，共98頁(yè)。治療阿爾茨海默病藥原發(fā)性老年性癡呆：與年齡相關(guān)，進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害，與正常老化有本質(zhì)區(qū)別。病理：腦組織萎縮，細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元纏結(jié)。功能障礙基礎(chǔ)：膽堿能神經(jīng)傳遞障礙和受體變性，神經(jīng)元數(shù)減少。治療策略：增加中樞膽堿能神經(jīng)功能。第四十七頁(yè)，共98頁(yè)。石杉?jí)A甲

huperzineA藥理作用：可逆性膽堿酯酶抑制藥，增加ACh含量。臨床應(yīng)用：治療AD。不良反應(yīng)：消化系統(tǒng)與心血管系統(tǒng)等。多奈哌齊：劑量小、毒性低、價(jià)格低。占諾美林：M1受體選擇性激動(dòng)藥。第四十八頁(yè)，共98頁(yè)?？咕袷СＫ幘袷СＪ嵌喾N原因所致精神活動(dòng)障礙的一類疾病。藥物分類：抗精神病藥antipsychoticdrugs抗躁狂癥藥antimanicdrugs抗抑郁癥藥antidepressivedrugs抗焦慮癥藥antianxietydrugs第四十九頁(yè)，共98頁(yè)。抗精神病藥作用機(jī)制腦內(nèi)多巴胺（DA）系統(tǒng)的主要生理功能與精神活動(dòng)有關(guān)：中腦-大腦皮層、中腦-邊緣系DA通路調(diào)控錐體外系運(yùn)動(dòng)功能：黑質(zhì)-紋狀體DA通路調(diào)控腦下垂體某些激素的分泌：結(jié)節(jié)-漏斗DA通路參與中樞性嘔吐反應(yīng)：延腦DA系統(tǒng)精神病可能機(jī)制：腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能過強(qiáng)第五十頁(yè)，共98頁(yè)。氯丙嗪ChlorpromazineChlorpromazine吩噻嗪類抗精神病藥，又稱冬眠靈Wintermin作用機(jī)制：1.阻斷DA受體；2.阻斷5-HT受體；3.阻斷α受體；4.阻斷M受體5.阻斷His受體第五十一頁(yè)，共98頁(yè)。氯丙嗪—藥理作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)：①抗精神病作用：阻斷D2受體；②鎮(zhèn)吐作用：抑制CTZD2受體；③抑制體溫調(diào)節(jié)中樞；④加強(qiáng)中樞抑制藥的作用。⑤對(duì)錐體外系影響。自主神經(jīng)系統(tǒng)：①阻斷α受體有關(guān)的作用；②阻斷M受體有關(guān)的作用：口干、便秘、視力模糊。對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響：阻斷結(jié)節(jié)-漏斗D2通路。第五十二頁(yè)，共98頁(yè)。氯丙嗪Chlorpromazine體內(nèi)過程：口服吸收慢而不規(guī)則；高親脂性，腦組織分布廣；用藥應(yīng)個(gè)體化。臨床應(yīng)用：①精神分裂癥。②嘔吐、頑固性呃逆：對(duì)刺激前庭所致的嘔吐無(wú)效。③低溫麻醉、人工冬眠：與度冷丁、異丙嗪合用。第五十三頁(yè)，共98頁(yè)。氯丙嗪—不良反應(yīng)常見不良反應(yīng)：①DA受體阻斷中樞癥狀②M受體阻斷癥狀③α受體阻斷癥狀。錐體外系反應(yīng)：①帕金森氏綜合征(中老年人多見)②急性肌張力障礙③靜坐不能(青年多見)④遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。前三種反應(yīng)可用安坦緩解，第四種反應(yīng)抗膽堿藥反可加重。精神異常、驚厥、癲癇、過敏反應(yīng)、心血管癥狀、內(nèi)分泌癥狀、急性中毒第五十四頁(yè)，共98頁(yè)。其它抗精神分裂癥藥物吩噻嗪類：奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪、甲硫噠嗪、哌泊噻嗪硫雜蒽類：泰爾登(氯普噻噸)、氟哌噻噸丁酰苯類：氟哌啶醇、氟哌利多其它類：五氟利多、舒必利、氯氮平、利培酮第五十五頁(yè)，共98頁(yè)。抗躁狂抑郁癥藥躁狂癥、抑郁癥：又稱為情感性精神障礙；其病因可能與腦內(nèi)單胺類功能失衡有關(guān)；5-HT缺乏是共同的基礎(chǔ)，NA功能亢進(jìn)表現(xiàn)為躁狂，NA功能不足表現(xiàn)抑郁?？乖昕癜Y藥：典型藥物為鋰制劑?？挂钟舭Y藥：多為三環(huán)，丙米嗪：非選擇性單胺再攝取抑制藥；地昔帕明是NA再攝取抑制藥；阿米替林是5-HT再攝取抑制藥。第五十六頁(yè)，共98頁(yè)。碳酸鋰LithiumCarbonate抗躁狂藥藥理作用：治療量對(duì)正常人精神活動(dòng)無(wú)影響，對(duì)躁狂癥發(fā)作則有顯著的療效，其機(jī)制可能是抑制腦內(nèi)NA、DA釋放，促進(jìn)它們的攝取，使突觸間隙遞質(zhì)濃度降低(與抑制IP3的脫磷酸化，使PIP2減少有關(guān))。不良反應(yīng)：較多，>2mmol/L引起中毒。第五十七頁(yè)，共98頁(yè)。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制單胺遞質(zhì)假說——1.NE假說●利血平引起抑郁●左旋多巴能對(duì)抗利血平引起的抑郁●抑郁癥患者的尿和腦脊液中的NE代謝物明顯減少?！袷瑱z發(fā)現(xiàn)抑郁癥自殺者皮質(zhì)中NE受體的密度明顯增加●NE再攝取抑制劑可以改善很多抑郁癥病人的癥狀第五十八頁(yè)，共98頁(yè)。單胺遞質(zhì)假說——2.5-HT假說●自殺的抑郁癥患者的腦脊液中5-HT的代謝物↓●抑郁癥患者腦內(nèi)5-HT遞質(zhì)過少。●抑郁癥患者腦內(nèi)5-HT2受體密度↑●

5-HT重?cái)z取抑制劑氟西汀治療抑郁癥有效。5-HT的水平的降低能觸發(fā)NE↓抑郁癥的發(fā)病機(jī)制第五十九頁(yè)，共98頁(yè)。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制單胺遞質(zhì)假說——3.多巴胺學(xué)說●腦內(nèi)DA的缺乏亦與抑郁癥的形成有關(guān)●抑郁癥患者的腦脊液中DA代謝產(chǎn)物↓第六十頁(yè)，共98頁(yè)。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制邊緣系統(tǒng)—下丘腦—垂體—腎上腺軸（LHPA）參與了機(jī)體對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)，而應(yīng)激反應(yīng)可能是抑郁癥形成的原因?！馤HPA水平過高→精神疾病●治療的抑郁癥患者的血尿中腎上腺皮質(zhì)激素水平↑●20-40%的抑郁癥體內(nèi)可的松水平↑●注射地塞米松不能抑制LHPA的分泌，表明負(fù)反饋受損。第六十一頁(yè)，共98頁(yè)。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制雌激素和孕激素與抑郁癥●月經(jīng)前激素的改變可導(dǎo)致原有抑郁癥的加重●孕婦產(chǎn)后可產(chǎn)生產(chǎn)后抑郁癥●雌激素對(duì)CNS的5-HT，Adr和膽堿神經(jīng)元及受體產(chǎn)生多種生理作用：與其他精神藥物協(xié)同作用；促進(jìn)機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生反應(yīng)；作為某些精神藥物必須的基因調(diào)節(jié)藥物●孕激素為GABA受體的弱變構(gòu)調(diào)節(jié)因子具有鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用。第六十二頁(yè)，共98頁(yè)?？挂钟羲幧窠?jīng)遞質(zhì)

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5-HTReuptake第六十三頁(yè)，共98頁(yè)。丙米嗪Imipramine抗抑郁藥米帕明藥理作用CNS：對(duì)正常人產(chǎn)生困倦、思維能力降低等抑制作用，但對(duì)抑郁癥者則引起情緒高漲、精神振奮的抗抑郁作用。其機(jī)制可能與抑制神經(jīng)元對(duì)NA和5-HT的再攝取有關(guān)。植物神經(jīng)系統(tǒng)：阻斷M受體心血管系統(tǒng)：低血壓、心律失常等，可能與抑制心肌中NA的再攝取有關(guān)。第六十四頁(yè)，共98頁(yè)。丙米嗪Imipramine臨床應(yīng)用：抑郁癥、遺尿癥、焦慮恐怖癥不良反應(yīng)：阿托品樣作用，禁用于前列腺肥大和青光眼。其他抗抑郁癥藥地昔帕明馬普替林：選擇性抑制NA再攝取。氟西?。哼x擇性抑制5-HT再攝取。第六十五頁(yè)，共98頁(yè)。鎮(zhèn)痛藥緩解疼痛藥物：鎮(zhèn)痛藥、如嗎啡；具有解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛作用的藥物、如阿司匹林；麻醉藥等。鎮(zhèn)痛藥：主要作用于CNS，選擇性消除或緩解痛覺的藥物。包括①阿片受體激動(dòng)藥；②阿片受體部分激動(dòng)藥；③其他鎮(zhèn)痛藥。第六十六頁(yè)，共98頁(yè)。鎮(zhèn)痛藥analgesics受體亞型μδκ鎮(zhèn)痛呼吸抑制瞳孔胃腸運(yùn)動(dòng)行為精神身體依賴脊髓以上縮小減少欣快鎮(zhèn)靜脊髓縮小減少欣快鎮(zhèn)靜脊髓—不安鎮(zhèn)靜第六十七頁(yè)，共98頁(yè)。嗎啡morphine第六十八頁(yè)，共98頁(yè)。嗎啡morphine化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系：①菲核；②N-甲基哌啶環(huán)；③A-C氧橋；④醇羥基；體內(nèi)過程：胃腸、鼻、肺等吸收；首關(guān)消除量大；注射吸收較好。1/3血漿蛋白結(jié)合。第六十九頁(yè)，共98頁(yè)。嗎啡—藥理作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)：①鎮(zhèn)痛(脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì))-見圖②鎮(zhèn)靜、致欣快euphoria作用(中腦邊緣葉、藍(lán)斑核)③呼吸抑制(呼吸中樞)④鎮(zhèn)咳(咳嗽中樞)⑤縮瞳、改變體溫調(diào)節(jié)點(diǎn)、催吐、內(nèi)分泌影響；第七十頁(yè)，共98頁(yè)。嗎啡morphine作用機(jī)制:與腦內(nèi)阿片受體結(jié)合,干擾或抑制痛覺的傳入和整合等過程。SPSPSPSPEE阿片受體含腦啡肽的神經(jīng)元感覺神經(jīng)元接受神經(jīng)元沖動(dòng)傳入腦內(nèi)E第七十一頁(yè)，共98頁(yè)。嗎啡—藥理作用平滑?。孩僖鸨忝兀湓蚴瞧交埩Αc蠕動(dòng)↓括約肌張力↑消化液分泌↓中樞抑制；②膽道平滑肌收縮；③降低子宮張力，興奮支氣管平滑肌等。心血管系統(tǒng)：擴(kuò)張血管，降低血壓。其可能機(jī)制是①激動(dòng)孤束核阿片受體，抑制交感中樞(可被納洛酮對(duì)抗)。②釋放組胺(可被抗組胺藥對(duì)抗)抑制免疫、擴(kuò)張皮膚血管。第七十二頁(yè)，共98頁(yè)。嗎啡—臨床應(yīng)用鎮(zhèn)痛：創(chuàng)傷、手術(shù)、燒傷等劇痛；心肌梗塞引起的疼痛。心源性哮喘：機(jī)制①擴(kuò)張血管、降低阻力②鎮(zhèn)靜、消除恐懼③降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性、緩解急促淺表的呼吸。止瀉

阿片酊、復(fù)方樟腦酊。第七十三頁(yè)，共98頁(yè)。嗎啡—不良反應(yīng)一般反應(yīng)：惡心、嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、便秘、排尿困難、膽絞痛。耐受性和依賴性：耐受性可能機(jī)制與受體去敏感、受體內(nèi)陷、受體下調(diào)以及AC激活有關(guān)。身體依賴性和精神依賴性；第七十四頁(yè)，共98頁(yè)。嗎啡—不良反應(yīng)急性中毒：主要表現(xiàn)有①昏迷②針尖樣瞳孔③呼吸高度抑制④血壓劇降、休克。呼吸麻痹是致死的主要原因。急性中毒搶救：人工呼吸、吸氧、納洛酮。禁忌證：分娩和哺乳婦女止痛；支氣管哮喘、肺心?。伙B內(nèi)高壓第七十五頁(yè)，共98頁(yè)。成癮性（藥物依賴）初吸阿片類藥惡心、嘔吐、頭昏、無(wú)力、視物不清、焦慮不適減少快感增加停止快感傳至全身，皮膚溫度1分鐘似睡非睡松弛“Hi”0.5-2h2-4h精神振奮依賴形成3-6小時(shí)需重復(fù)第七十六頁(yè)，共98頁(yè)。成癮性（藥物依賴）身體依賴性(physicaldependence)亦稱生理依賴性（physiologicaldependence）是反復(fù)用藥所造成的一種適應(yīng)狀態(tài)，中斷用藥后產(chǎn)生一種強(qiáng)烈的軀體損害，即戒斷綜合征，使人非常痛苦，甚至有生命危險(xiǎn)致身體依賴性的藥物主要有阿片類、鎮(zhèn)靜催眠藥等，可卡因和苯丙胺類中樞興奮劑也可產(chǎn)生身體依賴性。第七十七頁(yè)，共98頁(yè)。成癮性（藥物依賴）精神依賴性（psychicdependence），又稱心理依賴性（psychologicaldependence）使人產(chǎn)生一種愉快滿足或欣快感覺，產(chǎn)生強(qiáng)迫性覓藥行為，以便獲得滿足或避免不適感。斷藥后一般不出現(xiàn)軀體戒斷癥狀。藥物精神依賴性是構(gòu)成藥物濫用傾向的重要藥理特性。第七十八頁(yè)，共98頁(yè)。成癮性（藥物依賴）軀體依賴性的產(chǎn)生與藍(lán)斑核有關(guān)；動(dòng)物對(duì)嗎啡成癮后，腦內(nèi)藍(lán)斑核放電出現(xiàn)耐受，一旦停用嗎啡，藍(lán)斑核放電增加；給予a2受體激動(dòng)藥可樂定或嗎啡，可抑制藍(lán)斑放電，使戒斷癥狀緩解或消失。分子機(jī)制：長(zhǎng)期慢性給阿片類藥物可使G蛋白，cAMP等第二信使和蛋白磷酸化系統(tǒng)。第七十九頁(yè)，共98頁(yè)。成癮性（藥物依賴）獎(jiǎng)賞系統(tǒng)存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，該系統(tǒng)主要涉及中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）、伏膈核（NAc）、杏仁核（Amy）、下丘腦的弓狀核、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG）等腦區(qū)，其外延部分包括前額葉皮層（PFC）、海馬（Hip）等與情緒、學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)的腦區(qū)。成癮性藥物可直接或間接興奮獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，引起多巴胺快速、大量釋放——多巴胺獎(jiǎng)賞機(jī)制。第八十頁(yè)，共98頁(yè)。藥物戒斷法美沙酮替代遞減法。阿片遞減法丁丙諾啡遞減法可樂定脫毒法第八十一頁(yè)，共98頁(yè)。藥物維持法美沙酮維持法：缺點(diǎn)促組胺釋放，抑制呼吸、抑腦血管。左旋乙酰美沙酮：長(zhǎng)效，缺點(diǎn)QT間期延長(zhǎng)丁丙諾啡：含片。納曲酮預(yù)防復(fù)發(fā)治療。第八十二頁(yè)，共98頁(yè)。可待因codeine鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/12，鎮(zhèn)咳作用為嗎啡的1/4，成癮性<嗎啡。主要用于中等疼痛止痛和中樞性止咳。第八十三頁(yè)，共98頁(yè)。哌替啶pethidine度冷丁dolantin藥理作用：(1).CNS：與嗎啡相似，作用較弱;(2).

平滑?。鹤饔幂^弱，不引起便秘;(3).不對(duì)抗縮宮素的作用;臨床應(yīng)用：(1).鎮(zhèn)痛：取代嗎啡；(2).心源性哮喘(3).麻醉前給藥；人工冬眠。不良反應(yīng)

：與嗎啡相似，較輕。第八十四頁(yè)，共98頁(yè)。其它鎮(zhèn)痛藥美沙酮：?jiǎn)岱认嗨?，作用較弱；耐受性成癮性發(fā)生慢，戒斷癥狀輕于嗎啡。芬太尼：作用強(qiáng)、快、短，呼吸抑制輕；用于術(shù)中鎮(zhèn)痛。噴他佐辛(鎮(zhèn)痛新)：?jiǎn)岱仁荏w部分激動(dòng)劑；強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥；成癮性小。布托啡諾：?jiǎn)岱仁荏w部分激動(dòng)劑；緩解中、重度疼痛。第八十五頁(yè)，共98頁(yè)。其它鎮(zhèn)痛藥曲馬朵：用于中、重度急慢疼痛及外科手術(shù)。布桂嗪(強(qiáng)痛定)：有安定、鎮(zhèn)咳作用，不抑制呼吸。有成癮性。延胡索乙素羅通定：無(wú)成癮性。用于慢性持續(xù)性鈍痛，如胃腸肝膽等內(nèi)科疾病引起的鈍痛、月經(jīng)痛和分娩痛等。第八十六頁(yè)，共98頁(yè)。阿片受體拮抗藥納洛酮：結(jié)構(gòu)與嗎啡似，阿片受體親和力大，無(wú)內(nèi)在活性；能迅速阻斷嗎啡作用，用于搶救。對(duì)于成癮者可迅速誘發(fā)出戒斷癥狀。防止復(fù)吸。納曲酮：生物利用度高、維持時(shí)間長(zhǎng)。naloxonemorphine第八十七頁(yè)，共98頁(yè)?；ㄉ南┧崮ち字琍LA2皮質(zhì)激素LT中間體COX-1COX-2NSAIDsPGE2PGI2TXA2等解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥第八十八頁(yè)，共98頁(yè)。共同作用共同作用機(jī)制：抑制前列腺素(PG)合成酶(環(huán)加氧酶cyclooxygenaseCOX)，減少PG的合成。共同作用：①解熱作用，抑制中樞體溫調(diào)節(jié)中樞PG合成，阻斷細(xì)胞因子作用；②鎮(zhèn)痛作用，抑制PG合成，抗知覺作用；③抗炎作用，抑制COX-2，減少PG合成，抑制某些細(xì)胞粘附分子活性表達(dá)；第八十九頁(yè)，共98頁(yè)。常見不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：胃粘膜保護(hù)作用減弱皮膚反應(yīng)：皮疹、蕁麻