抗精神病藥作用機(jī)制及副作用詳解

抗精神病藥作用機(jī)制及副作用詳解第1頁(yè)/共105頁(yè)抗精神病藥物作用機(jī)制與副作用

第2頁(yè)/共105頁(yè)抗精神病藥的治療作用抗精神病作用——對(duì)急、慢性精神分裂癥的治療作用抗幻覺(jué)妄想作用(針對(duì)陽(yáng)性癥狀)激活作用(針對(duì)陰性癥狀)鎮(zhèn)靜作用——非特異性抗精神運(yùn)動(dòng)性興奮作用預(yù)防復(fù)發(fā)的作用第3頁(yè)/共105頁(yè)多巴胺假說(shuō)的修正1983年Bannon和Roth提出精神分裂癥前額葉DA功能活動(dòng)低下和皮質(zhì)下DA功能活動(dòng)亢進(jìn)并存假說(shuō)。原發(fā)性前額葉DA功能降低

——引起陰性癥狀，抗精神病藥治療效果差，慢性遷延化。繼發(fā)性皮質(zhì)下DA系統(tǒng)脫抑制、DA功能亢進(jìn)——引起陽(yáng)性癥狀，抗精神病藥治療效果好。第4頁(yè)/共105頁(yè)多巴胺通路與典型抗精神病藥黑質(zhì)紋狀體通路——EPS中腦邊緣通路——抗精神病作用中腦皮質(zhì)通路——復(fù)雜的作用（陰性癥狀）結(jié)節(jié)漏斗通路——催乳素分泌第5頁(yè)/共105頁(yè)抗精神病藥物：作用機(jī)制多巴胺受體阻斷：D2受體中腦邊緣皮質(zhì)抗精神病作用黑質(zhì)紋狀體錐體外系副作用下丘腦垂體催乳素升高（作用復(fù)雜，D2受體、5-HT受體，陰性癥狀有關(guān)）第6頁(yè)/共105頁(yè)多巴胺受體與抗精神病藥的臨床效應(yīng)D1受體阻滯——對(duì)抗EPS、抑制TDD2受體阻滯——抗陽(yáng)性癥狀、止吐，引起EPS、泌乳D3受體阻滯——抗陽(yáng)性癥狀D4受體阻滯——抗陽(yáng)性癥狀第7頁(yè)/共105頁(yè)典型抗精神病藥作用機(jī)制（1）阻滯多巴胺受體(D2)

抗精神病作用(中腦邊緣投射)典型藥的臨床效價(jià)與D2受體阻滯程度相關(guān)主要改善精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀

藥源性陰性癥狀作用(中腦皮質(zhì)投射)

錐體外系副作用(黑質(zhì)紋狀體投射)

催乳素升高作用(結(jié)節(jié)漏斗投射)第8頁(yè)/共105頁(yè)典型抗精神病藥作用機(jī)制（2）阻滯乙酰膽堿受體(M1)口干、便秘、視物模糊、嗜睡等副作用阻滯組胺受體(H1)體重增加、嗜睡等副作用阻滯去甲腎上腺素受體(1)頭暈、體位性低血壓等副作用第9頁(yè)/共105頁(yè)精神分裂癥的5-HT假說(shuō)1954年提出：致幻劑LSD（麥角酰二乙胺）等是5-HT2受體激動(dòng)劑，導(dǎo)致幻覺(jué)1988年修正為：5-HT功能亢進(jìn)與精神分裂癥的陰性及缺損癥狀有關(guān)第10頁(yè)/共105頁(yè)5-HT2A受體5-HT2A是非典型抗精神病藥和抗抑郁藥的作用位點(diǎn)陰性癥狀與5-HT2A功能亢進(jìn)可能有關(guān)阻滯5-HT2A可以減少EPS致幻劑LSD與5-HT2A有高度選擇性阻滯5-HT2A可以增高5-HT1A興奮性，改善抑郁及焦慮第11頁(yè)/共105頁(yè)DA和5-HT假說(shuō)之間的聯(lián)系5-HT2A拮抗劑能使DA神經(jīng)元的電緊張興奮性恢復(fù)從而改善陰性癥狀5-HT2A拮抗劑能使五氯酚誘發(fā)的DA功能紊亂恢復(fù)5-HT2A拮抗劑能使DA釋放輕度增加阻斷紋狀體5-HT2A減少EPS阻斷前額葉5-HT2A改善陰性癥狀5-HT2A/D2平衡拮抗作用是非典型抗精神病藥的標(biāo)志第12頁(yè)/共105頁(yè)抗精神病藥劑量與受體結(jié)合率的關(guān)系D2受體的阻滯達(dá)到70%起治療作用達(dá)到80-90%則出現(xiàn)EPS氟哌啶醇單次劑量5mg時(shí)，D2受體的阻滯可達(dá)到70%，故目前推薦的氟哌啶醇治療劑量為6-10mg/d第13頁(yè)/共105頁(yè)與抗精神病藥EPS有關(guān)的受體導(dǎo)致EPS——黑質(zhì)紋狀體通路D2受體阻滯對(duì)抗EPS——M1、

D1、5-HT2A阻斷作用第14頁(yè)/共105頁(yè)抗精神病藥分類(lèi)的新概念第一代

(傳統(tǒng))抗精神病藥（多巴胺受體阻滯劑）低效價(jià)/高劑量:氯丙嗪高效價(jià)/低劑量:氟哌啶醇第二代(非傳統(tǒng))抗精神病藥5-羥色胺-多巴胺拮抗藥

(SDAs):

利培酮，齊哌西酮多受體作用藥(MARTAs):

氯氮平,奧氮平,奎硫平,佐替平選擇性

D2/D3受體拮抗藥:氨磺必利

（Amisulpride）多巴胺受體部分激動(dòng)劑：阿立哌唑（Aripiprazole）第15頁(yè)/共105頁(yè)抗精神病藥的受體阻斷作用傳統(tǒng)抗精神病藥（尤其吩噻嗪類(lèi)）主要有4種受體阻斷作用，包括D2、1、M1和H1受體，治療中可產(chǎn)生錐體外系副反應(yīng)和催乳素水平升高新一代抗精神病藥在D2受體阻斷基礎(chǔ)上，還通過(guò)阻斷5-HT2A受體，增強(qiáng)抗精神病作用、減少多巴胺受體阻斷的副作用，治療劑量不產(chǎn)生或很少產(chǎn)生錐體外系癥狀和催乳素水平升高，治療依從性提高第16頁(yè)/共105頁(yè)抗精神病藥的受體作用特點(diǎn)小結(jié)典型抗精神病藥主要阻滯D2、M1、1和H1受體（DA阻滯劑）非典型抗精神病藥氯氮平阻滯D1、D2、D4、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、M1、1和H1等多個(gè)受體（多受體阻滯劑）利培酮主要阻滯D2和

5-HT2A(SDA)第17頁(yè)/共105頁(yè)非典型抗精神病藥的特點(diǎn)在傳統(tǒng)藥物D2受體阻滯作用基礎(chǔ)上增加了5-HT2A受體阻滯作用與傳統(tǒng)藥物相比，有較高效能、對(duì)陰性癥狀有效能改善認(rèn)知功能較低劑量下不產(chǎn)生EPS，長(zhǎng)期使用少有TD催乳素水平升高不明顯或一過(guò)性第18頁(yè)/共105頁(yè)典型和非典型抗精神病藥之比較

典型藥 非典型藥鎮(zhèn)靜作用 較強(qiáng) 較弱(氯氮平除外)受體作用譜窄，以D2為主 廣，5－HT2>D2催乳素↑ 常見(jiàn) 較少(利培酮除外)療效 佳 相當(dāng)或更優(yōu)靶癥狀 窄 廣陽(yáng)性癥狀 好 好陰性癥狀 差 較好認(rèn)知癥狀 差 較好EPS 明顯 輕TD 多見(jiàn) 少或無(wú)第19頁(yè)/共105頁(yè)抗精神病藥的應(yīng)用趨勢(shì)非典型抗精神病藥副作用少療效更好，有成為一線(xiàn)或主導(dǎo)藥物的趨勢(shì)第20頁(yè)/共105頁(yè)一、副作用相關(guān)遞質(zhì)

抗精神病藥主要拮抗6種神經(jīng)遞質(zhì)，抗多巴胺D2受體，抗5-HT2A受體，抗α1腎上腺素受體，抗α2腎上腺素受體，抗乙酰膽堿受體，抗組胺H1受體。第21頁(yè)/共105頁(yè)(一)阻斷多巴胺D2受體

1.抗躁狂和致抑郁：阻斷多巴胺D2受體，腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)脫抑制性興奮，降低了Ca離子濃度，改善躁狂。因靜坐不能而引起抑郁。第22頁(yè)/共105頁(yè)2.錐體外系反應(yīng)：阻斷黑質(zhì)紋狀體通路D2受體，肌張力增加，出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)。長(zhǎng)期用藥，阻斷的D2受體適應(yīng)性超敏，引起遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。第23頁(yè)/共105頁(yè)

3.高催乳素血癥：阻斷下丘腦漏斗通路D2受體，出現(xiàn)高催乳素血癥。高催乳素血癥抑制孕激素，產(chǎn)生焦慮和易激惹；抑制雌激素，產(chǎn)生抑郁。第24頁(yè)/共105頁(yè)A:男性表現(xiàn)為乳房女性化、女性乳房增大、泌乳；

B:男性性欲減退、陽(yáng)痿和快感缺失，女性性欲減退、痛經(jīng)、月經(jīng)延遲、閉經(jīng)、多毛；

C:通過(guò)抑制雌孕激素水平降低骨密度，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥；

D:引起鈉水潴留，導(dǎo)致踝部水腫。高催乳素血癥引起軀體方面變化:第25頁(yè)/共105頁(yè)(二)抗5-HT2A受體

1.改善陰性、認(rèn)知和抑郁癥狀，其機(jī)制是通過(guò)阻斷中腦-皮質(zhì)通路上的5-HT2A受體。

2.減輕錐體外系反應(yīng)，通過(guò)阻斷黑質(zhì)紋狀體通路

3.改善高催乳血癥，通過(guò)阻斷阻斷下丘腦漏斗通路

4.升高血糖第26頁(yè)/共105頁(yè)(三)阻斷抗α1腎上腺素受體

1.精神和內(nèi)分泌：一是鎮(zhèn)靜效應(yīng)，二是改善注意，三是色素沉著。

2.血管平滑肌：一是鼻塞和腮腺腫大，二是直立性低血壓，三是陰莖勃起，四是踝部水腫

3.非血管平滑?。阂皇墙档托募∈湛s力，二是尿失禁，三是延遲射精及逆向射精。第27頁(yè)/共105頁(yè)(四)阻斷抗α2腎上腺素受體

引起焦慮、失眠、心動(dòng)過(guò)速和高血壓第28頁(yè)/共105頁(yè)(五)抗膽堿能效應(yīng)

1.精神系統(tǒng)：

(1)損害認(rèn)知和譫妄

(2)鎮(zhèn)靜作用

2.神經(jīng)和內(nèi)分泌：

(1)緩解錐體外系反應(yīng)

(2)加重TD

(3)升高血糖：迷走神經(jīng)興奮，胰島素分泌增加第29頁(yè)/共105頁(yè)3.五官系統(tǒng)：

(1)視物模糊

(2)閉角性青光眼

(3)鼻塞第30頁(yè)/共105頁(yè)4.循環(huán)呼吸系統(tǒng)：

1)竇性心動(dòng)過(guò)速

2)氣喘：支氣管舒張但漿腺分泌減少

5.消化系統(tǒng)：

1)口干

2)便秘、麻痹性腸梗阻第31頁(yè)/共105頁(yè)6.泌尿生殖系統(tǒng)：

1)尿潴留、溢出性尿失禁、老年性尿失禁、兒童遺尿癥

2)陽(yáng)痿：Ach----抑制陰莖NEα1----小梁平滑肌舒張----陰莖充血和勃起第32頁(yè)/共105頁(yè)(六)抗組胺H1受體

1.多吃多飲：阻斷H1受體，抑制腸道的飽脹信號(hào)，多吃?？诟梢鸲囡?/p>

2.多睡：損害認(rèn)知及遲滯

3.體重增加：關(guān)鍵機(jī)制第33頁(yè)/共105頁(yè)二、常見(jiàn)副作用：

1．精神方面副作用

（1）過(guò)度鎮(zhèn)靜：治療劑量約半數(shù)以上病人出現(xiàn)乏力、思睡。輕者不必處理，重者應(yīng)予減藥。應(yīng)告誡病人勿駕車(chē)及操縱機(jī)器，以免發(fā)生意外。多見(jiàn)于治療開(kāi)始時(shí)，以后可產(chǎn)生耐受和適應(yīng)而漸趨減輕或消失。過(guò)度鎮(zhèn)靜與藥物種類(lèi)有關(guān)．以氯丙嗪、氯氮平多見(jiàn)．也與劑量、個(gè)體反應(yīng)有關(guān)。第34頁(yè)/共105頁(yè)（2）精神運(yùn)動(dòng)性興奮：與過(guò)度鎮(zhèn)靜相反，少數(shù)病人治療過(guò)程中出現(xiàn)明顯興奮躁動(dòng)，尤其在剛開(kāi)始治療時(shí)表現(xiàn)為焦慮不安、激動(dòng)、敵意、沖動(dòng)和攻擊行為，可能是原來(lái)精神癥狀的加劇或?qū)λ幬镞^(guò)分敏感或不適應(yīng)。第35頁(yè)/共105頁(yè)(3)意識(shí)障礙或中樞抗膽堿能綜合征：癥狀和中毒性精神病相似，如定向力障礙、譫妄、近記憶障礙、言語(yǔ)散漫、錯(cuò)覺(jué)、幻覺(jué)、刻板動(dòng)作或沖動(dòng)行為。①用藥早期、午晚間癥狀明顯。②劑量大或在劇增、驟?；蚋鼡Q新藥時(shí)出現(xiàn)。③聯(lián)合用藥特別是與三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥和抗膽堿能藥聯(lián)用時(shí)。④多見(jiàn)于老年人、腦器質(zhì)性疾病患者?？赡芘c藥物的中樞性抗膽堿能作用有關(guān)，應(yīng)減藥或停藥，并對(duì)癥處理。毒扁豆堿可逆轉(zhuǎn)。第36頁(yè)/共105頁(yè)(4)藥源性抑郁狀態(tài)：臨床表現(xiàn)為焦慮、煩躁、心境惡劣、快感缺失、消極悲觀(guān)。如既往無(wú)抑郁發(fā)作或無(wú)明顯誘因，應(yīng)考慮藥物的可能．應(yīng)及時(shí)減藥、停藥或用抗抑郁藥，加強(qiáng)護(hù)理并進(jìn)行心理疏導(dǎo)。第37頁(yè)/共105頁(yè)2.神經(jīng)系統(tǒng)副作用

（1）驚厥：抗精神病藥、抗抑郁藥都有誘發(fā)癲癇的可能，氯丙嗪、氯氮平較多見(jiàn)。與劑量和加藥過(guò)快及個(gè)體差異有關(guān)。應(yīng)減藥、換藥或加服抗癲癇藥。第38頁(yè)/共105頁(yè)(2)錐體外系反應(yīng)(EPS)：

1）藥源性帕金森綜合征

2）靜坐不能

3）急性肌張力障礙

4)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(TD)

5）惡性綜合征（Neurolepticmehgnantsyndrome,NMS）第39頁(yè)/共105頁(yè)1）藥源性帕金森綜合征：

①運(yùn)動(dòng)不能；

②肌肉強(qiáng)勁；

③震顫；

④植物神經(jīng)功能紊亂。臨床表現(xiàn)：動(dòng)作笨拙、遲緩、少動(dòng)、肌肉僵硬、面具臉、曳行步態(tài)、靜止性震顫、流涎、多汗、皮脂溢出。第40頁(yè)/共105頁(yè)2）靜坐不能：煩躁不安、不能靜坐、來(lái)回走動(dòng)、焦慮、易激惹等。藥源性靜坐不能與分裂癥癥狀?lèi)夯蔫b別第41頁(yè)/共105頁(yè)靜坐不能與分裂癥癥狀?lèi)夯蔫b別1、患者的訴說(shuō)及對(duì)醫(yī)務(wù)人員的態(tài)度靜坐不能患者常主動(dòng)訴說(shuō)坐立不安、情緒苦悶、煩躁，自己無(wú)法控制，主動(dòng)接近醫(yī)務(wù)人員，并迫切希望能把他們從痛苦中解脫出來(lái)，要求進(jìn)行治療。而分裂癥病情惡化時(shí)則不然，不但缺乏主動(dòng)訴說(shuō)、沒(méi)有痛苦的感覺(jué)、不主動(dòng)求醫(yī)，甚至對(duì)醫(yī)務(wù)人員抱對(duì)立態(tài)度，拒絕治療。第42頁(yè)/共105頁(yè)2、苦惱的自覺(jué)內(nèi)容

一般可向病人提問(wèn)：

A、你主要是心情不好呢還是軀體感到不舒服呢？靜坐不能者多答主要是軀體上的不舒服

B、你所苦惱的是精神方面的呢還是軀體方面？靜坐不能者多答軀體方面的痛苦勝過(guò)情緒惡劣

C、是頭部以上部位不舒服呢還是頭部以下部位不舒服？靜坐不能者多答是頭部以下不舒服第43頁(yè)/共105頁(yè)靜坐不能與分裂癥癥狀?lèi)夯蔫b別3、靜坐不能患者認(rèn)為不適癥狀的來(lái)源靜坐不能患者認(rèn)為上述不適癥狀不是外界造成的，而是屬于自身軀體或藥物方面的問(wèn)題，而分裂癥病態(tài)惡化時(shí)往往屬于心情的惡劣，有時(shí)對(duì)上述問(wèn)題感到不解，有的還會(huì)認(rèn)為這些異?，F(xiàn)象是他人作弄或迫害他的結(jié)果第44頁(yè)/共105頁(yè)靜坐不能與分裂癥癥狀?lèi)夯蔫b別4、行為特征及與周?chē)说南嗵庩P(guān)系靜坐不能患者不愿獨(dú)居，單獨(dú)相處時(shí)感到癥狀加劇、更苦惱，故樂(lè)于與人交談，這樣能使癥狀減輕，而分裂癥病情惡化時(shí)往往更孤獨(dú)，回避與他人的接觸和交談第45頁(yè)/共105頁(yè)

靜坐不能治療1、苯二氮卓類(lèi)：安定2、抗膽堿能藥：安坦*3、心得安治療第46頁(yè)/共105頁(yè)3）急性肌張力障礙：為個(gè)別肌群突發(fā)的持續(xù)痙攣，以面、頸、唇及舌肌多見(jiàn)。表現(xiàn)為各種奇怪動(dòng)作或姿勢(shì)。如咀嚼肌受累，可出現(xiàn)下頜不能閉合。面、頸和舌肌受累，出現(xiàn)口眼歪斜、眼球向上凝視（動(dòng)眼危相）、斜頸、伸舌卷舌、張口、扮相。喉肌受累，可出現(xiàn)言語(yǔ)和吞咽困難。四肢、軀干肌受累，出現(xiàn)角弓反張、扭轉(zhuǎn)痙李、步態(tài)不穩(wěn)。常在治療一周內(nèi)或第一次用藥后發(fā)生，以?xún)和颓嗌倌贻^多見(jiàn)．多求助于急診。第47頁(yè)/共105頁(yè)可用東莨菪堿0.3mg肌肉注射、鹽酸苯海索（安坦）2～4mg，口服每日1-3次。由于這類(lèi)藥有中樞和外周抗膽堿能作用，因此本身也有頭暈、擴(kuò)瞳、視物模糊、口干、便秘、尿潴留、心動(dòng)過(guò)速等副作用。又可誘導(dǎo)肝藥酶．可能降低抗精神病藥血濃度，不宜久用及預(yù)防性應(yīng)用，劑量也不宜過(guò)大．只在癥狀出現(xiàn)后用,l-3個(gè)月后試行減藥或停藥。重癥肌無(wú)力及青光眼患者禁用，老年人慎用。第48頁(yè)/共105頁(yè)4)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(TD)：為慢性治療中出現(xiàn)的異常不自主運(yùn)動(dòng)綜合征。特征為頰-舌一咀嚼綜合征，表現(xiàn)為吸吮、舐舌、鼓腮、軀干或四肢午蹈或指劃樣運(yùn)動(dòng)。有些病人在應(yīng)激或激動(dòng)情況下加重，有的相反，松弛時(shí)較明顯?？稍诜?、減藥或停藥時(shí)出現(xiàn)。發(fā)生率因藥物種類(lèi)、劑量、療程和個(gè)體敏感性而不同。第49頁(yè)/共105頁(yè)

平均年發(fā)生率約3%一4%，可高達(dá)24%。老人和軀體病者為高危人群，情感性精神病患者用抗精神病藥也可發(fā)生，雖然有些病人程度輕且為非進(jìn)行性的，也有的可能癥狀穩(wěn)定或緩慢改善，但確有發(fā)展非嚴(yán)重并導(dǎo)致殘疾的情況。第50頁(yè)/共105頁(yè)

TD的病理生理雖經(jīng)大量臨床前和臨床研究，但仍未闡明，有以下假說(shuō)：

①DA受體超敏

②神經(jīng)毒性：第51頁(yè)/共105頁(yè)①DA受體超敏：此說(shuō)占主導(dǎo)地位，認(rèn)為黑質(zhì)紋狀體DA受體長(zhǎng)期受藥物阻滯，導(dǎo)致DA受體敏感性增高。第52頁(yè)/共105頁(yè)②神經(jīng)毒性：此說(shuō)近年引起較大興趣，認(rèn)為T(mén)D是由于兒茶酚胺代謝自由基產(chǎn)物的神經(jīng)毒性作用。因基底節(jié)氧化代謝高，對(duì)藥物所致兒茶酚胺更新增多引起的膜脂過(guò)氧化特別易感。此假說(shuō)是一純理論性的，但也有一些證據(jù)支持．例如VitE能緩解急性或亞急性神經(jīng)阻滯劑處理后嚙齒動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)障礙。VitE是一種自由基清除劑，可減輕自由基的細(xì)胞毒性作用。第53頁(yè)/共105頁(yè)TD的治療．目前尚無(wú)特效藥，關(guān)鍵在于預(yù)防，一旦出現(xiàn)TD,應(yīng)立即停藥或換藥，可試用以下藥物：第54頁(yè)/共105頁(yè)①DA拮抗劑：如經(jīng)典神經(jīng)阻斷劑，但只起壓抑或掩飾作用，因?yàn)樯窠?jīng)阻斷荊本身就是TD致病原因，對(duì)TD壓抑有潛在危害作用。

②兒茶酚胺耗竭劑如利血平0.75一1.5mg/d。③非典型抗精神病藥如氯氮平、利培酮的EPS和TD較少，文獻(xiàn)報(bào)道：氯氮平不僅限于對(duì)TD的壓抑而且還起一種特異的抗運(yùn)動(dòng)障礙作用，停藥后也不出現(xiàn)TD反跳．第55頁(yè)/共105頁(yè)④舒必利也可減輕TD,但停藥后又出現(xiàn)TD.

⑤GABA能藥，但有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少。

⑥苯二氮卓類(lèi)，可增強(qiáng)CABA功能，廣泛用于TD.第56頁(yè)/共105頁(yè)⑦VitE：為一種脂溶性抗氧化劑，但均未達(dá)到50%好轉(zhuǎn)的標(biāo)準(zhǔn)。

⑧抗組織胺藥：如異丙嗪25一50mg口服，每日2-3次。重者可肌肉注射50mg,每日2次，共2周。

⑨ECT:近年有人采用ECT治療TD,作用機(jī)制不明第57頁(yè)/共105頁(yè)5）惡性綜合征

（Neurolepticmehgnantsyndrome,NMS）第58頁(yè)/共105頁(yè)

惡性綜合征（NMS）研究進(jìn)展定義：由神經(jīng)阻滯劑所致的一種少見(jiàn)的、嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床特征為肌強(qiáng)直、高熱、意識(shí)障礙及自主神經(jīng)不穩(wěn)定等，發(fā)病率0.07-1.4%,致死率20-30%藥物及危險(xiǎn)因素病理生理機(jī)制臨床特征診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療第59頁(yè)/共105頁(yè)

藥物及危險(xiǎn)因素精神藥物既往----經(jīng)典抗精神病藥物特別是HPD等目前----非典型藥物如氯氮平、奧氮平、利培酮、奎硫平等精神科以外藥物滅吐靈、利血平

第60頁(yè)/共105頁(yè)

危險(xiǎn)因素患者因素：男多于女，老年人，軀體情況差，高血壓、心臟病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、既往出現(xiàn)過(guò)NMS、酒中毒興奮、拒食、脫水及電解質(zhì)紊亂、感染、褥瘡藥物因素：劑量過(guò)大、加藥過(guò)快、胃腸道外給藥量過(guò)多、合并用藥（抗膽堿藥、HPD+卡馬西平、三氟拉嗪+文拉法新）精神癥狀：激越、緊張癥、意識(shí)障礙高熱環(huán)境：HPD+阿托品+高熱三者缺一不可第61頁(yè)/共105頁(yè)

臨床特征前驅(qū)癥狀：精神狀態(tài)波動(dòng)、自主神經(jīng)的不穩(wěn)定、震顫、大量出汗、過(guò)多流涎和嚴(yán)重錐外反應(yīng)臨床表現(xiàn)：三高：高熱、高肌張力、高CPK

一低：意識(shí)清晰水平降低特殊情況：1.無(wú)高熱或原有軀體疾病惡化原有的體溫升高

2.CPK無(wú)特異性

3.肌紅蛋白尿----腎衰

4.NMS癥狀開(kāi)始消失---2W后第62頁(yè)/共105頁(yè)

診斷標(biāo)準(zhǔn)Levenson（1985）

Delay（1960）

Adityanjee（1998）

DSM-4研究用診斷標(biāo)準(zhǔn)第63頁(yè)/共105頁(yè)常用標(biāo)準(zhǔn)：Levenson（1985）

用藥史符合，三個(gè)主要指征或兩個(gè)+四個(gè)次要癥狀主要指征次要指征高熱頻脈意識(shí)障礙肌強(qiáng)直血壓異常多汗CPK升高呼吸急促WBC異常第64頁(yè)/共105頁(yè)Delay診斷標(biāo)準(zhǔn)（1960）1.服用抗精神病藥物2.出現(xiàn)表情淡漠、少動(dòng)緘默或接近該狀態(tài)3.連續(xù)原因不明發(fā)熱12小時(shí)，T38℃以上4.明顯的錐體外系癥狀：肌強(qiáng)直、吞咽困難5.心動(dòng)過(guò)速、大量出汗、排尿困難、迅速出現(xiàn)的褥瘡等第65頁(yè)/共105頁(yè)Adityanjee（1998）必須癥狀

1.意識(shí)障礙

2.肌強(qiáng)直

3.不明原因的高熱口溫>3904.自主神經(jīng)功能異常且至少有下述兩項(xiàng)：脈搏>90，呼吸>25，血壓波動(dòng)收縮30mmHg，舒張壓15mmHg,大汗和大小便失禁

CPK和WBC僅作支持性指標(biāo)第66頁(yè)/共105頁(yè)DSM-4研究用診斷標(biāo)準(zhǔn)

編碼G21.0屬于藥物所致運(yùn)動(dòng)障礙1、嚴(yán)重肌強(qiáng)直和體溫升高，與服藥抗精神病藥有關(guān)2、有下列2個(gè)或以上

A大量出汗B吞咽困難

C震顫D大小便失禁

E意識(shí)模糊到昏迷波動(dòng)F緘默

G心動(dòng)過(guò)H血壓升高或不穩(wěn)定

IWBC升高J肌肉損傷證據(jù)如CPK高3、1和2不是由于其他物質(zhì)、神經(jīng)和軀體疾病所致4、1和2不能用任何一精神障礙更好的解釋第67頁(yè)/共105頁(yè)

鑒別診斷神經(jīng)系統(tǒng)和軀體疾病所致類(lèi)似NMS癥狀：感染、EP持續(xù)狀態(tài)、外傷、卒中、腫瘤和系統(tǒng)性疾?。毙匝策?、破傷風(fēng)）等，通過(guò)軀體異常體征和實(shí)驗(yàn)室檢查可鑒別中暑：皮膚干燥而非出汗、低血壓而非波動(dòng)、肢體柔軟而非強(qiáng)直第68頁(yè)/共105頁(yè)

鑒別診斷惡性高熱：也可有高熱、肌強(qiáng)直、代謝性酸中毒和自主神經(jīng)系統(tǒng)的不穩(wěn)定，但多發(fā)生吸入麻醉劑如氟烷和去極化肌松藥琥珀膽堿后，常在吸入后幾分鐘內(nèi)就發(fā)生，有明顯的家族史。突然中斷抗帕金森氏藥所致類(lèi)似癥狀：中斷抗帕金森氏藥及停用消耗DA的藥物（利血平），病史及臨床表現(xiàn)鑒別第69頁(yè)/共105頁(yè)

鑒別診斷5-HT綜合征：均有意識(shí)障礙、高熱、自主神經(jīng)系統(tǒng)的不穩(wěn)定，但5-HT綜合征多由抗抑郁藥合并引起，且起病較急，多在合并用藥或加量后數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，多以意識(shí)模糊、輕躁狂樣表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，共濟(jì)失調(diào)、腱反射亢進(jìn)、肌陣攣表現(xiàn)明顯，有人認(rèn)為兩者均屬于非特異性神經(jīng)中毒的范疇。第70頁(yè)/共105頁(yè)

鑒別診斷致死性緊張癥：服用抗精神病藥物有時(shí)可此癥，該癥極像NMS，有體溫升高、自主神經(jīng)功能異常和異常的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。但該病未服藥前有極度緊張狀態(tài)的病史，有顯著的精神運(yùn)動(dòng)性興奮，ECT可立竿見(jiàn)影。但有觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為二者有共同的病理生理過(guò)程。第71頁(yè)/共105頁(yè)

治療停藥及支持療法DA激動(dòng)劑：溴隱亭30mg/d肌松劑：硝本呋海因（丹曲林）400mg/d、安定抗膽堿藥：苯扎托品、苯海拉明ECT：（多篇，重視）再次用藥：2W后、低效價(jià)第72頁(yè)/共105頁(yè)(3)心血管系統(tǒng)：體位性低血壓較常見(jiàn)，發(fā)生率估計(jì)約4％。肌肉注射半小時(shí)．口服約l小時(shí)即可出現(xiàn)降壓反應(yīng)，年老體弱、基礎(chǔ)血壓偏低者較多見(jiàn)。與藥物種類(lèi)〔氯丙嗪、氯氮平較多〕、劑量和給藥途徑有關(guān)。肌肉注射，尤其靜脈注射最易發(fā)生。原因可能為1腎上腺素能受體阻滯。低血壓表現(xiàn)為頭暈、眼花、心慌、臉色蒼白、脈速．尤其在突然改變體位時(shí)．可導(dǎo)致暈厥、摔傷和休克。輕者置病人頭低足高位，重者可用-腎上腺索能受體激動(dòng)劑間羥胺（阿拉明）可對(duì)抗藥物的-受體阻滯。腎上腺素因有受體激動(dòng)作用，使血液流向外及脾，可能加劇低血壓，應(yīng)視為禁忌。應(yīng)告誡病人服藥后臥床一小時(shí)．起床宜慢，不應(yīng)突然改變體位。第73頁(yè)/共105頁(yè)

心動(dòng)過(guò)速頗常見(jiàn)一般100-110次／分，常無(wú)主觀(guān)癥狀，不必處理。如心率超過(guò)120次/分，或有心悸、胸悶癥狀．可用受體阻滯劑心得安或氨酰心安。第74頁(yè)/共105頁(yè)

心電圖異常，如T波改變（增寬、低平、例置、切跡）,ST段下移,QT間期延長(zhǎng)，以及心律失常和傳導(dǎo)阻滯。心電圖最早可在服藥一周內(nèi)出現(xiàn)，一般為良性．往往不伴有明顯癥狀．與電解質(zhì)無(wú)因果關(guān)系，停藥可消失，原有心血管病者發(fā)生率高。以甲硫達(dá)嗪、氯丙嗪、氯氮平較多見(jiàn)。第75頁(yè)/共105頁(yè)

心電圖改變可能為心肌的復(fù)極化障礙引起，鉀、鎂離子改變可能是造成心肌復(fù)極化異常的重要原因。藥物的奎尼丁樣作用也有關(guān)。據(jù)報(bào)道，酚噻嗪類(lèi)的心電圖改變與奎尼丁相似。另外，凡具有局麻、抗組織胺和抗膽堿作用的藥對(duì)心臟的作用往往和奎尼丁一樣，酚噻嗪兼具此三種效應(yīng)，故可引起與奎尼丁類(lèi)似的心電圖改變。第76頁(yè)/共105頁(yè)

注意①高齡或原有心血管病者應(yīng)慎重，劑量宜少，加藥應(yīng)慢，盡可能采用對(duì)心血管影響小的藥。②定期監(jiān)測(cè)ECG。③盡量避免多藥聯(lián)用。④出現(xiàn)心律失常、傳導(dǎo)阻滯，應(yīng)減藥、停藥、換藥。第77頁(yè)/共105頁(yè)(4)呼吸系統(tǒng)：大劑量氯丙嗪可能引起呼吸抑制，臨床治療量一般很少發(fā)生。第78頁(yè)/共105頁(yè)(5)抗膽堿能副作用：約20%病人有口干、鼻塞癥狀，約15%有擴(kuò)瞳、視力模糊，并可加劇青光眼癥狀。便秘和排尿困難常見(jiàn)，高齡或前列腺肥大病人可能導(dǎo)致尿儲(chǔ)留和麻痹性腸梗阻，應(yīng)停藥并急診處理。第79頁(yè)/共105頁(yè)(6)肝臟：早期氯丙嗪引起的膽汁郁積性黃疽并非罕見(jiàn)，約1/200，現(xiàn)已大為減少約1/1000.但最常見(jiàn)者為無(wú)黃疽性肝功能障礙，多為一過(guò)性谷丙轉(zhuǎn)氨腳升高，且多能自行恢復(fù)?？杉臃８嗡幉⒍ㄆ趶?fù)查。第80頁(yè)/共105頁(yè)

(7)代謝和內(nèi)分泌:閉經(jīng)泌乳綜合征第81頁(yè)/共105頁(yè)泌乳－閉經(jīng)綜合征患者95%有高泌乳素血癥血中PRL水平與泌乳的程度和閉經(jīng)情況不一定平行高泌乳素血癥長(zhǎng)期服用抗精神病藥物典型抗精神病藥物都會(huì)產(chǎn)生持續(xù)性催乳素升高利培酮,阿米舒必利會(huì)產(chǎn)生持續(xù)性催乳素升高奧氮平和齊哌西酮可產(chǎn)生一過(guò)性升高思瑞康和氯氮平不會(huì)產(chǎn)生催乳素升高第82頁(yè)/共105頁(yè)閉經(jīng)泌乳綜合征的臨床表現(xiàn)高PRL促使催乳細(xì)胞分泌亢進(jìn)，在非妊娠與哺乳期出現(xiàn)溢乳，或斷奶數(shù)月仍有乳汁分泌，泌乳程度：輕者須擠壓乳房才有乳液溢出，重者自覺(jué)內(nèi)衣有乳漬，分泌的乳汁可以似清水狀、初乳樣微黃或乳白色液體，其性狀與正常乳汁相仿2.低雌激素癥狀各種程度閉經(jīng)，月經(jīng)稀發(fā)到長(zhǎng)期閉經(jīng)者陰道涂片呈雌激素低落的表現(xiàn)有明顯陰道萎縮、干燥，可引起性交困難絕經(jīng)期癥狀：血管運(yùn)動(dòng)癥狀，骨質(zhì)疏松，心血管系統(tǒng)疾病1.泌乳第83頁(yè)/共105頁(yè)3.不育

*輕度高PRL者仍可以排卵，但基礎(chǔ)體溫顯示卵泡期延長(zhǎng)，黃體期縮短，孕酮水平低下，導(dǎo)致黃體功能不全不容易懷孕，即使受精也不容易著床，常出現(xiàn)臨床前流產(chǎn)

*PRL增高明顯者影響排卵，造成不排卵性不育

*其他：繼發(fā)催乳素細(xì)胞瘤（直徑小于10mm時(shí)稱(chēng)微腺瘤，一般無(wú)明顯癥狀），直徑大于10mm（巨腺瘤）時(shí)，出現(xiàn)頭痛與頭脹、壓迫視神經(jīng)交叉引起視野缺損等癥狀第84頁(yè)/共105頁(yè)有效處理催乳素升高引起的不良反應(yīng)詳細(xì)了解病史確定可能的誘發(fā)或風(fēng)險(xiǎn)因素重新評(píng)估或換用其他抗精神病藥物根據(jù)患者情況，適當(dāng)降低劑量可以嘗試低劑量多巴胺激動(dòng)劑*或中藥等如小劑量溴隱亭，益母草、逍遙丸、烏雞白鳳丸及達(dá)營(yíng)丸等其他活血化瘀類(lèi)中藥

Source:*AmericanPsychiatricAssociation.Practiceguidelineforthetreatmentofpatientswithschizophrenia.AmJPsychiatry.1997;154(suppl4):1-63.第85頁(yè)/共105頁(yè)閉經(jīng)泌乳綜合征的藥物治療溴隱亭（Bromocryptine）特點(diǎn)為多巴胺促效劑，對(duì)功能性或腫瘤所引起的PRL水平升高均可抑制使正常排卵月經(jīng)恢復(fù)副作用甚少（如惡心、眩暈和便秘）缺點(diǎn)為停藥后或妊娠結(jié)束后又出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象，再用藥仍然有效溴隱停與妊娠一旦診斷妊娠后，應(yīng)即停藥，但亦有報(bào)道即使在早孕時(shí)誤服此藥者亦未見(jiàn)胎兒畸形。此等患者經(jīng)治療而妊娠時(shí)，應(yīng)緊密隨查，因垂體受妊娠影響而增殖肥大時(shí)，可能出現(xiàn)垂體卒中溴隱停給藥法1.25mg每日一次，每4日增加1.25mg后，直至2.5mg每日2次連續(xù)治療泌乳可于數(shù)周內(nèi)消失，一般2個(gè)月內(nèi)恢復(fù)排卵月經(jīng)用藥半年后復(fù)查PRL，如果正常，可逐漸減量，大約每12個(gè)月減少日劑量1.25mg，直至每日1.25mg，此時(shí)再?gòu)?fù)查PRL一次，如仍正常，以后可以此劑量終生維持，但仍需每年復(fù)查PRL第86頁(yè)/共105頁(yè)閉經(jīng)泌乳綜合征的藥物治療克羅米酚（clomiphene）目的在誘發(fā)排卵，使下丘腦-垂體-卵巢軸功能恢復(fù)，可能使下丘腦與垂體功能全面恢復(fù)用于經(jīng)溴隱停治療后，雖泌乳素已經(jīng)下降，雌激素恢復(fù)正常，但仍無(wú)排卵的希望生育患者給藥法：自然或人工誘發(fā)月經(jīng)周期的第5天開(kāi)始服用，50mg，每日1次，共5天性激素人工周期療法：一方面誘發(fā)月經(jīng)，同時(shí)防止性器官萎縮。給藥法：倍美力0.625mg25－28天，末10－14天同時(shí)給安宮黃體酮4mg避免用口服避孕藥維生素B12作用機(jī)理可能是：作為多巴羧酶的輔酶，使下丘腦神經(jīng)元中多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺，刺激PIF（下丘腦催乳素抑制因子）而抑制PRL分泌給藥法：200－600μg／日，可較長(zhǎng)期應(yīng)用第87頁(yè)/共105頁(yè)閉經(jīng)泌乳綜合征的治療方案的選擇期待療法高泌乳素血癥本身并不威脅患者的生命因利血平或氯丙嗪/利培酮所引起的泌乳，一般在停藥后泌乳即漸自行消失泌乳素微腺瘤的發(fā)展十分緩慢，約有10％左右的微腺瘤可自行消失，無(wú)明顯癥狀、不要求生育的微腺瘤患者，可考慮不治療需監(jiān)測(cè)或?qū)ΠY處理的情況高泌乳素血癥對(duì)骨密度會(huì)產(chǎn)生不良影響，需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)可增加冠狀動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)性，應(yīng)予雌激素補(bǔ)充治療定期的CT或MRI檢查，腫瘤增大及時(shí)處理以下情況首選藥物治療腺瘤較小，沒(méi)有造成嚴(yán)重的壓迫癥狀患者對(duì)藥物敏感需終身服藥誘導(dǎo)妊娠或者治療妊娠期泌乳素腺瘤增大作為術(shù)前準(zhǔn)備，使腫瘤縮小術(shù)后泌乳素持續(xù)不降或復(fù)發(fā)第88頁(yè)/共105頁(yè)Expertconsensusguidelines,Kaneetal.JClinPsychiatry2003肥胖糖尿病心血管問(wèn)題HIV高危行為物質(zhì)濫用的軀體并發(fā)癥過(guò)度吸煙高血壓閉經(jīng)溢乳骨質(zhì)疏松糖尿病、肥胖：JohnKane等50位專(zhuān)家共識(shí)：糖尿病、肥胖是抗精神病藥物最嚴(yán)重的問(wèn)題第89頁(yè)/共105頁(yè)

在抗精神病藥物尚未出現(xiàn)的年代，就有分裂癥患者葡萄糖調(diào)節(jié)異常的報(bào)道*近期研究也表明，血糖調(diào)節(jié)異常及糖尿病在精神分裂癥患者當(dāng)中較正常人更為常見(jiàn)美國(guó)成年人II型糖尿病的患病率為3%，精神分裂癥患者為前者的2-3倍意大利，一項(xiàng)對(duì)95例慢性精神分裂癥患者進(jìn)行回顧性調(diào)查，意大利一般人群的患病率:3.2%，慢性精神分裂癥的糖尿病患病率:15.8%，后者是前者的5倍精神分裂癥與血糖異常、糖尿病*BracelandFJ,etal.1945第90頁(yè)/共105頁(yè)上海市精神衛(wèi)生中心對(duì)精神分裂癥患者伴有糖尿病的患病率報(bào)告（2000）：總院：－15.1%

江琴普、王立偉等，504例分部：－13.6%

劉燕、高哲石等，273例中國(guó)糖尿病患病率－1980年14省市30萬(wàn)人口調(diào)查：0.609%－1994年19省市24萬(wàn)人口調(diào)查：2.5%精神分裂癥與糖尿病*對(duì)比顯示：精神分裂癥的糖尿病患病率是正常人的5－6倍第91頁(yè)/共105頁(yè)抗精神病藥物與糖代謝異常盡管在抗精神病藥物尚未出現(xiàn)的年代，就有分裂癥患者葡萄糖調(diào)節(jié)異常的報(bào)道，但是抗精神病藥物在血糖調(diào)節(jié)異常的作用仍十分顯著，有報(bào)道應(yīng)用新老抗精神病藥均可加重已存在的糖尿病或引起新發(fā)生的糖尿病(尤其是氯氮平和奧氮平)，可伴或不伴體重增加

抗精神病藥物有關(guān)的葡萄糖調(diào)節(jié)功能異常包括誘發(fā)新的糖尿病原有的糖尿病加重導(dǎo)致糖尿病酮癥酸中毒2023/4/9第92頁(yè)/共105頁(yè)傳統(tǒng)抗精神病藥物與糖代謝異常原有的糖尿病加重1誘發(fā)新的2型糖尿病2氯丙嗪使糖尿病的發(fā)病率由4.2%上升到17.2%3血糖調(diào)節(jié)異常4對(duì)于藥物所引起糖尿病的機(jī)理尚未完全被證實(shí)1.Hiles,19562.CooperbergandEidlow,1956;KorenyiC,LowensteinB.DisNervSyst.1968Dec;29(12):827-83.Thonnard-NeumannE.AmJPsychiatry.1968Jan;124(7):978-824.O’ByrneS,FeelyJ.Drugs.1990Aug;40(2):203-19;PanditMK,etal.AnnInternMed.1993Apr1;118(7):529-39.Review第93頁(yè)/共105頁(yè)抗精神病藥引起血糖調(diào)節(jié)功能異常的可能機(jī)制可能是繼發(fā)于體重增加，涉及5-HT2C拮抗作用、瘦素（leptin）效應(yīng)和H1拮抗作用但是，服用氯氮平或奧氮平的病人在沒(méi)有體重增加的情況下也可以發(fā)生血糖調(diào)節(jié)功能異?；?型糖尿病對(duì)血糖調(diào)節(jié)功能的主要影響提示5-HT1A和5-HT2受體均參與葡萄糖調(diào)節(jié)，但是其確切作用比較復(fù)雜對(duì)胰島素分泌的影響－如抑制胰島素分