解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥課件

大家好1

第十六章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥Antipyretic，analgesicand

anti-inflammatorydrugs醫(yī)學(xué)院藥理教研室劉玉娥Email:2概念歷史回顧作用機(jī)制藥理作用不良反應(yīng)藥物分類3解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的各種劑型5歷史回顧1763年：Stone描述柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧,1860年：合成了水楊酸,1899年：德國拜耳公司合成了乙酰水楊酸,1952年：保泰松問世，開始使用NSAIDs名稱,1960年：吲哚乙酸類藥物—吲哚美辛上市,1971年：JohnVane等發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制COX，使PGs產(chǎn)生減少。隨后相繼推出了丙酸類、苯乙酸類、昔康類，不同劑型的開發(fā)也相繼進(jìn)行。61991年：Herschman等用分子克隆技術(shù)證實(shí)了COX有兩種同工酶,1998年：根據(jù)COX理論研制的兩個(gè)昔布類特異性COX-2抑制劑相繼誕生了,

塞來昔布——輝瑞公司的西樂葆

羅非昔布——默沙東公司的萬絡(luò)2004年9月：因患者服用選擇性COX-2抑制劑--萬絡(luò)導(dǎo)致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回萬絡(luò)。

7前列腺素（prostaglandin，PG）

前列腺素是一族含有一個(gè)五碳環(huán)和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要組織和體液中，參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)。

PGE2PGF2a9PGs具有一定的致痛作用，同時(shí)還具有顯著地提高痛覺神經(jīng)末梢對其它致痛物質(zhì)的敏感性。PGs參與炎癥反應(yīng)，使血管擴(kuò)張，通透性增加，引起局部充血、水腫和疼痛。PGs合成和釋放的增多，導(dǎo)致體溫調(diào)定點(diǎn)的提高，體溫升高。10

COX（環(huán)氧酶）COX位于細(xì)胞微粒體內(nèi)，是花生四烯酸生成前列腺素的關(guān)鍵酶。有COX-1和COX-2兩種同工酶。111314多數(shù)NSAIDs與AA競爭環(huán)氧酶的活性部位，阿司匹林使環(huán)氧酶發(fā)生不可逆變化而抑制酶活性。15NSAIDs對COX-1和COX-2不同作用如下圖所示

NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2誘導(dǎo)酶，致炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用不良反應(yīng)用結(jié)構(gòu)酶生理作用生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少17三、★藥理作用解熱作用鎮(zhèn)痛作用抗炎作用18

1.解熱作用:

19感染原和細(xì)菌內(nèi)毒素等外源性致熱源↓機(jī)體內(nèi)熱原（細(xì)胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）

↓中樞PGs的合成增加

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

↓體溫調(diào)節(jié)中樞↓體溫調(diào)定點(diǎn)上移↓體溫升高（發(fā)熱）

21

發(fā)燒者腦脊液中PGE2含量增高數(shù)倍.靜脈滴注不發(fā)燒

PGE2腦室給藥發(fā)燒

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥對直接注入腦室的PGs引起的發(fā)燒無效.實(shí)驗(yàn)依據(jù)22解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抑制PGs的合成，通過增強(qiáng)散熱過程將體溫回到正常水平，能降低發(fā)熱者的體溫，而對體溫正常者影響不大。注意:應(yīng)在明確診斷后再予以合理用藥,著重對因治療23思考：本類藥物的解熱作用與氯丙嗪的降溫作用有什么異同？異丙嗪冬眠合劑1號氯丙嗪哌替啶?25NSAIDs

氯丙嗪機(jī)制：抑制COX，抑制下丘腦減少PGs產(chǎn)生體溫調(diào)節(jié)中樞作用特點(diǎn)：降低高熱體溫使體溫隨環(huán)境對正常體溫影變化而變化響不大應(yīng)用：炎性發(fā)熱人工冬眠26鎮(zhèn)痛機(jī)制一般認(rèn)為，本類藥物鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周，另外可能還有中樞機(jī)制參與。29組織損傷或炎癥PGs致痛化學(xué)物質(zhì)如緩激肽+神經(jīng)末梢致痛其他致痛因子NSAIDs30思考：本類藥物的鎮(zhèn)痛作用與鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用有什么不同？?31NSAIDs與嗎啡鎮(zhèn)痛作用的區(qū)別：

NSAIDs嗎啡機(jī)制：抑制COX，激動中樞阿片受體減少PGs產(chǎn)生減少P物質(zhì)釋放應(yīng)用程度：中等，急性鈍痛炎性疼痛晚期癌痛成癮性：無有323.抗炎作用

炎癥的病理表現(xiàn)：紅、腫、熱、痛和功能障礙；

致炎物質(zhì)：組織胺、緩激肽、PGs等。

33大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥都有抗炎作用，對控制風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定療效，但不是對因治療，不能根治，也不能防止疾病發(fā)展及合并癥的發(fā)生。34

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥協(xié)同作用（—）組胺、緩激肽、5-HT等釋放PGs合成增加非特異性致炎物質(zhì)和抗原擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加，致痛擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加，痛覺增敏

炎癥（紅斑、水腫、疼痛等）35四、不良反應(yīng)：

NSAIDs引發(fā)的藥物不良反應(yīng)占所有藥物不良反應(yīng)的1/3。36消化道不良反應(yīng)：所有NSAIDs在治療時(shí)均有可能發(fā)生程度不同的胃腸道反應(yīng)。腎不良反應(yīng)：如低鈉血癥、高鉀血癥、水腫、氮質(zhì)血癥等。心血管不良反應(yīng)：個(gè)別敏感患者出現(xiàn)輕度升高血壓等。另外，還有凝血障礙、過敏反應(yīng)等，在后面將會講到。

37藥物分類苯胺類：對乙酰氨基酚吡唑酮類：保泰松羧酸類：甲酸類：阿司匹林乙酸類：吲哚美辛丙酸類：布洛芬烯酸類：吡羅昔康其他：尼美舒利38一、水楊酸類

水楊酸類（salicylates）包括阿司匹林和水楊酸鈉。本類最常見的藥物是阿司匹林。39阿司匹林,aspirin

（乙酰水楊酸acetylsalicylicacid）40體內(nèi)過程★藥理作用及機(jī)制★不良反應(yīng)用藥護(hù)理要點(diǎn)41體內(nèi)過程：

吸收、分布、代謝、排泄42吸收:

口服后迅速被胃腸粘膜吸收，胃內(nèi)酸性環(huán)境促進(jìn)吸收。43分布：血漿蛋白結(jié)合率80％～90％組織關(guān)節(jié)腔腦脊液胎盤44代謝：水楊酸主要在肝臟代謝,

Aspirin≤1gt1/2=2-3h(恒比消除)Aspirin≥1gt1/2=15-30h(恒量消除)

易中毒

大劑量治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的反應(yīng)及血藥濃度監(jiān)測確定給藥的劑量及間隔時(shí)間。45病例

某病人口服上海信誼制藥廠生產(chǎn)的阿司匹林腸溶片治療風(fēng)濕病，每次0.6g，每日3次未獲滿意療效，遂增加劑量每日4次，每次0.6g，癥狀控制良好。但后來改用改用南京第二制藥廠出品的阿司匹林，每日亦服2.4g，卻出現(xiàn)了耳鳴、腹痛等中毒癥狀，降低用量為每日1.8g，毒性癥狀消失，疾病控制。

46兩藥廠生產(chǎn)的阿司匹林腸溶片的生物利用度不一，在用藥量為每日1.8g時(shí)，病人的血藥濃度有差別：南京第二制藥廠的阿司匹林為200-230μg/ml，上海信誼制藥廠的阿司匹林為125-165μg/ml。47

排泄:

從腎臟排泄，尿液pH值對水楊酸鹽排泄影響很大，水楊酸為弱酸性,尿液堿化時(shí)藥物解離多,腎小管重吸收少。

如藥物過量中毒時(shí)，可用NaHCO3堿化尿液，使排泄加速，降低血藥濃度。48★藥理作用及應(yīng)用1．解熱、鎮(zhèn)痛有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛作用，常與其他解熱鎮(zhèn)痛藥配成復(fù)方，用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。2.抗炎抗風(fēng)濕

作用較強(qiáng),用于急性風(fēng)濕熱，有診斷和治療作用；亦是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。抗風(fēng)濕最好用至最大耐受劑量，一般成人每日3～5g，分4次于飯后。阿司匹林對COX-1和COX-2的抑制作用基本相當(dāng)493．抑制血小板的聚集阿司匹林不可逆抑制COX。血小板無細(xì)胞核，不能合成新的COX。血小板的壽命7-14天。50阿司匹林膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸PGG2PGH2COXPGI2合成酶PGI2TXA2TXA2合成酶抗血小板聚集、血管擴(kuò)張血小板血管內(nèi)皮血小板聚集、血管收縮51實(shí)驗(yàn)證明，阿司匹林對血小板中COX的敏感性遠(yuǎn)較血管中COX為高：低濃度時(shí)達(dá)到抗凝作用；高濃度時(shí)也能一過性抑制血管壁中COX，減少PGI2合成，可能促進(jìn)血栓形成，但作用短暫。臨床上,小劑量（每日口服50－100mg）阿司匹林用于防止血栓形成，治療缺血性心腦血病病。52★不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)延長出血時(shí)間和凝血時(shí)間水楊酸反應(yīng)過敏反應(yīng)瑞夷綜合征（Reye’ssyndrome)對腎臟的影響53541．胃腸道不良反應(yīng)

發(fā)生率高，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹不適，較大劑量或長期服用易誘發(fā)胃炎、胃潰瘍及胃出血。55可能的機(jī)制對胃粘膜的直接刺激作用；濃度高時(shí)興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)(CTZ)引起嘔吐；抑制了PGs(如PGE2)對胃粘膜的保護(hù)作用。56

血管內(nèi)皮可合成COX2．延長出血時(shí)間和凝血時(shí)間一般劑量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集，延長出血時(shí)間。大劑量（5g/日以上）或長期服用，還能抑制凝血酶原形成，延長凝血酶原時(shí)間，造成出血傾向。

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嚴(yán)重肝損害，低凝血酶原血癥維生素K缺乏及血友病患者禁用。臨產(chǎn)前不宜應(yīng)用；術(shù)前一周應(yīng)停用。583．水楊酸反應(yīng)當(dāng)劑量過大（5g/天)時(shí)，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力和視力減退，總稱水楊酸反應(yīng)。是中毒表現(xiàn)，嚴(yán)重者出現(xiàn)過度呼吸、高熱、脫水、酸堿平衡失調(diào)，精神錯亂。59治療：促進(jìn)排泄:靜滴碳酸氫鈉，堿化尿液可加速其排泄。對癥支持治療。604．過敏反應(yīng)

少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克。某些哮喘患者服阿司匹林或其他解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥后可誘發(fā)哮喘，稱為“阿司匹林哮喘”。

61發(fā)生機(jī)理：抑制環(huán)氧酶PGs合成受阻LT以及其他脂氧酶代謝產(chǎn)物相對增多誘發(fā)哮喘哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹患者禁用。AD糖皮質(zhì)激素625．瑞夷綜合征（Reye’ssyndrome)兒童患病毒感染性疾病時(shí)，服用阿司匹林偶爾引起急性肝脂肪變性-腦病綜合征，表現(xiàn)為驚厥、譫妄及昏迷等反應(yīng)。死亡率較高，預(yù)后兇險(xiǎn)。63病毒性感染患兒(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)不宜用阿司匹林,可用對乙酰氨基酚代替。646．對腎臟的影響對正常人群影響較小。對特殊人群(老年及心、肝、腎功能損害者)易導(dǎo)致水腫、多尿等腎小管受損表現(xiàn)。發(fā)生機(jī)制：抑制PGs合成，取消PGs的代償機(jī)制，而病人原本體內(nèi)存在隱性腎臟損害和腎小球灌注不足。65藥物相互作用水楊酸與血漿蛋白結(jié)合率高，當(dāng)與其它血漿蛋白結(jié)合率較高的藥物（雙香豆素、甲苯磺丁脲、腎上腺皮質(zhì)激素）合用時(shí)，可競爭血漿蛋白結(jié)合部位。阻礙甲氨蝶呤自腎小管的分泌。與速尿競爭腎小管分泌系統(tǒng)。氨茶堿及碳酸氫鈉等堿性藥物可降低本藥療效。66安全性簡評消化性潰瘍患者應(yīng)盡量避免使用，需服時(shí)飯后服用，同服抗酸藥。長期用藥需定期作大便隱血試驗(yàn)，防止引發(fā)潰瘍出血。肝功能不全、凝血酶原合成功能低者慎用。維生素K缺乏者和血友病患者禁用。67急性中毒時(shí)，洗胃或催吐以排除未被吸收的水楊酸，靜脈滴注碳酸氫鹽以堿化尿液，加快水楊酸鹽的排泄。另外，需注意糾正低血容量、脫水以及酸堿平衡，必要時(shí)可作血液透析。68給藥方案解熱鎮(zhèn)痛：每次0.3－0.6g，每日3次，飯后口服。抗風(fēng)濕：3－5g/d，分4次，飯后口服，癥狀控制后逐漸減量。預(yù)防血栓形成：每次50mg，每日3次，可酌情調(diào)整劑量。69鑒于胃腸道不良反應(yīng)，腸溶水楊酸制劑、非乙酸化水楊酸鹽以及口服有活性的PGE1同類物米索前列醇可作為安全的替代藥。拜阿司匹靈——德國拜耳公司生產(chǎn)。阿司匹林腸溶片70阿司匹林最常見的副作用為胃腸道刺激，主要是對胃粘膜直接刺激產(chǎn)生。拜阿司匹靈在酸性介質(zhì)（模擬胃液）中２小時(shí)溶出度為零，特有的包衣生產(chǎn)技術(shù)確保其在胃內(nèi)完全不溶解，直達(dá)小腸，避免對胃粘膜的直接刺激，提高患者的耐受性，從而擴(kuò)大了受益人群、提高療效。

71另外，阿司匹林過快釋放也增加其胃腸道刺激癥狀，拜阿司匹靈在模擬腸道溶液中緩慢釋放，這也是確保其低胃腸道副作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。72二、苯胺類—對乙?；被觓cetaminophen（撲熱息痛,paracetamol）非那西丁大劑量下導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥及嚴(yán)重的腎損害，故已少用。對乙酰氨基酚是非那西丁在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，但作用較非那西丁強(qiáng)、毒副作用少。7374對乙?；被咏鉄徭?zhèn)痛作用緩和持久；無抗風(fēng)濕及抗血栓作用。臨床用于感冒發(fā)燒、頭痛、神經(jīng)肌肉痛等。現(xiàn)常用感冒藥（康必得等）的主要成分。撲熱息痛投毒謀殺案75三、吡唑酮類—保泰松（phenylbutazone）【體內(nèi)過程】【藥理作用及應(yīng)用】【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)】吸收快而完全，與血漿蛋白結(jié)合率98%；停藥后三周內(nèi)，仍可在關(guān)節(jié)腔中保持較高的濃度。保泰松經(jīng)肝臟代謝，生成羥基保泰松和γ-羥基保泰松，后者無活性，但可促尿酸排泄?？寡卓癸L(fēng)濕作用較強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱。主要用于風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，因不良反應(yīng)多，現(xiàn)已少用。胃腸道反應(yīng)；水鈉潴留；過敏反應(yīng)；肝、腎功能損傷等。76四、乙酸類

吲哚美辛indomethacin（消炎痛）雙氯芬酸diclofenac(雙氯滅酸）77吲哚美辛【體內(nèi)過程】【藥理作用及應(yīng)用】【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)】口服吸收快而完全；血漿蛋白結(jié)合率90%；經(jīng)肝臟代謝；代謝物由尿、膽汁和糞便排除。最強(qiáng)的PG合成酶抑制劑之一，具有顯著的抗炎抗風(fēng)濕和解熱鎮(zhèn)痛作用。但不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用。胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)抑制造血系統(tǒng)過敏反應(yīng)78雙氯芬酸

具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，抗炎作用比阿司匹林強(qiáng)，主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛等。

79五、丙酸類

包括布洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen）等。80布洛芬（芬必得）作用：抗炎抗風(fēng)濕及解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，同aspirin，抗炎作用更突出。用途：可進(jìn)入滑膜腔，主要用于治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也可用于鎮(zhèn)痛。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)輕，病人較易耐受，但長期應(yīng)用仍可引起胃出血及潰瘍。81六．其他有機(jī)酸類

酮洛酸吸收快，血漿結(jié)合率高，分布全身組織，但不進(jìn)入乳汁。鎮(zhèn)痛強(qiáng)于抗炎，解熱作用比阿司匹林強(qiáng)。臨床用于中重度手術(shù)后劇痛，也可用于減輕急性腎絞痛以及癌癥有關(guān)的內(nèi)臟痛，也有滴眼劑用于眼科白內(nèi)障摘除術(shù)后的滴眼消炎。不良反應(yīng)少。82常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥比較藥物

阿司匹林

對乙酰氨基酚解熱作用+++++鎮(zhèn)痛作用 +++ ++抗炎/風(fēng)濕 +++ -臨床應(yīng)用 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 解熱鎮(zhèn)痛 發(fā)熱、慢性鈍痛 風(fēng)濕熱、腦血栓 不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)、較少，大劑量可凝血障礙等 使肝腎受損83

保泰松 吲哚美辛解熱作用 + +++鎮(zhèn)痛作用 + ++++抗炎/風(fēng)濕+++ ++++臨床應(yīng)用 急性風(fēng)濕性及類其他藥不能耐受