抗腫瘤抗生素

抗腫瘤抗生素第1頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五抗腫瘤抗生素（AnticancerAntibiotics）抗腫瘤抗生素（AnticancerAntibiotics）是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。主要有多肽類和蒽醌類。其研究始于20世紀(jì)40年代，是在抗感染抗生素研究基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。第2頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五惡性腫瘤細(xì)胞

Malignantneoplasmcells惡性腫瘤：機(jī)體細(xì)胞異常增殖失控增殖失控侵略性生長轉(zhuǎn)移第3頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五腫瘤形成的分子機(jī)制DNA損傷：化學(xué)物電離輻射病毒正常細(xì)胞DNA損傷體細(xì)胞基因突變細(xì)胞增殖有關(guān)基因被開啟或激活細(xì)胞分化、凋亡基因被關(guān)閉表達(dá)異常的癌蛋白失去抑制生長產(chǎn)物凋亡失去控制惡性腫瘤形成遺傳性DNA突變見于：DNA修復(fù)有關(guān)基因細(xì)胞生長或凋亡基因第4頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五Cancerchemotherapy治療措施：Surgicalexcision;Irradiation;Chemotherapy;Immunotherapy;Biologicalresponsemodifiers(interferon,IL-2)第5頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五抗惡性腫瘤藥的分類（一）根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源（二）根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制（三）根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性第6頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五（一）根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源烷化劑抗代謝物抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥激素雜類第7頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五（二）根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制干擾核酸生物合成直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡的藥物其它第8頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸脫氧核糖核苷酸DNARNAtRNA,mRNA,rRNA蛋白質(zhì)酶微管6-MT：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸轉(zhuǎn)化MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能門冬酰胺酶：門冬酰胺脫氨基；抑制蛋白質(zhì)合成5-FU：抑制dTMP合成博來霉素：破壞DNA，阻止修復(fù)烷化劑、絲裂霉素、順鉑：與DNA交叉聯(lián)結(jié)長春堿：抑制微管的功能放線菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成阿霉素、依托泊苷：抑制DNA拓樸酶II；抑制RNA合成第9頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五（三）根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性周期非特異性藥物周期特異性藥物第10頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)胞從一次分裂結(jié)束起到下一次分裂結(jié)束時止，稱為一個細(xì)胞增殖周期。細(xì)胞周期可分為以下四個時相：（1）合成前期(G1期)

（2）DNA合成期（S期）（3）有絲分裂前期（G2期）（4）分裂期（M期）細(xì)胞周期（CELLGROWTHCYCLE）第11頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五CELLGROWTHCYCLE

5DISTINCTPHASESOFMITOSIS

1.G0-Resting-nomitosis2.G1-Postmitotic-firstgrowth3.S-DNAsynthesisphase4.G2-Premitotic-secondgrowth5.M-MitosisphaseGENERATIONTIME-onecompletecycledifferent

inalltumors,fromhourstodays第12頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五DNAsynthesisSynthesisofcomponentsforMitosisMitosisSynthesisofcomponentsforDNAsynthesisCellsinthisphasearenotdividingbutcanre-enterthecellcycleThecellcycleSG2MG1G0第13頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五周期非特異性藥物：

（cellcyclenon-specificagents,CCNSA）對增殖細(xì)胞群的各期以及G0期細(xì)胞都有殺傷作用。（1）烷化劑：（2）抗腫瘤抗生素（3）其他：如順鉑、強(qiáng)的松等。第14頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五周期特異性藥物：（cellcyclespecificagents,CCSA）僅殺滅增殖周期的某期細(xì)胞而對G0期細(xì)胞不敏感的藥物。（1）S期特異性藥物：如甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等（2）M期特異性藥物：如長春堿、長春新堿、秋水仙堿、鬼臼毒素等（3）G2期特異性藥物：如博來霉素等第15頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五抗腫瘤抗菌素分類一、蒽環(huán)類(正定霉素)

二、絲裂霉素類（自力霉素）三、博萊霉素類（爭光霉素、平陽霉素）四、放線菌素類（更生霉素）五、光輝霉素(MithramycinA)六、烯二炔類（力達(dá)霉素）

第16頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素臨床常見藥物：

1.柔紅霉素（daunorubicin,DNR）

2.阿霉素（ADM）3.表阿霉素（EPI或E-ADM）、

4.米托蒽醌（MTT、DHAD）、

5.吡喃阿霉素（THP）

第17頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五蒽環(huán)類抗腫瘤抗菌素結(jié)構(gòu)中具有蒽環(huán)，且環(huán)上還有一個以六元環(huán)為基礎(chǔ)的側(cè)鏈與1個氨基糖。

阿霉素是柔紅霉素14-羥基類似物表阿霉素是阿霉素的4’-OH差向異構(gòu)體第18頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五第19頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五柔紅霉素背景：1957年Farmitalia實驗室的學(xué)者從鏈霉素peucetius培養(yǎng)液中提取出柔毛霉素。1963年DiMarco等在臨床前試驗中證實了其具有抗腫瘤作用。與此同時，法國Rhome-Pouleuc實驗室也從鏈霉素ceruleorubidus的培養(yǎng)液中分離提取了同種物質(zhì)稱為紅比霉素。1970年國內(nèi)學(xué)者由河北正定縣土壤中獲得同類菌株并提取同類物質(zhì)，取名為正定霉素。(中國科學(xué)院院士--閻遜初)后來統(tǒng)一命名為柔紅霉素。第20頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五柔紅霉素化學(xué)名稱：5,10-并四苯醌,8-乙?；?10-[（3-氨基-2,3,6-三去氧-a-L-來蘇己吡喃基）-氧]-7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基的鹽酸鹽其結(jié)構(gòu)式為：分子式：C27H29NO10·HCl分子量：563.99第21頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五柔紅霉素

作用機(jī)制：1.本品與ADM都具有一個蒽環(huán)平面，可通過它嵌合于DNA堿基對之間并緊密地結(jié)合到DNA上，導(dǎo)致DNA空間結(jié)構(gòu)的障礙，從而抑制DNA及DNA依賴的RNA合成，對RNA的影響尤為明顯，并可選擇性作用于嘌呤核苷。2.在細(xì)胞毒作用濃度下，還可抑制核內(nèi)拓?fù)洚悩?gòu)酶的活力，干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶所以起得DNA斷裂-重接反應(yīng)，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，也可引起DNA單鏈斷裂。

第22頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五DNA的立體模型（A），以及一些藥物

對DNA小溝處堿基的作用模式（B）

從廣義的角度看，DNA可以看作是抗腫瘤藥物的大分子受體，而大多數(shù)抗腫瘤藥物對DNA的攻擊是其小溝部分。第23頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五柔紅霉素柔紅霉素是一種臨床一線抗癌藥物，被廣泛應(yīng)用于急性粒細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病及其他腫瘤。

其作用機(jī)制酷似阿霉素。但柔紅霉素的抗瘤譜遠(yuǎn)較阿霉素為窄，對實體瘤療效大不如阿霉素和表阿霉素。第24頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五柔紅霉素——不良反應(yīng)1

心肌損傷、心電圖異常、心動過速等?？偼端幜砍^25mg/kg時可致嚴(yán)重心肌損傷；2

抑制骨髓造血功能；貧血、粒細(xì)胞減少，出血；3

過敏；

肝臟損傷；

腎臟損傷；

潰瘍性口腔炎，食欲不振、惡心、嘔吐；脫發(fā)；倦怠、頭痛、眩暈等精神癥狀；畏寒，呼吸困難等。第25頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五柔紅霉素DNR累積量>300mg/m2時心臟毒性發(fā)生率明顯上升，且生存期越長、累積量越大，心臟毒性越明顯，因此提出了DNR最大累積量的概念。DNR最大累積量不得>300mg/m2，以避免不可逆性的心肌損害。

第26頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五阿霉素Adriamycin(Doxorubicin,ADM)別名：羥柔紅霉素、羥正定霉素、多柔比星、ADR化學(xué)名稱為：10-[(3-氨基-2，3，6-三去氧-a-L-來蘇己吡喃基)-氧]-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-8-(羥乙酰基)-1-甲氧基-5，12-萘二酮的鹽酸鹽。分子式：C27H29NO11·HCl分子量：579.99第27頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五阿霉素和柔紅霉素的結(jié)構(gòu)基本相同（差異只在一個羥基上）第28頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五阿霉素作用機(jī)制插入DNA的雙螺旋鏈，使后者解開，改變DNA的模板性質(zhì)，抑制DNA聚合酶從而既抑制DNA，也抑制RNA合成。抑制核內(nèi)拓?fù)洚悩?gòu)酶的活力，干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶所以起得DNA斷裂-重接反應(yīng)，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂或單鏈斷裂。影響線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，使線粒體的氧耗及ATP形成減少。阿霉素具有形成超氧基自由基的功能，并有特殊破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的作用。第29頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五阿霉素在臨床上抗瘤譜廣，主要用于實體瘤，對惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、骨及軟組織肉瘤等有效，對急性白血病也有良好療效。第30頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五阿霉素：不良反應(yīng)：1.骨髓抑制：主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，用好后10-14天白細(xì)胞降至最低值，3周內(nèi)恢復(fù)。2.心臟毒性：本品心肌病變與年齡有關(guān)，總劑量不宜超過550mg/m2。既往用過環(huán)磷酰胺及縱膈區(qū)域放療者，總劑量必須控制在400mg/m2以下。第31頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五米托蒽醌Mitoxantrone其結(jié)構(gòu)及抗癌作用與阿霉素相近，因其無氨基糖結(jié)構(gòu)，不產(chǎn)生自由基，且有抑制脂質(zhì)過氧化作用，故對心臟毒性較低。第32頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五絲裂霉素絲裂霉素C(MMC)又稱自力霉素，是1956年日本微生物學(xué)家從頭狀鏈霉菌培養(yǎng)液中分離提取的一種廣譜抗腫瘤抗生素。第33頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五絲裂霉素絲裂霉素C的分子式為C15H18N4O5苯醌、氨基甲酸酯基、環(huán)乙亞胺基三種有效基團(tuán)第34頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五絲裂霉素C與DNA作用機(jī)理在一定程度上破壞了DNA穩(wěn)定的雙螺旋構(gòu)象。和DNA結(jié)合時候大部分只和其中的一條鏈結(jié)合，一部分形成交聯(lián)而阻礙了DNA雙鏈的拆開。同時也引起單鏈斷裂。第35頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五絲裂霉素對多種癌癥有抗癌作用，為細(xì)胞周期非特異性藥物，其抗腫瘤譜較廣，作用迅速，但治療指數(shù)不高，毒性較大。臨床適用于消化道癌，如胃癌、腸癌、肝癌及胰腺癌等，療效較好。對肺癌、乳腺癌、宮頸癌及絨毛膜上皮癌等也有效。還可用于惡性淋巴瘤、癌性胸腹腔積液。第36頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五博來霉素別名：

爭光霉素、博萊霉素Bleocin，BLM

英文名稱：

Bleomycin

第37頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五博來霉素博萊霉素（bleomycin，BLM)是日本微生物化學(xué)研究所梅澤賓夫首先從輪枝鏈霉菌(Streptomycesvertillus)中分離到的，屬于糖肽類抗生素。

BLM組分繁多，在天然組份中結(jié)構(gòu)衍生物有十幾個。第38頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五博來霉素本品為細(xì)胞周期非特異性藥物.可明顯抑制DNA的合成，對RNA及蛋白質(zhì)合成的影響較小?？梢餌NA單鏈斷裂，也可引起雙鏈斷裂。第39頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五由四部分組成：1）末端氨基，參與BLM與核酸的相互作用；2）bithiazole部分，也參與BLM通過DNA小溝與DNA結(jié)合；3）一個假肽部分，通過幾個配位鍵結(jié)合過渡態(tài)金屬，與識別特定DNA序列有關(guān)；4）一個多聚糖部分，其功能尚待討論。第40頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五博來霉素臨床主要用于治療肺癌、宮頸癌、陰道癌、食道癌、頭頸部及皮膚鱗狀癌。

不良反應(yīng)：肺部毒性：是該藥最嚴(yán)重的毒副作用，主要表現(xiàn)為肺炎樣癥狀及肺纖維化，發(fā)生率5%—10%。第41頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五博來霉素與下列因素有關(guān)：劑量：總劑量在400-500mg以下，發(fā)生率在2%-3%，超過500mg,發(fā)生率明顯升高。肺部放療：應(yīng)用該藥以前或同時行胸部放療，約有35%的病例出現(xiàn)嚴(yán)重肺毒性。既往6個月或6個月以內(nèi)應(yīng)用該藥，須嚴(yán)格控制計量，應(yīng)把既往用過的劑量計算在內(nèi)。第42頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五平陽霉素平陽霉素為從我國浙江平陽縣土壤中的放線菌培養(yǎng)液中分離得到的抗腫瘤抗生素。經(jīng)研究與國外的博來霉素(Bleomycin)成分相近。其作用類似于博來霉素，為周期非特異性。在體內(nèi)與鐵復(fù)合物結(jié)合后嵌入DNA,使DNA雙鏈或單鏈斷裂，阻礙DNA復(fù)制。第43頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五平陽霉素臨床對鱗癌療效優(yōu)于博來霉素，肺毒性小于博來霉素。如頭頸部、食管鱗癌療效較好，可使部分肺鱗癌環(huán)節(jié)，對前列腺癌有效。第44頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五放線菌素D又稱更生霉素，迄今發(fā)現(xiàn)的放線菌素至少有50種以上，只有放線菌素D和放線菌素C有臨床應(yīng)用價值。放線菌素D是從Str.parvul-lus培養(yǎng)液中提取的一種多肽抗生素；1957年我國上海藥物所從廣西桂林土壤中分離出的Str.melanochromogenes培養(yǎng)液中提取的一種抗生素，被定名為更生霉素，實驗證明兩者理化性質(zhì)完全相同。

第45頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五放線菌素D放線菌素類是一類含有環(huán)肽的抗生素，結(jié)構(gòu)中含有兩條對稱的五肽內(nèi)酯環(huán),連接于一個吩惡嗪酮發(fā)色團(tuán)，如圖所示:第46頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五ActD-GATGCTTC復(fù)合物嵌入DNA雙螺旋的小溝中，與DNA形成復(fù)合體，阻礙RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成，特別是mRNA的合成。第47頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五放線菌素DactinomycinD

分子中含有一個苯氧環(huán)結(jié)構(gòu)，通過它連接兩個等位的環(huán)狀肽鏈。此肽鏈可與DNA分子的脫氧鳥嘌呤發(fā)揮特異性相互作用，使dactinomycinD第48頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五放線菌素DactinomycinD

分子中含有一個苯氧環(huán)結(jié)構(gòu)，通過它連接兩個等位的環(huán)狀肽鏈。此肽鏈可與DNA分子的脫氧鳥嘌呤發(fā)揮特異性相互作用，使dactinomycinD第49頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五光輝霉素(MithramycinA)該藥可抑制DNA和RNA的合成?？膳cDNA形成穩(wěn)定的復(fù)合物，干擾DNA的模板作用，從而選擇性的抑制RNA合成也可抑制DNA聚合酶，從而干擾DNA的合成。為周期非特異性藥物。第50頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五光輝霉素適應(yīng)癥：對睪丸胚胎瘤、肺轉(zhuǎn)移性或擴(kuò)散性睪丸胚胎瘤、腦瘤、惡性淋巴瘤及惡性黑素色瘤有一定療效。對惡性腫瘤引起的高鈣血癥有明顯療效，使血鈣下降。第51頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五云南霉素

云南霉素為一種新的胞嘧啶核苷二肽抗腫瘤抗生素，化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖所示，經(jīng)由云南地區(qū)分離的鏈霉菌發(fā)酵液中分離得到，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物生物技術(shù)研究所發(fā)現(xiàn)。體外試驗顯示對腫瘤細(xì)胞有殺傷作用，抑制KB細(xì)胞蛋白質(zhì)和DNA合成，但對RNA無影響。動物體內(nèi)試驗顯示，云南霉素對小鼠肝癌22、結(jié)腸癌26以及肉瘤180均有抑制作用。第52頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五云南霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

第53頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五烯二炔類抗腫瘤抗生素

近年來，在微生物代謝產(chǎn)物的抗腫瘤生物活性物質(zhì)的篩選過程中，發(fā)現(xiàn)了許多新的抗腫瘤抗生素，其中最引人注目的成果之一是1985年前后相繼發(fā)現(xiàn)的具有環(huán)狀烯二炔結(jié)構(gòu)的新型抗生素，calicheamicin；Esperamicin；dynemicinA；neocarzinostatin（NCS）第54頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五一些烯二炔類抗腫瘤抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)（A～C）

以及通過Bergman重排形成雙自由基的機(jī)理第55頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五作用機(jī)制烯二炔類抗生素切斷DNA的作用涉及到這類抗生素與DNA雙螺旋小溝的結(jié)合，其活化形式必須先經(jīng)過Bergman重排反應(yīng)形成芳香雙自由基活性物質(zhì)。在DNA小溝中的雙自由基接近兩根鏈的糖-磷酸骨架。通過雙自由基，同時從相對鏈的糖上奪取氫原子從而導(dǎo)致雙鏈的斷裂。

第56頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五烯二炔類抗生素的產(chǎn)生菌和抗腫瘤活性IC50,half-inhibitingconcentration;ID50,half-inhibitingdosage(CurrentMolecularPharmacology,2008,1,50-60)第57頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五耐藥機(jī)制天然耐藥性（naturalresistance）獲得性耐藥性（acquiredresistance）多藥耐藥（multidrugresistance,MDR）P-gp;MRP;BCRP;LRP腫瘤干細(xì)胞（cancerstemcell）第58頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五第59頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性(multidiugresistance，MDR)

在實驗室里選擇一種特定的細(xì)胞毒天然產(chǎn)物對某些哺乳細(xì)胞進(jìn)行耐藥性試驗發(fā)現(xiàn),這些細(xì)胞不僅能夠發(fā)展成對這種藥物產(chǎn)生耐受性,且能發(fā)展成為對許多臨床上所用的化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的藥物產(chǎn)生耐藥性,這一現(xiàn)象被稱之為多藥耐藥性(MDR)。這些與MDR有關(guān)的腫瘤化療劑大多為真菌或植物產(chǎn)生的脂溶性化合物以及放線菌素D、蒽環(huán)類抗生素和長春屬生物堿。第60頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五P糖蛋白

已有的研究表明:大多數(shù)具有MDR類型的細(xì)胞都有過量表達(dá)一種被稱之為P糖蛋白的大分子(170-180KD)血漿膜糖蛋白。第61頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五約由1280個氨基酸構(gòu)成12個跨膜區(qū),每2個跨膜區(qū)組成一個雙鏈分子(bipartitemolecule)。由6個跨膜區(qū)構(gòu)成的3個雙鏈分子的一端是一個較短的疏水性氨基末端,另一組的末端則是一個親水性的羧基,它具有ATP結(jié)合位點并進(jìn)行水解。