晚期大腸癌一線治療

晚期大腸癌一線治療1第1頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五目錄中國結直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉移可切除：新輔助及輔助治療潛在可切除：轉化治療多發(fā)轉移無手術機會的姑息化療疾病進展快、腫瘤負荷大等高危人群轉移瘤不可切除，無癥狀，疾病進展緩慢/老年或者體力狀況較差第2頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五目錄中國結直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉移可切除：新輔助及輔助治療潛在可切除：轉化治療多發(fā)轉移無手術機會的姑息化療疾病進展快、腫瘤負荷大等高危人群轉移瘤不可切除，無癥狀，疾病進展緩慢/老年或者體力狀況較差特殊情況下化療方案的選擇

二線氟尿嘧啶的價值，輔助化療后近期復發(fā)，新輔助化療后，轉化治療后第3頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五目錄中國結直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉移可切除：新輔助及輔助治療潛在可切除：轉化治療多發(fā)轉移無手術機會的姑息化療疾病進展快、腫瘤負荷大等高危人群轉移瘤不可切除，無癥狀，疾病進展緩慢/老年或者體力狀況較差特殊情況下化療方案的選擇

二線氟尿嘧啶的價值，輔助化療后近期復發(fā)，新輔助化療后，轉化治療后第4頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五中國惡性腫瘤發(fā)病與死亡(2010)排名發(fā)病率死亡率城市1肺癌肺癌2乳腺癌肝癌3胃癌胃癌４結直腸癌結直腸癌5肝癌食管癌鄉(xiāng)村1肺癌肺癌2胃癌肝癌3肝癌胃癌4食管癌食管癌5乳腺癌結直腸癌AnnTranslMed2014;2(7):61.5第5頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五全球結直腸癌發(fā)病率狀況結直腸癌在我國的發(fā)病率與日俱增，已接近發(fā)達國家水平2012年我國新發(fā)病例約25萬GLOBOCAN2012男性結直腸癌年齡標準化發(fā)病率（每10萬人）第6頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五全球結直腸癌死亡率下降，但我國仍存在上升趨勢1.GLOBOCAN2012;2.2006年：WChen,etal.ChinJCancerRes2011;23(1):3-9；2007年：WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(1):1-8；2008年：WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(3):171?180；2009年：WChen,etal.ChinJCancerRes2013:25;10-21；2010年:WChen,etal.AnnTranslMed2014;2(7):61.3.BosettiC,etal.AnnOncol2013;24(10):2657-2671.發(fā)達國家死亡率的下降可能得益于3：早期篩查和診斷率的提高化療藥物和放療技術的進步疾病管理水平的提高男性結直腸癌年齡標準化死亡率（每10萬人）發(fā)達國家1中國2第7頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五中國結直腸癌的規(guī)范化治療勢在必行根據(jù)2008年WHO公布的數(shù)據(jù)，我國結直腸癌5年生存率僅為32％，而北美為61％。顯而易見，我國結直腸癌治療水平與國際水平存在明顯差距。中國結直腸癌的規(guī)范化治療勢在必行，中國普外基礎與臨床雜志2011年11月第18卷第11期第8頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五目錄中國結直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉移可切除：新輔助及輔助治療潛在可切除：轉化治療多發(fā)轉移無手術機會的姑息化療疾病進展快、腫瘤負荷大等高危人群轉移瘤不可切除，無癥狀，疾病進展緩慢/老年或者體力狀況較差特殊情況下化療方案的選擇

輔助化療后近期復發(fā)，新輔助化療后，轉化治療后，二線氟尿嘧啶的價值第9頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀Group2疾病控制/低毒無癥狀Group3患者目標最大程度縮小腫瘤潛在可切Group1治療強度Group0手術方式治愈延長無進展生存期緩解患者疾病癥狀提高治療耐受性提高生活質(zhì)量疾病控制提高治療耐受性提高生活質(zhì)量考慮因素治愈，緩解患者疾病癥狀延長無進展生存期目標導向下的個體化治療第10頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五目錄中國結直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉移可切除：新輔助及輔助治療潛在可切除：轉化治療多發(fā)轉移無手術機會的姑息化療疾病進展快、腫瘤負荷大等高危人群轉移瘤不可切除，無癥狀，疾病進展緩慢/老年或者體力狀況較差特殊情況下化療方案的選擇

二線氟尿嘧啶的價值，輔助化療后近期復發(fā)，新輔助化療后，轉化治療后，第11頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五目標導向下的個體化治療VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀Group2疾病控制/低毒無癥狀Group3患者目標最大程度縮小腫瘤潛在可切Group1治療強度Group0手術方式治愈延長無進展生存期緩解患者疾病癥狀提高治療耐受性提高生活質(zhì)量疾病控制提高治療耐受性提高生活質(zhì)量考慮因素治愈，緩解患者疾病癥狀延長無進展生存期第12頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五初始可切除肝轉移的治療策略:

新輔助化療vs直接手術？優(yōu)點體內(nèi)腫瘤原位檢測對化療方案的敏感性早期控制微小轉移使切除更容易、更徹底部分短期內(nèi)快速進展者免于手術之苦缺點化療無效，腫瘤進展，原本可切除者失去了手術機會化療毒性增加手術和并發(fā)癥風險過度治療反應（完全緩解PCR）“可切除”→“不可切除”新輔助治療第13頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五新輔助化療方案選擇的基本原則有效性：對晚期腸癌有效的方案均可（聯(lián)合）不必過分追求高反應率，目前不主張三藥聯(lián)合安全性：個體化裁量不主張三藥聯(lián)合或聯(lián)合靶向，毒性增加第14頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五NewEPOC研究顯示:

西妥昔單抗聯(lián)合化療PFS沒有獲益Bridgewater,etal.ESMO2014.Abstract542P可切除或邊緣可切除結直腸癌肝轉移

KRAS(外顯子2)WTmCRC

(N=272)單純化療12周(n=134)西妥昔單抗

+化療

12周(n=137)R手術單純化療12周(n=134)西妥昔單抗+化療

12周(n=137)R手術隨機、III期、多中心、開放研究.主要終點：PFS結果顯示：西妥昔單抗聯(lián)合化療組較單純化療組縮短PFSRAS全野生型人群的PFS化療基礎上增加西妥昔單抗后，中位PFS從24.5個月縮短至14.3個月HR1.5495%CI(0.90–2.59)p=0.118020501.00.20403010PFS單純化療

(n=50)化療+西妥昔單抗

(n=67)時間(月)0.000.250.500.751.0001224364860時間(月)PFS化療組(n=116)：中位20.5個月西妥昔單抗組(n=117)：中位14.1個月HR=1.49;95%CI=1.04-2.12;P=0.030KRAS野生型人群的PFS（ITT）第15頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五目錄中國結直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉移可切除：新輔助及輔助治療潛在可切除：轉化治療多發(fā)轉移無手術機會的姑息化療疾病進展快、腫瘤負荷大等高危人群轉移瘤不可切除，無癥狀，疾病進展緩慢/老年或者體力狀況較差特殊情況下化療方案的選擇

二線氟尿嘧啶的價值，

輔助化療后近期復發(fā)，新輔助化療后，轉化治療后，第16頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五目標導向下的個體化治療VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀Group2疾病控制/低毒無癥狀Group3患者目標最大程度縮小腫瘤潛在可切Group1治療強度Group0手術方式治愈延長無進展生存期緩解患者疾病癥狀提高治療耐受性提高生活質(zhì)量疾病控制提高治療耐受性提高生活質(zhì)量考慮因素治愈，緩解患者疾病癥狀延長無進展生存期第17頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五初始不可切除肝轉移的治療策略：

轉化治療or姑息治療？第18頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五對mCRC有效的全身治療方案

均可用于轉化性治療靶向藥物BEV、C-225

PanitumumabAfliberceptOXACPT-115-FUCAPEFOLFOXXELOXFLOX……FOLFIRIIFLXELIRI……第19頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五兩藥方案

2008年首次報道不可切除腸癌肝轉移以XELOX行轉化治療CoskunUetal.Neoplasma2008;55(1):65-70.ECOG：美國東部腫瘤協(xié)作組第20頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五CoskunUetal.Neoplasma2008;55(1):65-70.XELOX化療后完全切除率11.4%,顯著延長生存期7名（37.2%）患者PR4名（11.4%）患者接受了完全切除手術（4/35）0.91.0非手術（31/35）0481216生存率時間(月)截止研究發(fā)表時，手術患者中位生存時間尚未到達中性粒細胞減少發(fā)熱性中性粒細胞減少神經(jīng)病變惡心嘔吐口腔黏膜炎腹瀉XELOX方案安全性良好第21頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五奧沙利鉑/伊立替康方案

轉化性化療后轉移瘤的手術切除率化療方案病例數(shù)切除率R05-年OS

含奧沙利鉑的方案Giaccheti,199915151%38%50%Giaccheti,200010032%21%-Adam,200170113.5%13.5%35%Alberts,20034236%33%-Tournigand,200411122%13%-Colucci,2005Takahashi，2012Maughan,201118236914.4%39%13%-36%13%62%(1年OS)--含伊立替康的方案Ducreux,20035532%--Pozzo,20044431%28%-Tournigand,20041099%7%-Colucci,2005Zhao,2010178485.1%48%--55%(1年OS)-第22頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五(K)RASWT：化療＋西妥昔單抗的臨床研究研究方案N反應率(%)ITT切除率(%)生存(月)CrystalFOLFIRIFOLFIRI+cetuximab34840574.5*9.8*20.023.5OPUSFOLFOX4FOLFOX4+cetuximab13434574.1*9.8*18.522.8CELIMFOLFOX/FOLFIRIR+cetuximab1107033*-POCHERFOLFOXIRI+cetuximab437960*-第23頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五ITT：化療＋貝伐珠單抗的臨床研究研究方案N反應率(%)ITT切除率(%)生存(月)KopetzFOLFIRI+Bev237417NRHurwitzIFL+BevIFL4024114535<2%20.315.6BOXER氟尿嘧啶類聯(lián)合方案+靶向藥物457820*-Gruenberger氟尿嘧啶類聯(lián)合方案+靶向藥物567393*-Doi氟尿嘧啶類聯(lián)合方案+靶向藥物577214*-GONOFOLFOXIRI+Bev577726*-BrueraFIr/Fox+Bev508222*-BEATCT+Bev--12.1-第24頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五三藥化療方案---有效性？研究方案N反應率(%)切除率#（％）生存(月)PozzoFOLFIRI40483331.3AlbertsFOLFOX442604026MasiFOLFOXIRI74722636.8FalconeA(GONO)FOLFOXIRIFOLFIRI122122603417(36*)7(12*)ITT:>22.6>16.7SeiumOCFLalternating30782325.4QuenetFOLFIRINOX257256-#所有病例；*僅有肝轉移者第25頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五三藥方案的安全性：毒性較大!誘導治療期維持治療期第26頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五目錄中國結直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉移可切除：新輔助及輔助治療潛在可切除：轉化治療多發(fā)轉移無手術機會者：姑息化療疾病進展快、腫瘤負荷大等高危人群轉移瘤不可切除，無癥狀，疾病進展緩慢/老年或者體力狀況較差特殊情況下化療方案的選擇

二線氟尿嘧啶的價值，輔助化療后近期復發(fā)，新輔助化療后，轉化治療后，第27頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五目標導向下的個體化治療VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀Group2疾病控制/低毒無癥狀Group3患者目標最大程度縮小腫瘤潛在可切Group1治療強度Group0手術方式治愈延長無進展生存期緩解患者疾病癥狀提高治療耐受性提高生活質(zhì)量疾病控制提高治療耐受性提高生活質(zhì)量考慮因素治愈，緩解患者疾病癥狀延長無進展生存期第28頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五奧沙利鉑/伊立替康為主方案:療效相似StudyYearPatientnumbersMedianPFS/TTPMedianOSWeightedPFSaverageWeightedOSaverageFOLFIRIDouillard20001996.7mo17.4mo7.6mo18.9moTournigand20041138.5mo20.9moColucci20051647.0mo14.0moKohne20052148.5mo20.1moFuchs(BICC)20071447.6mo23.1moFOLFOX/XELOXdeGramont20002109.0mo16.2mo8.2mo18.2moGoldberg20042678.7mo19.5moTournigand20041118.0mo21.5moColucci20051727.0mo15.0moCassidyFOLFOX20063177.7mo17.7moCassidyXELOX20063177.3mo18.8moDucreuxFOLFOX20071509.7mo18.4moDucreuxXELOX20071509.3mo19.9mo第29頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五V308研究顯示:FOLFOX/FOLFIRI

互為二線,療效相似TournigandC,etal.JClinOncol2004;22:229-237OSEndPointFOLFIRIFOLFOXP-valueRR5654.26PFS6OS21.520.6.9930第30頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五2組：ESMO指南推薦分組KRAS野生型推薦等級aKRAS突變型推薦等級a1FOLFIRI+CetFOLFOX+Pan/CetFOLFOX/XELOX+BevFOLFOXIRIFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRIIRIS++++++++(+)++(+)b++(+)c+++FOLFOX/XELOX+BevFOLFOXIRIFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRIIRIS+++++(+)b++(+)c+++2FOLFIRI+CetFOLFOX+PanFOLFOX/XELOX+BevFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOXIRIFOLFOX+CetFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRIIRIS+++++++++++(+)c+(+)b+(+)+++FOLFOX/XELOX+BevFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRIFOLFOXIRIIRIS+++++(+)c++++++b+3FUFOL/Cape(mono)FUFOL/Cape+BevXELOX/FOLFOXFOLFIRI/XELIRIIRISCet/Pan(mono)觀望等待三藥化療(+/-BevorCet/Pan)+++++++++++(+)+特定患者d+特殊情況選擇eFUFOL/Cape(mono)FUFOL/Cape+BevXELOX/FOLFOXFOLFIRI/XELIRIIRIS觀望等待三藥化療(±Bev)++++++++++++特定患者d+特殊情況可選擇e31第31頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五NCCN指南推薦：組2晚期結直腸癌一線化療

以5-Fu/卡培他濱為基礎的聯(lián)合方案XELOX/FOLFOX±靶向藥物（2A）卡培他濱/5-Fu/Lv±靶向藥物（2A）FOLFIRI±靶向藥物（2A）FOLFOXIRI±靶向藥物（2A）NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.ColonCancer&RectalCancer.V22014第32頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五初始為兩組開放性研究

(n=634)靶向藥物的III期試驗結果提示治療有效后，試驗方案被修訂為2x2安慰劑對照設計(n=1400)招募患者

2003年6月–2004年5月XELOX+安慰劑n=350FOLFOX4+安慰劑

n=351XELOX+靶向藥物（貝伐）n=350FOLFOX4+靶向藥物（貝伐）n=349XELOX

n=317FOLFOX4n=317招募患者

2004年2月–2005年2月治療時間至少持續(xù)48周或直至疾病進展主要研究終點2：PFS次要研究終點2：OS，ORR，緩解持續(xù)時間，至治療失敗時間NO16966研究：XELOX對比FOLFOX4

作為轉移性結直腸癌一線治療，療效相似，不良反應更少CassidyJ,etal.BritishJournalofCancer2011;105:58-64CassidyJ,etal.JClinOncol.2008;26(12):2006-2012.第33頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五NO16966:FOLFOX與XELOX有何區(qū)別？CassidyJ,etal.JClinOncol.2008;26(12):2006-2012.CassidyJ,etal.BritishJournalofCancer2011;105:58-64FOLFOX-4/FOLFOX-4+安慰劑/FOLFOX-4+靶向藥物(n=1,017；847例事件)；mOS：19.5個月XELOX/XELOX+安慰劑/XELOX+靶向藥物(n=1,017；820例事件)；mOS：19.8個月時間（天）評估概率時間（月）評估概率FOLFOX-4/FOLFOX-4+安慰劑/FOLFOX-4+靶向藥物(n=1,017；826例事件)XELOX/XELOX+安慰劑/XELOX+靶向藥物(n=1,017；813例事件)PFSXELOX方案非劣效于FOLFOX1OSXELOX方案與FOLFOX相當2第34頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五NO16966：XELOXvsFOLFOX

XELOX在血液學方面的安全性更好XELOX方案3/4級粒細胞減少及粒減性發(fā)熱的發(fā)生率均低于FOLFOXCassidyJ,etal.BritishJournalofCancer2011;105:58-64第35頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五回顧性研究顯示：

XELOX方案慢性神經(jīng)毒性發(fā)生率低于FOLFOXA.A.Argyriou,etal.AnnOncol.2012;23(12):3116-22.P=0.002P=0.525FOLFOX4(n=77)XELOX(n=73)

Pvaluen%n%性別女性3444.22635.70.320男性4355.84764.3年齡63.3±9.163.7±8.80.798疾病狀態(tài)輔助5166.34764.30.865轉移2633.72635.7Oxa單次中位劑量147(80-190)220(138-260)<0.001Oxa累計中位劑量1646(900-2280)1634(848-2280)0.815第36頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五兩種靶向藥物的比較:C225vsAVASTIN

FIRE-3研究:西妥昔單抗顯著延長KRAS-WT患者OS？總緩解率(%)西妥昔單抗貝伐珠單抗p=0.18OR=1.18

(95%CI0.85–1.64)治療分組KRAS-WT患者*的ORR研究者評估*在EU，西妥昔單抗的適用于RAS-WTmCRC患者CI=置信區(qū)間;HR=風險比;OR=比值比;PFS=無進展生存期Heinemann,etal.LancetOncol2014 0OS估計值1.00.750.500.250KRAS-WT患者*的OS28.725.0HR=0.77(95%CI:0.62–0.96)Log-rankp=0.0170.250.50KRAS-WT患者*的PFS研究者評估1.00.750HR=1.06(95%CI:0.88–1.26)

p=0.54710.010.3FOLFIRI+西妥昔單抗FOLFIRI+貝伐珠單抗PFS估計值時間(月)122436486072第37頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五兩種靶向藥物的比較C225vsAVASTIN

CALGB/SWOG80405:主要研究終點OS并無差異*治療組n(事件)―化療+西妥昔單抗578(375)―化療+貝伐珠單抗559(371)0時間

(月)12243648607284OS估計值1.00.750.500.25029.0(95%CI:25.7–31.2)29.9(95%CI:27.0–32.9)HR=0.925(0.78–1.09)p=0.34*ITT人群=KRASWTmCRC患者。在EU，西妥昔單抗的適用于RAS-WTmCRC患者Venook,etal.ASCO2014第38頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五目錄中國結直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉移可切除：新輔助及輔助治療潛在可切除：轉化治療多發(fā)轉移無手術機會的姑息化療疾病進展快、腫瘤負荷大等高危人群轉移瘤不可切除，無癥狀，疾病進展緩慢/老年或者體力狀況較差特殊情況下化療方案的選擇

輔助化療后近期復發(fā)，新輔助化療后，轉化治療后，二線氟尿嘧啶的價值第39頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五目標導向下的個體化治療VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀Group2疾病控制/低毒無癥狀Group3患者目標最大程度縮小腫瘤潛在可切Group1治療強度Group0手術方式治愈延長無進展生存期緩解患者疾病癥狀提高治療耐受性提高生活質(zhì)量疾病控制提高治療耐受性提高生活質(zhì)量考慮因素治愈，緩解患者疾病癥狀延長無進展生存期第40頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五3組：ESMO指南推薦分組KRAS野生型推薦等級aKRAS突變型推薦等級a1FOLFIRI+CetFOLFOX+Pan/CetFOLFOX/XELOX+BevFOLFOXIRIFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRIIRIS++++++++(+)++(+)b++(+)c+++FOLFOX/XELOX+BevFOLFOXIRIFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRIIRIS+++++(+)b++(+)c+++2FOLFIRI+CetFOLFOX+PanFOLFOX/XELOX+BevFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOXIRIFOLFOX+CetFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRIIRIS+++++++++++(+)c+(+)b+(+)+++FOLFOX/XELOX+BevFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRIFOLFOXIRIIRIS+++++(+)c++++++b+3FUFOL/Cape(mono)FUFOL/Cape+BevXELOX/FOLFOXFOLFIRI/XELIRIIRISCet/Pan(mono)觀望等待三藥化療(+/-BevorCet/Pan)+++++++++++(+)+特定患者d+特殊情況選擇eFUFOL/Cape(mono)FUFOL/Cape+BevXELOX/FOLFOXFOLFIRI/XELIRIIRIS觀望等待三藥化療(±Bev)++++++++++++特定患者d+特殊情況可選擇e41第41頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五NCCN指南推薦:不適合強烈化療的

mCRC患者，一線化療可使用單藥方案第42頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五如何使不可切除的mCRC患者有更長生存獲益？VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀Group2疾病控制/低毒無癥狀Group3患者目標最大程度縮小腫瘤潛在可切Group1治療強度Group0手術方式治愈延長無進展生存期緩解患者疾病癥狀提高治療耐受性提高生活質(zhì)量疾病控制提高治療耐受性提高生活質(zhì)量考慮因素治愈，緩解患者疾病癥狀延長無進展生存期第43頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五治療模式：維持治療價值

聯(lián)合化療至進展→氟尿嘧啶/或靶向維持至進展1.GiulianiF,etal.CancerTreatRev.2010;36Suppl3:S42-5.2.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-103.TournigandC,etal.JClinOncol.2006;24(3):394-4004.ChibaudelB,etal.JClinOncol.2009;27(34):5727-335.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.ColonCancer&RectalCancer.V2.2014當FOLFOX或CapeOX治療3-4個月后（如出現(xiàn)了≥2級的神經(jīng)毒性可提前），強烈推薦停用奧沙利鉑，并以方案中的其他藥物維持至腫瘤進展。停用奧沙利鉑使用氟尿嘧啶單藥化療至疾病進展，療效相當，不良反應顯著降低。與間歇治療相比，維持治療至疾病進展顯著延長DDC、PFSdeGramont 5-FU/LVvs.FOLFOX4Douillard5-FU/LVvs.FOLFIRISaltz 5-FU/LVvs.IFLN9741 IFLvs.IROXvs.FOLFOXTournigand FOLFOX6vs.FOLFIRINO16966

XELOX±靶向藥物vs.FOLFOX±靶向藥物第44頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五OPTIMOX-2mFOLFOX7mFOLFOX7sLV5FU2mFOLFOX7mFOLFOX7維持vs間斷1、sixcyclesofmodifiedFOLFOX7(mFOLFOX7)followedbysimplifiedleucovorinplusbolusandinfusionalfluorouraciluntilprogression2、sixcyclesofmFOLFOX7beforeacompletestopofchemotherapy3、ReintroductionofmFOLFOX7wasscheduledaftertumorprogressioninbotharms.4、Theprimarystudyendpointwasdurationofdiseasecontrol(DDC).單純化療維持治療的研究：發(fā)端第45頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五OPTIMOX2

結果維持組間斷組PRR(%)59.259.6NSPFS(mo)017OS(mo)23.819.50.42DDC(mo)46BenoistChibaudelJCO.2009.23.4344維持治療＞間斷治療第46頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五靶向藥物維持治療證據(jù)貝伐珠單抗+卡培他濱初始未治療的mCRC患者

貝伐珠單抗

+XELOX

(6周期)貝伐珠單抗單藥貝伐珠單抗+XELOX*6周期MACRO1貝伐珠單抗+厄洛替尼貝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIRI(6~12周期)貝伐+XELOX貝伐+卡培他濱貝伐5-FU/LV或卡培他濱XELOX/FOLFOX+貝伐再次誘導直至二次進展PD1AIO0207PD1XELOX/FOLFOX+貝伐誘導(24周)貝伐珠單抗+XELOX貝伐聯(lián)合卡培他濱維持貝伐聯(lián)合厄洛替尼維持貝伐單藥維持STOPandGODREAMCAIRO3mFOLFOX6+西妥昔單抗x8單獨西妥昔單抗MACRO2西妥昔單藥維持第47頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五維持治療目前已成為

不可手術晚期腸癌合理的治療模式1,2,31.GiulianiF,etal.CancerTreatRev.2010;36Suppl3:S42-5.2.ComellaP,CritRevOncolHematol2010;75(1):15-26.3.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-10第48頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五目錄中國結直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉移可切除：新輔助及輔助治療潛在可切除：轉化治療多發(fā)轉移無手術機會的姑息化療疾病進展快、腫瘤負荷大等高危人群轉移瘤不可切除，無癥狀，疾病進展緩慢/老年或者體力狀況較差特殊情況下化療方案的選擇

二線氟尿嘧啶的價值，輔助化療后近期復發(fā)，新輔助化療后，轉化治療后第49頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五（GERCOR多國多中心前瞻性III期臨床試驗）FOLFIRIFOLFOX6TournigandCetal,JClinOncol;2004；22：1-9隨機入組220例FOLFOX6FOLFIRI直至進展A組B組直至進展直至進展直至進展V308經(jīng)典研究：貢獻與遺憾主要終點：無進展生存時間次要重點：OS、PFS、ORR、安全性第50頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五不能回避的二線療效結果

Folfiri/Folfox（n=109）Folfox/Folfiri（n=111）2線治療后TTP（月）

14.210.92線治療后OS（月）

21.520.6p值:無差異結論：一線二線互換V308試驗是成就指南推薦內(nèi)容的經(jīng)典研究TournigandCetal,JClinOncol;2004；22：1-9第51頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五EPIC研究:奧沙利鉑失敗后二線治療Irinotecan350mg/m2Q3wks*Cetuximab400250mg/m2/Wn=648

奧沙利鉑為基礎一線治療失敗的mCRC*Abstract#40032007ASCOannualmeetingFOLFIRIFOLFOX6直到進展FOLFOX6FOLFIRI直到進展隨機V308試驗兩個隨機試驗的間接比較：EPICvsV308Irinotecan

350mg/m2Q3wks*n=650

治療方案ORR（%）PFS(月）EPIC研究CPT-11單藥4.22.6V308試驗CPT-11+5FU/LV42.5TournigandCetal,JClinOncol;2004；22：1-9第52頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五FOLFOX方案或FOLFIRI方案治療過程中進展，

二線治療中再含5-FU是否有用

？V308和EPIC研究提示

FOLFOX失敗后保留5FU缺乏循證醫(yī)學依據(jù)第53頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五1、輔助化療一線FOLFOX方案，結束后6個月內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)轉移(近期復發(fā))，方案選擇--保留5FU？2、5FU心臟毒性日益關注，方案選擇？3、替代藥物：口服FU類藥物、曲賽類藥物、其他？同樣需回答的問題：5FU替代方案？第54頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五值得關注的研究信息一線單藥5FU/CF患者，

二線單藥卡培他濱ORR=0PhaseIIStudyofCapecitabineinPatientsWithFluorouracil-ResistantMetastaticColorectalCarcinoma.JClinOncol2004,22:2078-2083PhaseIIStudyofraltitrexed(Tomudex)inChemotherapy-pretreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer.Anti-cancerDrugs1999,10:741-748一線單藥5FU/CF患者，

二線單藥雷替曲塞ORR=18%N=40N=22第55頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療復發(fā)轉移結直腸癌復發(fā)轉移的大腸癌n=216隨機雷替曲塞3mg/m2,ivgtt.,15min,21d重復奧沙利鉑130mg/m2,ivgtt.,2h,21d重復亞葉酸鈣200mg/m2,ivgtt.,d1-5，21d重復

5-Fu375mg/m2,ivgtt.,4h,d1-5,21d重復奧沙利鉑130mg/m2,ivgtt.,d1，21d重復主要療效指標：腫瘤客觀有效率次要療效指標：疾病控制率、疾病進展時間、總生存期王佳蕾、李進、秦叔逵等。臨床腫瘤學雜志，2012,17（1）：6-11第56頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五客觀有效率p=0.0400p=0.3368p=0.0448

初治病例中與5Fu/CF等效復治病例中與5Fu相比為優(yōu)效結果。不完全交叉耐藥!第57頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五PFS較對照組延長mPFSp=0.0427第58頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五CristinaG,etal.ClinTranslOncol.2012,14(8):606-12FOLFOX4

vsTOMOX一線治療晚期結直腸癌:II期臨床研究注：雷替曲塞在西歐上市商品名為TOMUDEX（拓優(yōu)得），因此組合方案為TOMOX。36.3％45.6%第59頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五OS相近，耐受性良好CristinaG,etal.ClinTranslOncol.2012,14(8):606-12g第60頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五分析了一線含有雷替曲賽方案(TOMOX)和(TOMIRI)的療效。2001–2012年間共735例。總有效率40%；forTOMOX和TOMIRI分別為43.9%和34.1%。OS、PFS分別為14.6個月和6.7個月。結論：TOMOX和TOMIRI均是晚期CRC有效一線方案，尤其5-FU心臟毒性禁忌的患者優(yōu)先考慮。第61頁，共77頁，2023年，2月20日，星期五5-Fu引起的嚴重和致死性心臟毒性致命嚴重室性/室上性心動過速心肌梗死心源性休克猝死充血性心率衰竭QT期延長心絞痛心律失常心肌心包炎JensenSA,SorensenJB.Riskfactorsandpreventionofcar-diotoxicityinducedby

5-fluorouracilorcapecitabine.Ca