2010IDSA-中性粒胞減少腫瘤患者抗菌藥物應(yīng)用臨床實踐指南(0311revised)

/IDSA指南中性粒細(xì)胞減少腫瘤患者抗菌藥物應(yīng)用臨床實踐指南：美國傳染病學(xué)會２0１0年更新ＡlisonG．Freifeｌd,1EricＪ．Bow，9ＫenｔA。Sepkowiｔz,2ＭｉchaｅlJ.Ｂoeckh,４JａｍｅsＩ。Iｔo,5ＣrａigＡ．Mullen，3IssaｍI。Ｒaad,6KenｎethV．Rolstｏn，6Jo－ＡｎneH。Yｏuｎg,7anｄJohnR.Wingａｒd81DｅpａrtmentofMediｃｉnｅ，ＵniｖersitｙoｆNeｂraskaMｅdｉcalCenter,Oｍahａ,Ｎebraska;2DepartｍｅｎtofMediciｎe,ＭemｏrｉａlSlｏan-KetteｒｉｎgＣancerCｅntｅr,NewYork;3DepartmenｔｏfＰｅdiatｒics，ＵniversityｏfＲoｃheｓterMediｃalCenter，Rochesteｒ,NewＹｏｒk；4VａcｃineaｎｄＩnfectioｕsDｉseasｅＤivision，ＦredHutchinｓonCａnｃerＲｅsｅarｃh,Ｓｅattle,Waｓhiｎｇtｏｎ；5DivisionｏfInfecｔiousＤｉsｅases，CityｏｆHｏpeＮatｉｏnaｌMeｄicalCｅｎtｅr,Dｕａｒte,Caliｆornia；6ＤepartmenｔofInfectiouｓDisｅaｓes，InfectioｎＣoｎｔrolandＥmploｙeeHeaｌth，ＴhｅＵniverｓityofTeｘasＭ。Ｄ。AndersonCanｃeｒＣenteｒ，Houstｏｎ，Texaｓ；7ＤeparｔｍｅntofMｅｄiciｎe，ＵniｖersityofMｉnnesota,Ｍiｎnｅapoｌｉｓ，Minｎｅsｏta；8DｉｖiｓiｏnofHｅｍａｔoloｇy/Onｃology，UnｉveｒsityｏfＦlｏrｉdａ，Ｇaiｎesvillｅ，F(xiàn)lorida；and9DepartmｅnｔsoｆMeｄicalMicrobiｏlｏｇyandIntｅrnalMｅdicinｅ,tｈｅＵnｉversｉtyofManiｔoba，andＩnfｅｃｔionContｒoｌＳeｒvicｅs,ＣaｎceｒＣａｒeManitｏba,Wiｎｎipeｇ，Manitoｂa,Ｃａｎada本文更新和擴展了199７年首次發(fā)表，并于2002年第一次更新的美國傳染病學(xué)會（ＩnfectiouｓDｉｓeａｓesSociｅtｙofＡｍerｉca，IDＳA）發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少指南.其目的是用于指導(dǎo)化療引起的發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少腫瘤患者的抗菌藥物使用?？咕幬镅邪l(fā)技術(shù)、臨床試驗結(jié)果和大量臨床經(jīng)驗的最新進展對指南更新提出了方法和建議。作為對以前２00２年指南的更迭,我們對最有可能從抗細(xì)菌、抗真菌和抗病毒預(yù)防中獲益的腫瘤患者人群制訂了更為明確的定義。而且，根據(jù)表現(xiàn)出的癥狀和體征、潛在腫瘤、治療類型和合并疾病,將中性粒細(xì)胞減少患者分為高?；虻臀８腥疽殉蔀楸夭豢缮俚闹委熈鞒?。推薦將危險分層作為發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者的治療起點。此外，盡管治療流程仍在不斷發(fā)展，但侵襲性真菌感染的早期檢測還是引起了有關(guān)經(jīng)驗性或先發(fā)性抗真菌治療合理使用方面的爭論。立即經(jīng)驗性抗菌治療的適應(yīng)證沒有變化。以發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少為表現(xiàn)的所有患者都應(yīng)迅速無誤地接受針對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原菌的抗菌治療,這種作法仍然正確。最后，我們要指出的是，所有專家組成員均來自于美國和加拿大的各個機構(gòu);因此，這些指南是在北美實踐背景下制訂的。一些建議可能不適用于可用抗菌藥物、主要病原菌及/或醫(yī)療相關(guān)經(jīng)濟狀況存在差異的北美以外地區(qū).不論場所如何，保持臨床警覺和立即治療都是治療發(fā)熱和／或感染中性粒細(xì)胞減少患者的通用方法Reｃｅived2９Oｃtober2010；acｃｅｐted1７Noveｍber2010。Cｏｒreｓｐondence：AlisｏnＧ。Freｉfｅld，MD，IｍmｕnｏcoｍｐromiseｄHostPrｏgrａm，DeptｏｆMeｄicine，UnivｅrｓｉtｙｏfＮｅbrａｓｋaMｅdicalＣentｅr,Oｍahａ-5４00(afrｅifel)．ClｉnicalInｆectiousDiｓｅaｓes20１1；52（4)：e56–e9３?ThｅAutｈor2011.PubliｓhedｂyＯｘｆoｒｄUniversityＰｒessｏnbｅhalfoftheInfectｉｏusDｉｓeasesＳociｅtyofAmｅriｃa.Allrightsresｅrvｅd。ＦorPerｍissｉons，plｅasｅe-mａｉｌ:jｏurnaｌs．permiｓsioｎ。1058—4838／2011／5２4－０001＄37。０0DＯI：10．1０9３／cid/cir0７3概述化療引起中性粒細(xì)胞減少期間出現(xiàn)的發(fā)熱可能是嚴(yán)重潛在性感染存在的唯一征象,因為炎癥的癥狀和體征通常表現(xiàn)得不再明顯。醫(yī)生必須清醒地知道,中性粒細(xì)胞減少期間發(fā)熱患者的感染危險、診斷方法和所需的抗菌治療。隨著時間的推移，在過去四十年中，發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少、感染預(yù)防、診斷及治療流程也相應(yīng)地隨著臨床證據(jù)和經(jīng)驗而被予以制訂、指導(dǎo)和修改。美國傳染病學(xué)會發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少指南旨在為不斷發(fā)展的流程提供合理的總結(jié).下面是2010年指南更新的推薦總結(jié)。有關(guān)方法、背景和支持各個推薦的證據(jù)總結(jié)，詳細(xì)描述見指南全文。發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者評估及治療指南推薦Ⅰ.危險評估的作用及發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少高危和低?；颊叩淖R別推薦１.應(yīng)對有發(fā)熱表現(xiàn)者進行嚴(yán)重感染并發(fā)癥的危險評估（A-Ⅱ).危險評估可確定經(jīng)驗性抗菌治療類型（口服或靜脈給藥）、治療場所（住院或門診）和抗菌治療療程(A-Ⅱ)。2。大多數(shù)專家把有預(yù)期較長（時間>7天）及嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少(接受細(xì)胞毒性化療后中性粒細(xì)胞絕對值［AＮC]≤１00細(xì)胞／mm3）和/或明顯的內(nèi)科合并病，包括低血壓、肺炎、新發(fā)腹痛，或神經(jīng)系統(tǒng)變化者認(rèn)定為高危患者.這類患者應(yīng)首選入院接受經(jīng)驗性治療（A-Ⅱ）.3．低?；颊?，包括預(yù)期較短（時間≤7天）的中性粒細(xì)胞減少，或無及少有合并病者，適合口服經(jīng)驗性治療（Ａ—Ⅱ）。4。正式的危險分類可使用多國癌癥支持治療學(xué)會（MASCC）評分系統(tǒng)(B—Ⅰ)。ⅰ.高?；颊進ASCＣ評分〈2１(Ｂ—Ⅰ)。所有按MASＣC評分或臨床標(biāo)準(zhǔn)確定為高危的患者,如果還未住院,應(yīng)首選入院接受經(jīng)驗性抗菌治療（B—Ⅰ).ⅱ。低?；颊撸停罶CC評分≥2１（Ｂ—Ⅰ)?？诜停蜷T診經(jīng)驗性抗菌治療適用于仔細(xì)選擇的低危患者（B-Ⅰ）.Ⅱ。初次評估期間應(yīng)做的特殊檢查和培養(yǎng)推薦5。實驗室檢查應(yīng)包括含有白細(xì)胞分類和血小板數(shù)量的完整血細(xì)胞(CBC）計數(shù)；血漿肌酐和尿素氮水平測定；電解質(zhì)、肝臟轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素測定（A—Ⅲ)。6．推薦至少行兩套血培養(yǎng)檢查，如果存在中心靜脈導(dǎo)管(CVC)，一套采集自存在ＣVC的管腔,另一套同時采集自外周靜脈區(qū);如果無ＣVC,應(yīng)送檢不同靜脈穿刺處的兩套血培養(yǎng)檢查（A—Ⅲ).對于體重＜40ｋg的患者，血培養(yǎng)量應(yīng)限制在＜1%總血量(通常約為70mL/kｇ)（Ｃ—Ⅲ）。７。如有臨床指征,應(yīng)取得來自其他可疑感染部位的培養(yǎng)標(biāo)本（A—Ⅲ）。8。胸片檢查適合于有呼吸道癥狀或體征的患者(Ａ－Ⅲ）.Ⅲ.適合經(jīng)驗性抗菌治療的中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱患者及其治療場所推薦一般人群9.高?；颊咝枰≡红o脈應(yīng)用經(jīng)驗性抗菌治療；推薦單用抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類藥物，例如頭孢吡肟，碳青霉烯類(美羅培南或亞胺培南-西司他?。?或哌拉西林—三唑巴坦治療（Ａ—Ⅰ）。也可在初始方案基礎(chǔ)上聯(lián)合使用其他抗菌藥物（氨基糖苷類、氟喹諾酮類、和/或萬古霉素）用作有并發(fā)癥（例如低血壓和肺炎)、疑有或確診為抗菌素耐藥時的治療（Ｂ—Ⅲ)。10.不推薦萬古霉素(或其他抗需氧革蘭氏陽性球菌活性藥物)作為發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少時標(biāo)準(zhǔn)初始抗菌治療方案的一部分（A—Ⅰ)。有特定臨床指征,包括疑為導(dǎo)管相關(guān)感染、皮膚和軟組織感染、肺炎、或血液動力學(xué)不穩(wěn)定時,應(yīng)考慮應(yīng)用這些藥物。11.對于有下列抗菌素耐藥微生物感染危險的患者,尤其是患者病情不穩(wěn)定或血培養(yǎng)結(jié)果陽性疑為耐藥細(xì)菌感染時,可以考慮修改初始的經(jīng)驗性治療（B-Ⅲ）。這些耐藥微生物包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSＡ）、耐萬古霉素腸球菌(ＶRＥ)、產(chǎn)超廣譜β—內(nèi)酰胺酶(ESBL）的革蘭氏陰性細(xì)菌和產(chǎn)生碳青霉烯酶，包括肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（ＫPC）在內(nèi)的微生物。危險因素包括以前發(fā)生過感染或有微生物定植及在流行高發(fā)醫(yī)院接受治療.ＭSRA：考慮早期加用萬古霉素、利奈唑胺或達托霉素(B-Ⅲ)。ＶＲE：考慮早期加用利奈唑胺或達托霉素(B-Ⅲ)。ESBＬs：考慮早期應(yīng)用碳青霉烯類(B-Ⅲ）.KPCs:考慮早期應(yīng)用多黏菌素－黏菌素或替加環(huán)素（Ｃ-Ⅲ)。12。大多數(shù)青霉素過敏患者可耐受頭孢菌素類,但有速發(fā)型超敏反應(yīng)史者（例如蕁麻疹和支氣管痙攣）應(yīng)予以聯(lián)合用藥,例如環(huán)丙沙星聯(lián)合克林霉素,或氨曲南聯(lián)合萬古霉素,且應(yīng)避免應(yīng)用β—內(nèi)酰胺類和碳青霉烯類(A－Ⅲ）。１３。應(yīng)對有新發(fā)癥狀或體征提示為感染的無發(fā)熱中性粒細(xì)胞減少患者進行評估,并將其按高?；颊哂枰詫Υ˙-Ⅲ）。14。低?；颊邞?yīng)在門診或住院處接受初始口服或靜脈經(jīng)驗性抗菌治療；如果符合特定的臨床標(biāo)準(zhǔn)，可將其改為門診口服或靜脈治療(Ａ-Ⅰ）.ⅰ.口服經(jīng)驗性治療推薦環(huán)丙沙星聯(lián)合阿莫西林—克拉維酸（Ａ—Ⅰ）。其他口服藥物,包括左氧氟沙星，或單用環(huán)丙沙星，或環(huán)丙沙星聯(lián)合克林霉素研究較少，但經(jīng)常使用（B-Ⅲ)。ⅱ.接受氟喹諾酮預(yù)防的患者不應(yīng)再使用氟喹諾酮類藥物進行口服經(jīng)驗性治療（Ａ—Ⅲ)。．有持續(xù)性發(fā)熱或感染惡化的癥狀體征者需再次住院或延長住院時間（Ａ-Ⅲ）。Ⅳ。發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少期間更換抗菌藥物的時機及更換方法推薦15．更改初始抗菌治療方案應(yīng)在臨床和微生物學(xué)資料指導(dǎo)下進行(A－Ⅱ).16.極少需要對病情穩(wěn)定但有無法解釋的持續(xù)發(fā)熱患者進行初始抗菌藥物的經(jīng)驗性更換。如果發(fā)現(xiàn)感染，則應(yīng)相應(yīng)地調(diào)整抗菌藥物（Ａ－Ⅰ）。17。已證實的臨床和/或微生物感染應(yīng)接受適合于感染部位和對所分離出的微生物敏感的抗菌藥物治療（Ａ—Ⅰ）.18．如果首先應(yīng)用萬古霉素或其他覆蓋革蘭氏陽性微生物的抗菌藥物，那么在未發(fā)現(xiàn)革蘭氏陽性微生物感染證據(jù)時應(yīng)予給藥2天后停用（A—Ⅱ).1９．中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱患者初始應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的抗菌藥物治療后血液動力學(xué)仍不穩(wěn)定者，應(yīng)使用抗菌譜廣，包括覆蓋耐藥革蘭氏陰性、革蘭氏陽性和厭氧細(xì)菌及真菌在內(nèi)的抗菌藥物(A-Ⅲ）。2０。初始靜脈或口服應(yīng)用抗菌素治療的低危住院患者，在病情穩(wěn)定的情況下，可以簡化其治療方法(Ａ-Ⅰ）。ⅰ.如果患者病情穩(wěn)定且胃腸道吸收良好，可以將抗菌藥物由靜脈應(yīng)用改為口服用藥(Ａ-Ⅰ）.ⅱ。只要確保每天有適當(dāng)?shù)碾S訪時間,符合低危標(biāo)準(zhǔn)的住院患者可轉(zhuǎn)為門診靜脈或口服抗菌素治療（B—Ⅲ）。如果發(fā)熱持續(xù)或于門診治療48小時后再發(fā)，建議再次住院，按高?；颊哌M行治療(A-Ⅲ）。２1。對有持續(xù)性發(fā)熱、接受４－7天廣譜抗菌素治療且未找到感染源的高?；颊?應(yīng)考慮經(jīng)驗性抗真菌覆蓋（Ａ-Ⅱ).Ⅴ.經(jīng)驗性抗菌治療療程推薦2２.對于有臨床或微生物學(xué)感染證據(jù)的患者，療程取決于特定的微生物和感染部位；適當(dāng)?shù)目咕幬飸?yīng)持續(xù)用于至少整個中性粒細(xì)胞減少期間(直至ANC≥500細(xì)胞/mm3)，如臨床需要，用藥時間可再延長(B-Ⅲ)。23．對無法解釋的發(fā)熱患者，建議初始治療持續(xù)至骨髓有明顯的恢復(fù)跡象；一般終點是AＮC增加超過500細(xì)胞／mm３（B－Ⅱ）.24.另外，如果適當(dāng)?shù)寞煶桃呀?jīng)結(jié)束、已證實感染的所有癥狀和體征消失、仍舊有中性粒細(xì)胞減少的患者,可以再次口服氟喹諾酮類預(yù)防性用藥直至骨髓恢復(fù)(Ｃ－Ⅲ）。Ⅵ．抗菌藥物預(yù)防給藥的時機及用藥種類推薦２5。對預(yù)期持續(xù)時間較長及嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少（ANC≤100細(xì)胞/mm3超過7天）高?；颊?，考慮氟喹諾酮類預(yù)防性用藥(B-Ⅰ）.對左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的評估最為全面,認(rèn)為二者近乎等效,但左氧氟沙星更多地用于口腔黏膜炎相關(guān)的侵襲性草綠色鏈球菌感染危險增加的情形。推薦制訂革蘭氏陰性桿菌氟喹諾酮耐藥進展的系統(tǒng)性監(jiān)測對策（A-Ⅱ）.26．通常不推薦氟喹諾酮預(yù)防性用藥中加用抗革蘭氏陽性菌活性藥物(A-Ⅰ）。２7.對于預(yù)期中性粒細(xì)胞減少<7天的低?；颊?，不推薦預(yù)防性抗菌用藥(A—Ⅲ）。Ⅶ．經(jīng)驗性或先發(fā)性應(yīng)用抗真菌治療的作用及抗真菌用藥種類推薦高危2８．對于應(yīng)用抗菌素4－7天后仍有持續(xù)性或反復(fù)發(fā)熱的患者，以及中性粒細(xì)胞減少總時間預(yù)期>7天者，應(yīng)考慮經(jīng)驗性抗真菌治療及進行侵襲性真菌感染的調(diào)查(A-Ⅰ）.對于已經(jīng)接受預(yù)防性抗真菌用藥的患者，現(xiàn)有資料不足以推薦特別的經(jīng)驗性抗真菌藥物，但可以考慮換用另外一種不同種類的抗真菌藥物靜脈給藥（B—Ⅲ)。29.對于高危中性粒細(xì)胞減少的亞組患者,可先發(fā)性應(yīng)用抗真菌治療來替代經(jīng)驗性抗真菌治療.應(yīng)用廣譜抗菌素治療4－7天后仍發(fā)熱但病情穩(wěn)定，無真菌感染的臨床或胸部、鼻竇CT征象,有侵襲性真菌感染血清學(xué)檢測結(jié)果陰性證據(jù),且未從身體任一部位檢出真菌（例如念珠菌和曲霉菌)的患者，可以停用抗真菌藥物（B—Ⅱ）。如果發(fā)現(xiàn)可能有侵襲性真菌感染的這些征象時,應(yīng)考慮應(yīng)用抗真菌治療。低危3０。低?；颊叩那忠u性真菌感染發(fā)生危險低,因此不推薦常規(guī)應(yīng)用經(jīng)驗性抗真菌治療（A—Ⅲ)。Ⅷ．預(yù)防性抗真菌用藥的給藥時機及用藥種類推薦高危31.抗念珠菌感染預(yù)防給藥推薦用于侵襲性念珠菌感染危險高的患者人群，例如異體造血干細(xì)胞移植(HSＣT)受者、因急性白血病接受密集緩解－誘導(dǎo)或解救—誘導(dǎo)化療患者（A—Ⅰ）。氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、米卡芬凈和卡泊芬凈都是可選用藥。32．對于≥13歲、正接受密集化療、不預(yù)防用藥侵襲性曲霉菌感染發(fā)生危險高的急性髓樣白血病（AML）或骨髓異常增生綜合征(MDS）選定患者，應(yīng)考慮使用泊沙康唑作為抗侵襲性曲霉菌感染的預(yù)防用藥(Ｂ—Ⅰ)。33.移植前異體或自體移植受者抗曲霉菌感染預(yù)防用藥的有效性還未被證明。然而,對于以前發(fā)生過侵襲性曲霉菌感染（A－Ⅲ）,預(yù)期中性粒細(xì)胞減少持續(xù)至少2周(C—Ⅲ)，或就在HSCT前有較長時間的中性粒細(xì)胞減少（C-Ⅲ）患者，推薦應(yīng)用抗霉菌活性藥物。低危34.預(yù)防性抗真菌用藥不推薦用于預(yù)期中性粒細(xì)胞減少＜7天的患者(Ａ－Ⅲ）。Ⅸ.預(yù)防性抗病毒治療的作用及病毒感染所需的抗病毒治療推薦３5.行異體ＨSＣT或白血病誘導(dǎo)治療的單純皰疹病毒（HＳＶ）血清學(xué)陽性患者應(yīng)接受阿昔洛韋抗病毒預(yù)防(A—Ⅰ).36．僅在提示有活動性病毒性疾病的臨床或?qū)嶒炇易C據(jù)時才行ＨＳV或水痘帶狀皰疹病毒（VＺＶ)感染的抗病毒治療（C-Ⅲ）。37.呼吸道病毒檢測（包括流感、副流感、腺病毒、呼吸道合胞病毒[RＳＶ]和人類偏肺病毒）及胸部Ｘ線檢查適用于有上呼吸道癥狀（例如鼻炎）和/或咳嗽的患者（B—Ⅲ）。38。推薦正接受治療的所有腫瘤患者每年接種滅活流感疫苗（A－Ⅱ）。疫苗接種的最佳時機尚未確定，但血清學(xué)反應(yīng)在化療周期（上一次治療后>７天）或化療開始前〉２周間可能為最佳（B－Ⅲ).39．如果感染毒株敏感，對流感病毒感染應(yīng)給予神經(jīng)氨酸酶抑制劑治療（A-Ⅱ)。在流感暴露或爆發(fā)情形下，有流感樣疾病表現(xiàn)的中性粒細(xì)胞減少患者應(yīng)接受經(jīng)驗性治療（C-Ⅲ）.40。不應(yīng)對有上呼吸道疾病的中性粒細(xì)胞減少患者的ＲSＶ感染進行常規(guī)治療（Ｂ—Ⅲ）。Ⅹ。造血生長因子（G-CSＦ或ＧM－ＣSＦ）在發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少治療中的作用推薦４1。應(yīng)考慮對發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少預(yù)期危險≥20％的患者預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子（CＳFｓ;也被稱為造血生長因子)(Ａ—Ⅱ).4２。CSFs一般不推薦用于確診的發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少治療（B-Ⅱ）.Ⅺ。中性粒細(xì)胞減少患者導(dǎo)管相關(guān)感染的診斷及治療推薦４３．對同時取自CVＣ和靜脈的標(biāo)本所進行的定性血培養(yǎng)差異報警時間（DTP)〉1２０分鐘提示有中心靜脈置管相關(guān)血行感染（CLABSＩ）(Ａ-Ⅱ).44。對于由金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、真菌或分枝桿菌所引起的CＬABSI，除全身應(yīng)用抗菌治療至少1４天外，建議拔除導(dǎo)管（Ａ-Ⅱ)。拔除導(dǎo)管也推薦用于隧道感染或閥門皮下囊部位感染、膿毒性血栓形成、心內(nèi)膜炎、伴有血液動力學(xué)不穩(wěn)的膿毒癥，或盡管經(jīng)適當(dāng)抗菌素治療≥７2小時應(yīng)有持續(xù)血行感染時（Ａ-Ⅱ)。４5.對于已確診的由凝固酶陰性葡萄球菌所引起的CLＡBSI，在使用全身治療時可以保留導(dǎo)管,抗菌素封管治療用與不用均可（B-Ⅲ)。46。復(fù)雜CLABSI即存在深部組織感染,心內(nèi)膜炎,膿毒性血栓形成（A－Ⅱ），或接受適當(dāng)抗菌治療拔除導(dǎo)管后仍有持續(xù)性菌血癥或真菌血癥＞7２小時的患者,推薦對其進行長期治療（4－6周）（金黃色葡萄球菌A－Ⅱ，其他病原菌Ｃ－Ⅲ）.47.CVC置管過程中的手部衛(wèi)生，提供最大無菌屏障預(yù)防措施和洗必泰皮膚消毒被推薦用于所有CVＣ插管操作中（Ａ-Ⅰ）.Ⅻ。治療發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者時應(yīng)采取的環(huán)境保護措施推薦48。手部衛(wèi)生是預(yù)防醫(yī)院感染傳染最為有效的措施（A-Ⅱ)。49。應(yīng)為所有患者提供標(biāo)準(zhǔn)屏障預(yù)防措施，對有某些癥狀或體征的患者應(yīng)進行特異性感染隔離（Ａ—Ⅲ)。50.ＨSCT受者應(yīng)放置于獨立（例如單人）病室中(B－Ⅲ）。異體HSＣT受者應(yīng)置于〉１2次換氣/小時和ＨEPＡ過濾的房間里（A-Ⅲ)。51。植物及干鮮花不允許帶入中性粒細(xì)胞減少住院患者的病房內(nèi)（B-Ⅲ）。52.應(yīng)設(shè)立醫(yī)院工作排除政策,以鼓勵醫(yī)護人員（HCWs）報告其疾病或暴露情況（Ａ—Ⅱ）。簡介本指南為有中性粒細(xì)胞減少及發(fā)熱腫瘤患者的治療提供了一般方法，并著重于抗菌藥物的治療。它是對２002年上一次修訂的IDSA文件的更新［1]。發(fā)熱:病因?qū)W及流行病學(xué)化療引起的中性粒細(xì)胞減少常出現(xiàn)發(fā)熱：1０%－５0％的實體瘤患者和＞8０%的造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者在≥1個化療周期時會發(fā)生與中性粒細(xì)胞減少有關(guān)的發(fā)熱［２］。大多數(shù)患者無感染病因?qū)W證據(jù)。2０%—30%的發(fā)熱事件有臨床確診的感染發(fā)生；基于組織的感染常見部位包括腸道、肺和皮膚。所有患者中有1０％－２5%發(fā)生菌血癥，其中大多數(shù)發(fā)生于長期或嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少情形下(ANC＜100中性粒細(xì)胞/ｍm３)[3－５］。過去的四十年來，從發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者中獲取的血液分離物流行病學(xué)譜發(fā)生了大幅波動。在二十世紀(jì)六七十年代，細(xì)胞毒性化療剛開始起步,這時以革蘭氏陰性病原菌為主。之后的二十世紀(jì)八九十年代，由于塑料靜脈留置導(dǎo)管的應(yīng)用增多,使得革蘭氏陽性菌群經(jīng)此進入并定植［1，6]，從而使革蘭氏陽性病原菌變得更為普遍(表1)［６—7］。目前,凝固酶陰性葡萄球菌是大多數(shù)中心最常見的血液分離菌株;腸桿菌科（例如腸桿菌屬、大腸桿菌和克雷伯菌屬）和非發(fā)酵革蘭陰性桿菌（例如銅綠假單胞菌和寡養(yǎng)單胞菌屬）較少被分離出來。耐藥性革蘭氏陰性菌屬在發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者中引起的感染數(shù)量不斷增加［5，8-9］。在一些中心,已引起中性粒細(xì)胞減少人群的流行病學(xué)趨勢轉(zhuǎn)向以革蘭氏陰性病原菌為主[5，8-10]。ＥSBL基因，主要來自克雷伯菌屬和大腸桿菌,在β-內(nèi)酰胺類抗菌素廣泛耐藥中起作用［１1—1２］。這些ESBL病原菌往往只對碳青霉烯類藥物敏感，表1．中性粒細(xì)胞減少患者的常見細(xì)菌病原體常見革蘭氏陽性病原菌凝固酶陰性葡萄球菌金黃色葡萄球菌,包括耐甲氧西林菌株腸球菌屬，包括萬古霉素耐藥菌株草綠色鏈球菌肺炎鏈球菌化膿性鏈球菌常見革蘭氏陰性病原菌大腸桿菌克雷伯菌屬腸桿菌屬銅綠假單胞菌枸櫞酸桿菌屬不動桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌例如亞胺培南或美羅培南.已有產(chǎn)生碳青霉烯酶的克雷伯菌屬和銅綠假單胞菌分離菌株引起碳青霉烯類耐藥感染的報道[13］。識別這些耐藥菌屬需要對生物體特異性抗菌譜進行仔細(xì)判讀［5—7]。此外，耐藥革蘭氏陽性病原菌,例如MＲＳA和VRＥ，已變得越來越普遍，在一些中心已成為最常見的耐藥菌株,其發(fā)生率分別占到２０%和50%稍多些[1４－1５］.肺炎鏈球菌和草綠色鏈球菌耐青霉素菌株雖少見,但可引起嚴(yán)重感染[１６］.在中性粒細(xì)胞減少情形下，引起大多數(shù)血行感染的細(xì)菌病原菌見表1.中性粒細(xì)胞減少早期初次發(fā)熱原因極少由真菌引起;但可見于長期中性粒細(xì)胞減少經(jīng)驗性抗菌治療第１周后.酵母菌，主要是念珠菌屬，可能會引起黏膜表面的淺表感染(例如鵝口瘡)；化療引起的黏膜炎又可能破壞這一屏障[5］，從而使念珠菌進入血液。深部組織念珠菌病,例如肝臟或肝脾疾病、食管炎或心內(nèi)膜炎，較為少見。霉菌，例如曲霉菌,一般在中性粒細(xì)胞減少≥２周后才最有可能引起威脅生命的鼻竇和肺部感染，絕大多數(shù)中性粒細(xì)胞減少期間出現(xiàn)發(fā)熱的患者，找不到感染部位，也無陽性培養(yǎng)結(jié)果.盡管如此，專家組還是推薦對每位發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)后（例如2小時內(nèi))立即應(yīng)用經(jīng)驗性抗菌治療，因為這些患者的感染有可能迅速進展。在發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者中,快速啟動本文所述及的重癥治療路徑可以大幅改善臨床結(jié)局[17]。定義本指南中發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少的定義是用于識別必需開始經(jīng)驗性抗菌治療患者的一般標(biāo)準(zhǔn)。然而，這些定義并不是硬性的規(guī)定.患者的臨床變異性要求,臨床判斷在識別處于中性粒細(xì)胞減少危險期需要抗菌治療的患者中起著關(guān)鍵性作用，即使那些患者不滿足這些特定的定義。發(fā)熱發(fā)熱是指單次口溫測定≥38．3℃(101℉）,或體溫≥３8．０℃(100。4腋溫使用不令人滿意，是因于其不能準(zhǔn)確地反映核心體溫.中性粒細(xì)胞減少期間應(yīng)避免測定直腸溫度（和直腸檢查）,以防止定植于腸道的微生物進入周圍黏膜和軟組織。中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少是指ＡＮC＜５０0細(xì)胞/mｍ3，或以后48小時預(yù)期ANC減少至<５00細(xì)胞／mm3。術(shù)語“嚴(yán)重的”有時被用于描述AＮC<10０細(xì)胞/mm3的中性粒細(xì)胞減少；需要用血涂片人工計數(shù)證實中性粒細(xì)胞減少的程度.術(shù)語“功能性中性粒細(xì)胞減少”是指患者有造血系統(tǒng)惡性腫瘤,這導(dǎo)致循環(huán)血中的中性粒細(xì)胞發(fā)生質(zhì)量缺陷（吞噬及殺滅病原菌能力受損）。這些患者也應(yīng)被認(rèn)為有感染增加風(fēng)險,盡管其中性粒細(xì)胞計數(shù)“正?！?。實踐指南的主要目的旨在幫助醫(yī)師對有潛在嚴(yán)重感染癥狀和體征的中性粒細(xì)胞減少患者的適當(dāng)治療作出決策［1８］.推薦來自于腫瘤治療臨床試驗臨床中經(jīng)反復(fù)檢驗的臨床實踐方案;只要有可能,會在對近期科學(xué)出版物和同行評議信息資料仔細(xì)審核的基礎(chǔ)上對推薦加以修改。當(dāng)資料不充分，不足以作出循證推薦時,專家組會提出基于小組成員共識基礎(chǔ)之上的指導(dǎo)，這些成員在治療中性粒細(xì)胞減少患者中都有豐富的經(jīng)驗。例如,專家組成員建議,無發(fā)熱但有新發(fā)癥狀和體征提示感染的中性粒細(xì)胞減少患者適合應(yīng)用經(jīng)驗性抗菌治療。在發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少期間，沒有特定的藥物或聯(lián)合用藥,也沒有特定的療程,可以明確地推薦用于所有患者.盡管指南中所列出的推薦通常適用于大多數(shù)臨床情況,但在一些情形下,會根據(jù)具體情況和當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)資料作出修改。對于大多數(shù)患者的治療,專家組建議知曉免疫功能低下宿主感染知識的傳染病專家參與。腫瘤患者接受常規(guī)治療的機構(gòu)應(yīng)制定并實施抗生素管理計劃,以確保適當(dāng)合理地應(yīng)用抗菌素，這也是至關(guān)重要的。當(dāng)前指南的主要變化是對特定發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者可能發(fā)生的嚴(yán)重感染并發(fā)癥危險程度有了更為條理的考慮。識別發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少期患者危險程度上的差異(低危和高危)可對有關(guān)評估、治療、治療場所及預(yù)防作出全面的建議。中性粒細(xì)胞減少患者的感染預(yù)防也是本指南的重點。此處有關(guān)細(xì)菌、病毒和真菌的預(yù)防建議反映出專家組對臨床試驗結(jié)果的解讀。然而，隨著新藥和新給藥方法的出現(xiàn),預(yù)防方法將會發(fā)生變化。不管新的方法如何發(fā)展，預(yù)防的中心問題仍然未變:必需要在有效的感染預(yù)防和過度使用抗生素所致的抗生素耐藥風(fēng)險間取得平衡。最后,本指南包含有關(guān)CVCs置管治療和中性粒細(xì)胞減少患者環(huán)境預(yù)防方面的新章節(jié)。下面是本指南所要解決的１2個臨床問題：Ⅰ.危險評估的作用及發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少高危和低?；颊叩淖R別Ⅱ.初次評估期間應(yīng)做的特殊檢查和培養(yǎng)Ⅲ.適合中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱患者的經(jīng)驗性抗菌治療及其治療場所Ⅳ。發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少期間更換抗菌藥物的時機及更換方法Ⅴ．經(jīng)驗性抗菌治療療程Ⅵ?？咕幬镱A(yù)防給藥的時機及用藥種類Ⅶ.經(jīng)驗性應(yīng)用抗真菌治療的作用及抗真菌用藥種類Ⅷ.預(yù)防性或先發(fā)性抗真菌用藥的給藥時機及用藥種類Ⅸ。預(yù)防性抗病毒治療的作用及中性粒細(xì)胞減少患者呼吸道病毒的診斷與治療Ⅹ．造血生長因子（Ｇ－CSF或GM-CSＦ)在發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少治療中的作用Ⅺ。中性粒細(xì)胞減少患者導(dǎo)管相關(guān)感染的診斷及治療Ⅻ．治療發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者時應(yīng)采取的環(huán)境保護措施方法學(xué)更新專家組組成IDＳA標(biāo)準(zhǔn)和實踐指南委員會再次召集原指南專家組的許多成員，及發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者治療方面的其他專家.專家組包括傳染病學(xué)、腫瘤學(xué)和成人及兒童患者ＨSＣT方面的專家.專家組成員被列為本文作者.過程概述在評估發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者治療方面的證據(jù)時,專家組使用證據(jù)水平和分級的綜合權(quán)重作出推薦（表2）［19］.文獻審核與分析201０年進行更新時，專家組完成了對20０2年以后發(fā)表資料的審核與分析。在PuｂMed數(shù)據(jù)庫上進行計算機文獻檢索。查找2002年至２00９年7月間術(shù)語組合為“ＡNTIBIOＴICS”和“ＦEVER”和“NEＵＴROPENＩＡ”的英文文獻.在文稿最后準(zhǔn)備階段也將2009年7月后所發(fā)表的資料考慮進來。查找僅限于人類研究和專門的研究設(shè)計及出版類型:臨床試驗、隨機臨床試驗，或?qū)嵺`指南.指南及利益沖突專家組所有成員都必須遵守IDSＡ的利益沖突政策,要求公開可能構(gòu)成實際、潛在或明顯沖突的任何財務(wù)或其他利益信息.專家組成員要提供IDSＡ利益沖突披露聲明，要說明與可能受指南頒布影響的藥品開發(fā)公司間有無聯(lián)系。所提供的信息包括職業(yè)、顧問、股權(quán)、酬金、研究資金、專家證詞及公司咨詢委員會成員。專家組就是否因沖突而限制個人的作用逐項作出決定。致謝部分列出了可能的利益沖突.未發(fā)現(xiàn)限制性沖突?；谧C據(jù)的共識發(fā)展為完成指南工作，專家組召集電話會議>1０次(包括分組來電），并本人到場參會1次。電話會議目的是討論問題、分配寫作任務(wù)和推薦定稿。專家組全體成員參與指南草案的準(zhǔn)備和審核.通過外部同行評審獲得反饋意見.發(fā)布前,指南經(jīng)IDSA標(biāo)準(zhǔn)和實踐指南委員會和理事會審核和批準(zhǔn).修訂日期每隔一年,專家組主席，聯(lián)絡(luò)顧問和標(biāo)準(zhǔn)和實踐指南委員會主席會基于對當(dāng)前文獻的研究，確定是否需要對指南進行更新修訂。如有必要，會再次召集整個專家組討論可能的改變。在適當(dāng)?shù)臅r候,專家組會將修訂的指南推薦給ＩDSA標(biāo)準(zhǔn)和實踐指南委員會和理事會進行審核批準(zhǔn)。表2推薦強度和證據(jù)質(zhì)量分類/分級定義推薦強度Ａ推薦使用或不使用的證據(jù)充足B推薦使用或不使用的證據(jù)中等C推薦使用或不使用的證據(jù)不足證據(jù)質(zhì)量Ⅰ證據(jù)源于≥1個恰當(dāng)?shù)碾S機對照試驗Ⅱ證據(jù)源于≥１個設(shè)計良好的非隨機化對照試驗;隊列或病例對照研究（最好＞１個中心）；多時間序列；非對照試驗引人注意的結(jié)果Ⅲ證據(jù)源于權(quán)威專家的臨床經(jīng)驗,描述性研究，或?qū)＜椅瘑T會報告注:摘自［1９]。轉(zhuǎn)載經(jīng)加拿大公共工程和政府服務(wù)部許可。發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者評估與治療指南推薦Ⅰ。危險評估的作用及發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少高危和低?；颊叩淖R別推薦1．應(yīng)對有發(fā)熱表現(xiàn)者進行嚴(yán)重感染并發(fā)癥的危險評估（Ａ－Ⅱ)。危險評估可確定經(jīng)驗性抗菌治療類型（口服或靜脈給藥）、治療場所（住院或門診）和抗菌治療療程(Ａ-Ⅱ)。2.大多數(shù)專家把有預(yù)期較長（時間＞7天）及嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少(接受細(xì)胞毒性化療后AＮC≤10０細(xì)胞/mｍ3）和/或明顯的內(nèi)科合并病,包括低血壓、肺炎、新發(fā)腹痛，或神經(jīng)系統(tǒng)變化者認(rèn)定為高?；颊?這類患者應(yīng)首選入院接受經(jīng)驗性治療（A－Ⅱ）。3。低危患者，包括預(yù)期較短(時間≤７天)的中性粒細(xì)胞減少，或無及少有合并病者，適合口服經(jīng)驗性治療(A—Ⅱ）。４.正式的危險分類可使用MASCC評分系統(tǒng)（B-Ⅰ）。ⅰ。高?；颊進ASCC評分<２1(B—Ⅰ）。所有按MASCC評分或臨床標(biāo)準(zhǔn)確定為高危的患者，如果還未住院，應(yīng)首選入院接受經(jīng)驗性抗菌治療(B－Ⅰ).ⅱ.低危患者MＡＳCＣ評分≥21（B-Ⅰ)。口服和/或門診經(jīng)驗性抗菌治療適用于仔細(xì)選擇的低?；颊撸˙-Ⅰ)。證據(jù)總結(jié)危險評估表現(xiàn)為發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少的患者可有多種臨床結(jié)果。大多數(shù)接受廣譜經(jīng)驗性抗菌治療,且能渡過這一階段而無嚴(yán)重事件發(fā)生.少數(shù)患者會發(fā)生明顯的感染或其他威脅生命的醫(yī)療事件。許多研究試圖把有臨床表現(xiàn)的患者分為高危和低危嚴(yán)重感染并發(fā)癥者。此外，不斷擴展的臨床經(jīng)驗繼續(xù)為臨床判斷提供信息。如前所述，依臨床專家經(jīng)驗，文中術(shù)語“高危"意指嚴(yán)重感染危險增加的患者.通常，這類患者有持續(xù)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少，預(yù)期持續(xù)>１周或病情不穩(wěn)定（例如,有無法控制的疼痛、精神狀態(tài)的改變，或低血壓）,或有明顯的內(nèi)科合并病,例如無法控制的癌癥、慢性阻塞性肺病、功能狀態(tài)不佳或高齡。高?；颊咭部赏ㄟ^潛在癌癥(例如急性白血?。┖?或所接受的化療強度（例如急性白血病誘導(dǎo)化療或ＨSCＴ）來加以識別。而且，選擇從抗菌預(yù)防（參見章節(jié)Ⅵ)中獲益最大的患者,依據(jù)的是這些來自臨床試驗的高危標(biāo)準(zhǔn)[20-41］.在發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少情形下，大多數(shù)臨床醫(yī)師（包括專家組成員）使用并了解這一與臨床有關(guān)的“高危"標(biāo)準(zhǔn)。低?；颊吲R床定義為中性粒細(xì)胞減少預(yù)期持續(xù)<7天,病情穩(wěn)定且無內(nèi)科合并病者.除這一臨床定義外,MASＣC已制訂了危險評估計劃和驗證有效的評分方法，可用來識別有低?；蚋呶２l(fā)癥及死亡風(fēng)險的發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者[2，42-４4]。MASＣC評分也是確定需要長期住院，可能適合口服或每日1次靜脈給藥，和/或早期出院在門診完成抗菌療程患者的一種方法。文中據(jù)MASＣC標(biāo)準(zhǔn)定義為危險增加的患者意指“按ＭASCＣ標(biāo)準(zhǔn)為高危?！鳖愃频膮^(qū)別也適用于低?；颊摺ASCＣ評分系統(tǒng)是對包括患者年齡、病史、門診或住院狀態(tài)、急性臨床體征、存在內(nèi)科合并病及按“疾病負(fù)擔(dān)”評價的發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少嚴(yán)重程度在內(nèi)的危險因素的加權(quán)求和。低?；颊弑欢x為表３多國支持治療學(xué)會癌癥危險—指數(shù)評分特征權(quán)重?zé)o或輕微癥狀的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少負(fù)擔(dān)a５無低血壓（收縮壓>9０ｍmHg）5無慢性阻塞性肺病b４既往無真菌感染的實體瘤或造血系統(tǒng)惡性腫瘤c4無需要胃腸外補液的脫水3中等癥狀的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少負(fù)擔(dān)a3門診狀態(tài)3年齡＜６0歲2注：最大評分值為2６。摘自［43］。轉(zhuǎn)載經(jīng)美國臨床腫瘤學(xué)會許可。a發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少負(fù)擔(dān)是指受發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少階段影響的患者一般臨床狀態(tài)。應(yīng)按以下標(biāo)準(zhǔn)評估：無或輕微癥狀(5分）；中等癥狀(3分）;嚴(yán)重癥狀或垂死（0分)。3分和5分不累加。b慢性阻塞性肺病是指活動性慢性支氣管炎、肺氣腫、用力呼氣量減少，有發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少表現(xiàn),需要氧療和/或類固醇和/或支氣管擴張劑治療.C既往有真菌感染是指有確診過的真菌感染,或疑為真菌感染接受過經(jīng)驗性治療。累積分?jǐn)?shù)≥１２分（表３)。MＡＳCC系統(tǒng)所面臨的主要困難是其主要標(biāo)準(zhǔn)中有一項性質(zhì)模糊不清：“發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少負(fù)擔(dān)”和與這一負(fù)擔(dān)有關(guān)的癥狀。這可被解釋為患者看上去“病成什么樣子”的一種度量.然而,沒有明確的這一疾病“負(fù)擔(dān)”的標(biāo)準(zhǔn)化定義，統(tǒng)一應(yīng)用MAＳＣC工具可能會造成混亂［４５］。在一項驗證MASCＣ評估工具的研究中，441名開始分類為低危的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少成人患者,于中性粒細(xì)胞減少期間嚴(yán)重內(nèi)科并發(fā)癥的發(fā)生率僅為5％［42]。預(yù)計為低危的這一階段患者中,１8９（４３％）名適合口服藥物治療,但在住院觀察至少24小時后,僅有79名患者（18%)滿足出院接受門診治療的其他嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)（病情穩(wěn)定或有所改善，且有適宜的家庭環(huán)境和心理狀態(tài)）.僅有3名患者因發(fā)熱或其他原因需要再次入院,在仔細(xì)選擇的門診亞組中，無不良事件發(fā)生。專家組建議，基于已發(fā)表臨床試驗數(shù)據(jù)的臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)或ASCC評估工具,都可用于發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者的危險分層。危險評估會為經(jīng)驗性抗菌素的藥物類型、適宜給藥場所以及出院時間的治療決策制定提供有益信息[42－４4，46]。高危和低危的具體定義如下。高?；颊?符合以下任一項標(biāo)準(zhǔn)（基于來自評估發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者危險研究的臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)）的患者被認(rèn)為是發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少期間嚴(yán)重并發(fā)癥高?；颊?。此外，使用MSACC標(biāo)準(zhǔn),MＡSCC評分〈2１也可用于定義高危個體.高?；颊邞?yīng)首選住院靜脈應(yīng)用經(jīng)驗性抗菌治療。嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少（AＮC≤100細(xì)胞/mm3)預(yù)期持續(xù)〉７天有任一種內(nèi)科合并病，包括但并不限于:血液動力學(xué)不穩(wěn)定口腔或胃腸道粘膜炎，妨礙吞咽或引起嚴(yán)重的腹瀉胃腸道癥狀,包括腹痛、惡心和嘔吐,或腹瀉新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)或精神狀態(tài)的改變、血管內(nèi)導(dǎo)管感染,尤其是導(dǎo)管隧道感染新出現(xiàn)的肺部浸潤或低氧血癥,或有潛在的慢性肺部疾病肝功能不全(定義為轉(zhuǎn)氨酶水平＞5×正常值）或腎功能不全（定義為肌酐清除率＜30ｍＬ/mｉn）證據(jù)。需要著重指出的是，中性粒細(xì)胞減少時間并未包括于ＭASCC評估方案的危險標(biāo)準(zhǔn)之中；但是，專家組認(rèn)為它是一項重要的決定因素。在最初為制訂MＡSＣＣ標(biāo)準(zhǔn)進行多變量分析時發(fā)現(xiàn),中性粒細(xì)胞減少時間延長不是不良結(jié)局的重要危險因素［4３］.盡管如此,審核MＳACＣ標(biāo)準(zhǔn)用于美國一所癌癥中心的大量患者時發(fā)現(xiàn),ＭASCC定義的低?；颊咧饕恰霸陂T診接受常規(guī)化療、有最少內(nèi)科合并病、且預(yù)期中性粒細(xì)胞減少≤７-1０天”的實體瘤患者［41］.專家組同意,越來越多的臨床經(jīng)驗提示有HSCT準(zhǔn)備或誘導(dǎo)化療預(yù)期可能發(fā)生長期中性粒細(xì)胞減少的ＡML患者應(yīng)被看作高?；颊?，總是最初因發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少而住院。接受自體HＳCT或鞏固治療的白血病患者,也可能有較長的中性粒細(xì)胞減少期，但似乎其嚴(yán)重感染危險有所降低。如果這些患者MAＳCC評分預(yù)期為低危患者,給予相應(yīng)的抗菌治療可能是合理的。低危患者：低?；颊呤侵钢行粤＜?xì)胞減少預(yù)期在7天內(nèi)消失，且無活動性內(nèi)科合并病，同時還有病情穩(wěn)定及充足的肝腎功能。這些低危特點最常見于實體瘤患者,盡管不完全是這樣。總之，不嚴(yán)格符合低危標(biāo)準(zhǔn)的任何患者均應(yīng)按照高?；颊咧改线M行治療。按MＡＳCC標(biāo)準(zhǔn),低?；颊叩腗ASCＣ分?jǐn)?shù)≥２1。Ⅱ.初次評估期間應(yīng)做的特殊檢查和培養(yǎng)推薦5．實驗室檢查應(yīng)包括含有白細(xì)胞分類和血小板數(shù)量的CBC計數(shù)；血漿肌酐和尿素氮水平測定；電解質(zhì)、肝臟轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素測定(A－Ⅲ）。6．推薦至少行兩套血培養(yǎng)檢查，如果存在CVC,一套采集自存在CVＣ的管腔,另一套同時采集自外周靜脈區(qū)；如果無CVC，應(yīng)送檢不同靜脈穿刺處的兩套血培養(yǎng)檢查(A—Ⅲ)。對于體重＜4０kg的患者,血培養(yǎng)量應(yīng)限制在＜1％總血量(通常約為70mL/kg）(Ｃ-Ⅲ)。7.如有臨床指征,應(yīng)取得來自其他可疑感染部位的培養(yǎng)標(biāo)本（Ａ—Ⅲ)。8．胸片檢查適合于有呼吸道癥狀或體征的患者(A-Ⅲ）。證據(jù)總結(jié)體格檢查中性粒細(xì)胞減少患者中的炎癥癥狀和體征往往減弱或消失.相應(yīng)地，中性粒細(xì)胞減少患者中的皮膚和軟組織細(xì)菌感染也可能缺少紅、硬、熱或形成膿皰；Ｘ線片上肺部感染可能無明顯浸潤；腦膜炎時，可有輕微或完全沒有腦脊液細(xì)胞異常增多；尿路感染可能很少，甚至沒有膿尿.發(fā)熱常為嚴(yán)重潛在感染的唯一征象。詳細(xì)的病史應(yīng)包括出現(xiàn)新的特定部位癥狀、有關(guān)預(yù)防性應(yīng)用抗菌素的信息、感染暴露風(fēng)險、以前確診的感染或病原菌定植和同時存在非感染原因的發(fā)熱，例如輸注血制品。潛在的合并病，例如糖尿病、慢性阻塞性肺病和/或近期的手術(shù)操作,應(yīng)予以注意。發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者的體格檢查需要仔細(xì)地進行,以發(fā)現(xiàn)輕微的癥狀和體征，尤其是最常發(fā)現(xiàn)感染的部位：皮膚（尤其是以前進行過操作或置管的部位，例如導(dǎo)管出入部位或骨髓穿刺部位)、口咽部（包括牙周），消化道、肺和會陰部。其他診斷工具包括血液檢測、微生物培養(yǎng)和Ｘ光檢查。培養(yǎng)血培養(yǎng)總量是檢測血行感染的一項重要決定因素［47].因此,應(yīng)取得至少兩套血培養(yǎng)標(biāo)本（一套標(biāo)本由取自一處靜脈穿刺或?qū)Ч苋肼烦槌龅募s２0ml血液,分為裝入需氧菌和厭氧菌血培養(yǎng)瓶內(nèi)所組成）.對于體重＜４0kg的兒科患者，建議按比例適當(dāng)減少血培養(yǎng)標(biāo)本量.一些中心限制抽血量不超過患者總血量的1％。由于總血量約為7０mL/ｋｇ，因此總標(biāo)本量限制為:10kg患者為7ｍＬ,４0kg患者為28mL［48]。最近的兩項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，兩套血培養(yǎng)能檢出重病患者中80％－90％的血液病原菌，而≥３套標(biāo)本則可取得〉96%的檢出率［49－50]。在對中性粒細(xì)胞減少腫瘤患者進行發(fā)熱初次評估時,建議從各CＶC管腔（如果存在）及外周靜脈中各取一套血培養(yǎng)標(biāo)本.一些專家建議兩套血培養(yǎng)都單獨取自CＶC,而不從外周靜脈采集。然而,專家組并不贊成這一作法用于初次評估，因為沒有同時進行外周血培養(yǎng)，就無法排除導(dǎo)管相關(guān)感染［51—53］.如果經(jīng)驗性抗菌治療后發(fā)熱仍持續(xù),那么可以每間隔2天進行1次兩套血培養(yǎng)檢查(經(jīng)導(dǎo)管或外周）。此外，除非患者病情發(fā)生變化,大多數(shù)專家不建議對持續(xù)發(fā)熱連續(xù)每日進行血培養(yǎng)檢查。應(yīng)用經(jīng)驗性抗菌治療開始退熱后,對任何反復(fù)發(fā)熱都應(yīng)按可能新發(fā)感染進行血培養(yǎng)評估.應(yīng)按癥狀和體征的提示進行下面所列部位的培養(yǎng)，但不應(yīng)常規(guī)進行.便：應(yīng)對腹瀉患者的便標(biāo)本進行艱難梭菌毒素測定。對大多數(shù)在美國醫(yī)院中接受治療的患者便標(biāo)本進行細(xì)菌病原菌送檢或蟲卵及寄生蟲檢查價值有限,除非患者近期有流行性病區(qū)旅游或居住史。尿:尿標(biāo)本培養(yǎng)用于提示有泌尿道感染癥狀或體征、插有尿管、或尿液分析結(jié)果異常時.腦脊液：腦脊液檢查與培養(yǎng)用于疑有腦膜炎時.如果有血小板減少癥，應(yīng)在腰穿之前輸注血小板。皮膚：皮膚病變處穿刺或活檢疑有感染者應(yīng)進行細(xì)胞學(xué)檢查、革蘭氏染色和培養(yǎng)［5４].呼吸道標(biāo)本：如果患者有排痰性咳嗽,應(yīng)送檢痰標(biāo)本行常規(guī)細(xì)菌培養(yǎng)。對于有胸部影像學(xué)檢查可見的病因不明浸潤患者，推薦經(jīng)支氣管肺泡灌洗（ＢAL）取得下呼吸道標(biāo)本。鼻腔沖洗或ＢAL標(biāo)本推薦用于評估呼吸道病毒感染癥狀,尤其是爆發(fā)期間或冬季時節(jié)。應(yīng)對送檢標(biāo)本行腺病毒、A型和B型流感病毒、RＳＶ和副流感病毒的檢測。放射學(xué)檢查有呼吸道癥狀和體征的患者應(yīng)行胸部X線檢查，以排除肺炎。中性粒細(xì)胞減少期的肺炎可迅速進展，損傷呼吸道。因此,這類患者應(yīng)住院接受治療。有臨床指征時，應(yīng)對其他部位（頭、鼻竇、腹部和盆腔)進行CT檢查。其他實驗室分析需要行CＢC計數(shù)和血清肌酐及尿素氮測定，以計劃支持治療并監(jiān)測可能發(fā)生的藥物毒性反應(yīng)。在強化抗菌治療期間,應(yīng)至少每3天進行這些檢查。對于病程復(fù)雜，或疑有肝細(xì)胞損傷，或膽汁淤積病患者，建議至少每周監(jiān)測血清轉(zhuǎn)氨酶水平.血清炎癥標(biāo)記物研究表明,關(guān)于炎癥標(biāo)記物,例如C反應(yīng)蛋白、白介素－6和白介素－8、原降鈣素在中性粒細(xì)胞減少腫瘤患者中的應(yīng)用結(jié)果并不一致[５５－57］。現(xiàn)有資料不足以推薦這些檢查常規(guī)用于指導(dǎo)抗菌素的應(yīng)用決策.Ⅲ。適合中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱患者的經(jīng)驗性抗菌治療及其治療場所推薦總則９。高?；颊咝枰≡红o脈應(yīng)用經(jīng)驗性抗菌治療；推薦單用抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類,例如頭孢吡肟，碳青霉烯類(美羅培南或亞胺培南—西司他?。?，或哌拉西林-三唑巴坦治療（A-Ⅰ）。也可在初始方案基礎(chǔ)上聯(lián)合使用其他抗菌藥物(氨基糖苷類、氟喹諾酮類、和/或萬古霉素）用作有并發(fā)癥（例如低血壓和肺炎）、疑有或確診為抗菌素耐藥時的治療藥物（B—Ⅲ）。１0．不推薦萬古霉素（或其他抗需氧革蘭氏陽性球菌活性藥物)作為發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少時標(biāo)準(zhǔn)初始抗菌藥物的一部分(A-Ⅰ).有特定臨床指征，包括疑為導(dǎo)管相關(guān)感染、皮膚和軟組織感染、肺炎、或血液動力學(xué)不穩(wěn)定時，應(yīng)考慮應(yīng)用這些藥物。１1。對于有下列抗菌素耐藥微生物感染危險的患者,尤其是患者病情不穩(wěn)定或血培養(yǎng)結(jié)果陽性疑為耐藥細(xì)菌感染時，可以考慮修改初始的經(jīng)驗性治療(B—Ⅲ）。這些耐藥微生物包括MＲＳＡ、VRE、產(chǎn)生ESBＬ的革蘭氏陰性細(xì)菌和產(chǎn)生碳青霉烯酶，包括KPC在內(nèi)的微生物。危險因素包括以前發(fā)生過感染或有微生物定植及在流行高發(fā)醫(yī)院接受過治療.MＳRA:考慮早期加用萬古霉素、利奈唑胺或達托霉素（B-Ⅲ)。ＶRE:考慮早期加用利奈唑胺或達托霉素(B-Ⅲ)。ESBLs：考慮早期應(yīng)用碳青霉烯類(B－Ⅲ）。KＰCs：考慮早期應(yīng)用多黏菌素－黏菌素或替加環(huán)素（Ｃ-Ⅲ).１2。大多數(shù)青霉素過敏患者可耐受頭孢菌素類,但有速發(fā)型超敏反應(yīng)史者(例如蕁麻疹和支氣管痙攣）應(yīng)予以聯(lián)合用藥，例如環(huán)丙沙星聯(lián)合克林霉素，或氨曲南聯(lián)合萬古霉素,且應(yīng)避免應(yīng)用β－內(nèi)酰胺類和碳青霉烯類(A-Ⅲ）。13。應(yīng)對有新發(fā)癥狀或體征提示為感染的無發(fā)熱中性粒細(xì)胞減少患者進行評估,并將其按高?；颊哂枰詫Υ?Ｂ－Ⅲ）。14。低?；颊邞?yīng)首選在門診或住院處接受口服或靜脈經(jīng)驗性抗菌治療;如果符合特定的臨床標(biāo)準(zhǔn)，可將其改為門診口服或靜脈治療（A－Ⅰ)。ⅰ.口服經(jīng)驗性治療推薦環(huán)丙沙星聯(lián)合阿莫西林—克拉維酸(Ａ-Ⅰ）。其他口服藥物，包括左氧氟沙星，或單用環(huán)丙沙星，或環(huán)丙沙星聯(lián)合克林霉素研究較少，但經(jīng)常使用（B-Ⅲ)。ⅱ.接受氟喹諾酮預(yù)防的患者不應(yīng)再使用氟喹諾酮類藥物進行口服經(jīng)驗性治療(A-Ⅲ）。.有持續(xù)性發(fā)熱或感染惡化的癥狀體征者需再次住院或延長住院時間（A—Ⅲ）。經(jīng)驗總結(jié)總則初始經(jīng)驗性抗菌治療的目的是要預(yù)防細(xì)菌病原體所引起的嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡，直至有可用于指導(dǎo)更為準(zhǔn)確選擇抗菌藥物的血培養(yǎng)結(jié)果出現(xiàn)。然而,最近的一項涉及＞20０0名患者的前瞻性觀察研究揭示,僅有23%的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少與菌血癥有關(guān)[44］。革蘭氏陽性、革蘭氏陰性和多種細(xì)菌菌血癥的發(fā)生頻率分別約為５7％、３4％和9%。盡管革蘭氏陽性微生物分離株比革蘭氏陰性微生物分離株更為常見，但革蘭氏陰性菌血癥的死亡率較高（５%比18％）.在過去，覆蓋銅綠假單胞菌藥物在很大程度上是發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少的推薦抗菌治療選擇，因為與這一感染有關(guān)的死亡率尤其高，覆蓋銅綠假單胞菌仍是當(dāng)下初始經(jīng)驗性抗菌治療的重要組成部分［58-５9]。而且，對于發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者來講,即使血培養(yǎng)仍舊陰性，經(jīng)驗性抗菌素還是被認(rèn)為對于覆蓋可能的隱性感染至關(guān)重要。盡管有幾十項實施良好的臨床試驗,但對于中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱患者的初始治療來講,尚沒有一項經(jīng)驗性治療方案明顯優(yōu)于其他方案［６０］。所有有效的經(jīng)驗性抗菌治療（聯(lián)合或單藥）都有某些共同的基本特征，包括在缺少白細(xì)胞的情況下具有殺菌活性、抗假單胞菌活性和最小的毒性。近年來，抗菌素耐藥病原菌發(fā)生率不斷增加，大量耐藥病原菌對中性粒細(xì)胞減少和其他住院患者的治療構(gòu)成了重要挑戰(zhàn)［５－7，１１，1３-14，61－6２］.常規(guī)經(jīng)驗性覆蓋這一大范圍細(xì)菌譜并不可行.相反，我們的目標(biāo)是要覆蓋可迅速引起某一患者嚴(yán)重或威脅生命感染的最可能的和最有毒力的病原菌。這可能需要包括多藥聯(lián)合和單一用藥在內(nèi)的多種抗菌治療方案，但某一經(jīng)驗性抗菌藥物的最終選定應(yīng)基于患者的危險狀況（低?；蚋呶＃?感染的局部癥狀或體征，例如肺部浸潤或蜂窩織炎；尤其是引起中性粒細(xì)胞減少患者感染病原菌的流行病學(xué)趨勢,特別要關(guān)注地區(qū)甚至個體患者的細(xì)菌定植和耐藥模式。圖1描述了高危及低危發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者的治療流程。一旦獲得血培養(yǎng)和微生物藥敏結(jié)果—通常在抽取血標(biāo)本后幾天內(nèi)-它們可指導(dǎo)選擇更為準(zhǔn)確的抗菌藥物。在大多數(shù)病例中，經(jīng)驗性抗菌素通常應(yīng)持續(xù)至AＮC接近恢復(fù)，或發(fā)現(xiàn)需要另一種抗生素覆蓋的感染。高?；颊叩某跏加每咕馗呶；颊咝枰≡褐委?靜脈應(yīng)用覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭氏陰性病原菌的廣譜抗菌素治療。單用抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類藥物，例如頭孢吡肟、碳青霉烯類（亞胺培南-西司他丁或美羅培南)，或哌拉西林－三唑巴坦，每種藥物與多藥聯(lián)合同樣有效,被推薦用于一線治療［11—１2,20－21，60，63－９2]。最近的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，β內(nèi)酰胺類單藥治療明顯優(yōu)于β內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類之處在于,前者少有不良事件及并發(fā)癥較少，不過二者的生存率類似[93］。許多中心發(fā)現(xiàn)，頭孢他啶不再是用于發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少的可靠經(jīng)驗性單藥治療，因為其抗革蘭氏陰性微生物的能力降低，并且抗多種革蘭氏陽性病原菌，例如鏈球菌的活性較差[61,9４－96］。氨基糖苷類單藥不應(yīng)用于中性粒細(xì)胞減少期間的經(jīng)驗性覆蓋或菌血癥治療，因為微生物對這類藥物可很快發(fā)生耐藥。頭孢吡肟仍舊是用于發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少經(jīng)驗性覆蓋的適合單藥治療。然而，Yahａv等［97]對涉及中性粒細(xì)胞減少患者的19項隨機臨床試驗所作的薈萃分析發(fā)現(xiàn),在這一患者群中，與其他β內(nèi)酰胺類相比,頭孢吡肟的使用與３０天時的死亡率增加有關(guān)（風(fēng)險比［RR］，1。41；9５%置信區(qū)間［CI］1。0８-1.8４），這激起了對此類藥物安全性的懷疑和爭論.研究作者未能對這一明顯的死亡危險增加提供可信的生物學(xué)解釋，隨后的分析就有關(guān)本研究所包括的試驗資料提出了質(zhì)疑[9８－99］。在以前所發(fā)表的有關(guān)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少人群的前瞻隨機性試驗中,并未發(fā)現(xiàn)死亡率和頭孢吡肟間存在關(guān)聯(lián)［９8］。然而，對于持續(xù)應(yīng)用頭孢吡肟的擔(dān)心促使美國食品與藥物管理局（ＦＤA）進行了二次全面薈萃分析,該分析使用了有關(guān)發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少（包括很多先前薈萃分析未納入的研究）中所有涉及頭孢吡肟研究的擴展數(shù)據(jù)集［3３6］。FDA研究，包括試驗資料和與死亡率有關(guān)危險因素相對照的患者層面資料，發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用頭孢吡肟有關(guān)的30天時死亡率無統(tǒng)計學(xué)意義(RR１。20；９5％CI0．82-1．76）。鑒于此,專家組仍舊認(rèn)為頭孢吡肟是治療發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少經(jīng)驗性抗菌藥物覆蓋的可靠一線藥物。革蘭氏陰性細(xì)菌耐藥菌屬的不斷增加，是發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者感染的主要原因。EＳＢL基因在這些菌屬,主要有克雷伯菌屬和大腸桿菌的β內(nèi)酰胺類抗菌素廣泛耐藥中起一定作用［1１—12］.產(chǎn)生碳青霉烯酶的微生物，包括克雷伯菌屬和銅綠假單胞菌,也可引起亞胺培南或美羅培南難治性感染［１３］。產(chǎn)生KPCs的微生物對所有β內(nèi)酰胺類抗菌素耐藥，可能需要多黏菌素或替加環(huán)素治療[1０0－圖１.發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少的初始治療。＊支持推薦的資料有限。ＡNC，絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)；CＴ，計算機斷層掃描;MRI,磁共振成像。1０1］。識別這些耐藥菌屬需要對住院和微生物特定抗菌譜進行仔細(xì)解讀。萬古霉素不是發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少經(jīng)驗性抗菌治療標(biāo)準(zhǔn)的一部分。盡管革蘭氏陽性微生物為發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少期間菌血癥的主要原因，但比較經(jīng)驗性治療與用或不用萬古霉素作為初始經(jīng)驗性治療組成部分的隨機研究并未顯示出發(fā)熱時間或總死亡率有明顯的降低[60，６２,93，102－103].凝固酶陰性葡萄球菌是中性粒細(xì)胞減少患者中最為常見的菌血癥病因，作為弱病原菌很少引起病情迅速惡化,因此在出現(xiàn)發(fā)熱時,通常無需緊急應(yīng)用萬古霉素治療這類感染［51］.如果抽取的第二套血培養(yǎng)標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果陰性，那么單次血培養(yǎng)凝固酶陰性葡萄球菌陽性一般被認(rèn)為是污染所致.合理使用萬古霉素的主要原因是其過度應(yīng)用與腸球菌屬和金黃色葡萄球菌屬耐藥之間存在流行病學(xué)聯(lián)系[14,60,104-1０５]。然而，在一些特定情形下，需要在發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少的初始經(jīng)驗性用藥中加用萬古霉素（或另一種有較強革蘭氏陽性菌覆蓋的藥物）（表4）。值得注意的是,單藥治療，包括頭孢吡肟、碳青霉烯類和哌拉西林三唑巴坦,都可很好地覆蓋草綠色鏈球菌，足以治療有口腔黏膜炎的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者,而無需加用萬古霉素[106]。因病情原因?qū)⑷f古霉素或其他抗革蘭氏陽性活性藥物加入到初始治療時，如果在患者中未發(fā)現(xiàn)敏感細(xì)菌,則應(yīng)在2－３天后中斷治療。同萬古霉素一樣，新的革蘭氏陽性藥物，例如利奈唑胺、奎奴普丁-達福普汀、替加環(huán)素、特拉萬星、或達托霉素，在常規(guī)經(jīng)驗性覆蓋中的作用未被證實。與應(yīng)用這些抗革蘭氏陽性菌藥物有關(guān)的一些危險因素包括:接受藥物治療的中性粒細(xì)胞減少患者中出現(xiàn)利奈唑胺耐藥腸球菌屬、應(yīng)用利奈唑胺引起的骨髓抑制和奎奴普?。_福普汀引起的嚴(yán)重關(guān)節(jié)痛[１07－１０９］.因此，它們應(yīng)僅用于特定的病原菌或HＳCT受者因ＶＲE定植出現(xiàn)發(fā)熱時的經(jīng)驗性使用[１5］。考慮到醫(yī)院和社區(qū)場所存在MＲSA的廣泛傳播，專家組認(rèn)為，萬古霉素作為經(jīng)驗性用藥的流行病學(xué)依據(jù)越來越多。與凝固酶陰性葡萄球菌所引起的感染相比，金黃色葡萄球菌所致的嚴(yán)重感染更常與膿毒性休克有關(guān)[62］。有MRSA定植的中性粒細(xì)胞減少患者或許會從早期經(jīng)驗性萬古霉素應(yīng)用中獲益（尤其是在有血液動力學(xué)不穩(wěn)定或血培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)革蘭氏陽性球菌時).然而，萬古霉素(或類似覆蓋革蘭氏陽性微生物的藥物)未被認(rèn)可作為常規(guī)經(jīng)驗性抗菌治療的組成部分.表4發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少經(jīng)驗性治療中加用抗革蘭氏陽性微生物活性藥物的適應(yīng)證血液動力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重膿毒癥證據(jù)X線攝片檢查確認(rèn)的肺炎在最終鑒定和敏感性檢測結(jié)果出來前,血培養(yǎng)革蘭氏陽性細(xì)菌陽性臨床疑有嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染（例如經(jīng)導(dǎo)管輸液時發(fā)冷或寒顫和導(dǎo)管出入部位周圍蜂窩織炎)任一部位的皮膚或軟組織感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌、或耐青霉素肺炎鏈球菌定植（見正文）嚴(yán)重黏膜炎，如果已預(yù)防應(yīng)用氟喹諾酮類且經(jīng)驗性應(yīng)用頭孢他啶治療由可能對β內(nèi)酰胺類和氟喹諾酮類耐藥的草綠色鏈球菌引起的菌血癥，可能會導(dǎo)致休克和成人呼吸窘迫綜合征［１1０—111]。胃腸道黏膜炎、使用頭孢他啶、預(yù)防性應(yīng)用環(huán)丙沙星或左氧氟沙星是中性粒細(xì)胞減少期間發(fā)生嚴(yán)重草綠色鏈球菌菌血癥的重要危險因素［112］.１0%－25%的草綠色鏈球菌有可能對青霉素耐藥,多組鏈球菌對氟喹諾酮類藥物的敏感性降低［９3，１1３]。早期應(yīng)用萬古霉素治療似乎可減少死亡率［94］.如果不能快速發(fā)現(xiàn)并迅速給予適當(dāng)?shù)目咕刂委?肺炎球菌也可引起暴發(fā)性感染；謹(jǐn)慎加用萬古霉素治療方案直至獲取抗菌素敏感性結(jié)果，并相應(yīng)地調(diào)整抗生素覆蓋.粘滑口腔球菌也具有潛在致命性，但卻是很少見于中性粒細(xì)胞減少患者血液中的一種革蘭氏陽性病原菌［114-1１6]。發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者的VRＥ血行感染治療困難，尤其是在白血病患者和/或HSCT受者中，并且它還是死亡的一項獨立危險因素[６4，96-９7，117—1１9］。ＶＲE定植是以后發(fā)生侵襲性疾病的一項重要危險因素［15］.當(dāng)對某一機構(gòu)內(nèi)的中性粒細(xì)胞減少患者選擇初始經(jīng)驗性治療方案時,必需將地區(qū)甚至個體患者的細(xì)菌定植和耐藥考慮進來[11２］。如前所述，環(huán)丙沙星單藥治療不是發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者的適當(dāng)治療,因為其抗革蘭氏陽性微生物，尤其是草綠色鏈球菌的活性較差［1２，２１,120—122］.但是，聯(lián)合萬古霉素或克林霉素是β內(nèi)酰胺類過敏患者的一種適合替代[66］。考慮到治療費用和毒性增加但受益并未增加,兩種β內(nèi)酰胺類藥物的治療效果不盡人意［12３－12４]。低?；颊叩某跏伎咕貞?yīng)用對于仔細(xì)選擇的中性粒細(xì)胞減少期間并發(fā)癥低危的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少成人患者，其初始治療可使用口服廣譜抗菌素［2,22—3４，４２—４３,45，１0４]。一般而言,對于完全符合上文定義的中性粒細(xì)胞減少期間低危并發(fā)癥標(biāo)準(zhǔn)的患者，可以考慮應(yīng)用口服抗菌素治療［4２,４4—45]。在兩項大型安慰劑對照研究中，經(jīng)驗性聯(lián)合口服環(huán)丙沙星和阿莫西林-克拉維酸治療的低?；颊哳A(yù)后與靜脈應(yīng)用抗菌素治療的患者相當(dāng).需要指出的是,由于兩項研究中的患者都住院接受治療，所以尚無檢驗門診口服治療可行性的試驗[23，2６］。環(huán)丙沙星不應(yīng)單獨給藥，因為其對革蘭氏陽性微生物的覆蓋較差[1２,2１,1１4,120—12２］。左氧氟沙星有較強的抗革蘭氏陽性微生物活性，但其抗銅綠假單胞菌活性較環(huán)丙沙星差，這使其成為低危患者口服經(jīng)驗性治療的潛在、有吸引力的藥物［1２5]。最近的一項研究發(fā)現(xiàn),執(zhí)業(yè)腫瘤醫(yī)師常應(yīng)用左氧氟沙星單藥治療發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少低危患者。然而，目前還沒有評估其療效的明確臨床試驗[１25].左氧氟沙星每日5０0mg的抗銅綠假單胞菌活性可能不足,但每日750mｇ應(yīng)該足夠，因為此時達到的抗菌藥物濃度較高［126-128]。目前，尚無充分的資料支持左氧氟沙星或其他氟喹諾酮類單藥治療。盡管口服治療有明顯的優(yōu)勢,包括較低的費用、無需留置靜脈通路、毒性較低及提高患者接受程度［35］，但很少有研究評估單獨門診條件下治療患者的可行性。而大多數(shù)研究則對經(jīng)驗性抗菌治療最初2４小時內(nèi)的住院患者進行觀察，盡管在少數(shù)研究中有患者在首次給藥6小時后出院[３６—37］.在靜脈治療開始后的短暫住院期間，在排除暴發(fā)性感染，認(rèn)定患者病情穩(wěn)定,有低危并發(fā)癥風(fēng)險,完成家庭護理評估及可以確定首次培養(yǎng)標(biāo)本狀況后，應(yīng)對口服或靜脈應(yīng)用抗菌藥的門診治療加以考慮［4２，45，６６]。在一項大型系列研究中,門診口服治療的低危發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者中有８0％治療成功,20％需要再次住院，主要是因為持續(xù)性發(fā)熱。預(yù)測再住院的因素包括年齡＞7０歲，黏膜炎〉2級、體力狀況較差和開始出現(xiàn)發(fā)熱時ANＣ<10０細(xì)胞/mm3[66］。如果給予門診治療，那么需要密切觀察并保證每周7天，每天2４小時都能得到及時恰當(dāng)?shù)尼t(yī)療護理。病情加重的患者最好能在1小時內(nèi)到達當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療機構(gòu).反復(fù)發(fā)熱或出現(xiàn)新的感染征象必需再次住院,按標(biāo)準(zhǔn)的靜脈廣譜抗菌素經(jīng)驗性用藥慣例進行治療。對于多數(shù)患者和一些醫(yī)療機構(gòu)來講,不建議門診治療的原因可能僅是出于實際考慮，例如到醫(yī)院的距離較遠,或缺少家庭照顧者，或沒有交通工具。中性粒細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)的患者較計數(shù)降低或無骨髓恢復(fù)跡象的患者更適合于門診治療。對患者行氟喹諾酮類預(yù)防后,應(yīng)嚴(yán)格排除以后應(yīng)用此藥進行初始經(jīng)驗性治療；這類患者在中性粒細(xì)胞減少期間如有發(fā)熱,應(yīng)接受β內(nèi)酰胺類藥物治療.Ⅳ。發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少期間更換抗菌藥物的時機及更換方法推薦１５．更改初始抗菌治療方案應(yīng)在臨床和微生物學(xué)資料指導(dǎo)下進行(Ａ—Ⅱ）。16．極少需要對病情穩(wěn)定但有無法解釋的持續(xù)發(fā)熱患者進行初始抗菌藥物的經(jīng)驗性更換.如果發(fā)現(xiàn)感染，則應(yīng)相應(yīng)地調(diào)整抗菌藥物（Ａ—Ⅰ）。17．已證實的臨床和/或微生物感染應(yīng)接受適合于感染部位和對所分離出的微生物敏感的抗菌藥物治療（A－Ⅰ)。18．如果首先應(yīng)用萬古霉素或其他覆蓋革蘭氏陽性微生物的抗菌藥物，那么在未發(fā)現(xiàn)革蘭氏陽性微生物感染證據(jù)時應(yīng)予給藥2天后停用(A－Ⅱ）。19．中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱患者初始應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的抗菌藥物治療后血液動力學(xué)仍不穩(wěn)定者,應(yīng)使用抗菌譜廣,包括覆蓋耐藥革蘭氏陰性、革蘭氏陽性和厭氧細(xì)菌及真菌在內(nèi)的抗菌藥物(A—Ⅲ).20.初始靜脈或口服應(yīng)用抗菌素治療的低危住院患者，在病情穩(wěn)定的情況下，可以簡化其治療方法(A—Ⅰ）。。如果患者病情穩(wěn)定且胃腸道吸收良好，可以將抗菌藥物由靜脈應(yīng)用改為口服用藥（A－Ⅰ)。ⅳ.只要確保每天有適當(dāng)?shù)碾S訪時間，符合低危標(biāo)準(zhǔn)的適合住院患者可轉(zhuǎn)為門診靜脈或口服抗菌素治療(Ｂ-Ⅲ）。如果發(fā)熱持續(xù)或于門診治療48小時后再發(fā)，建議再次住院,按高?；颊哌M行治療（A—Ⅲ)。2１.對有持續(xù)性發(fā)熱、接受４—7天廣譜抗菌素治療且未找到感染源的高?；颊撸瑧?yīng)考慮經(jīng)驗性抗真菌覆蓋(A－Ⅱ）。證據(jù)總結(jié)一旦開始發(fā)熱的經(jīng)驗性抗菌素治療，必需對所有中性粒細(xì)胞減少患者的治療反應(yīng)、副作用、繼發(fā)感染的發(fā)生和耐藥微生物的形成進行密切地監(jiān)測。這包括每日的體格檢查、新出現(xiàn)癥狀的系統(tǒng)檢查、可疑部位的標(biāo)本培養(yǎng)和/或針對性地影像學(xué)檢查。隨著經(jīng)驗性抗菌素的使用,造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者，包括ＨSCT患者的退熱中位時間大約為5天［63,１29－13０］,而對于有實體瘤的低?；颊?其退熱的中位時間為2天[35]。在評估開始經(jīng)驗性抗菌治療后仍有發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少患者時要牢記這點。病情穩(wěn)定患者僅有持續(xù)性發(fā)熱極少提示需要改換抗菌治療用藥。應(yīng)在病情變化或培養(yǎng)結(jié)果的指導(dǎo)下加用特異性抗菌藥物或改變初始治療藥物，而不是僅憑發(fā)熱類型來決定。在中性粒細(xì)胞減少期間，關(guān)于何時和如何作出修改抗菌覆蓋的充分決定，應(yīng)根據(jù)危險分類（低?；蚋呶＃⒋_診感染的熱源和患者對初始治療是否有效的臨床判斷.圖2顯示了開始經(jīng)驗性抗菌治療２－4天時的患者治療流程，這是對初始治療作出修改最多的時間段。無法解釋的發(fā)熱患者對初始經(jīng)驗性治療有效但卻有無法解釋的發(fā)熱患者應(yīng)繼續(xù)初始治療直至ANＣ恢復(fù)>500細(xì)胞/mm3.如果開始靜脈應(yīng)用抗菌素,符合低危標(biāo)準(zhǔn)(表3）和能耐受口服藥物的患者適合過渡到聯(lián)合口服抗菌素治療。正如上文所述(參見章節(jié)Ⅲ），在門診抗菌治療前所要解決的重要問題包括確定患者出院前在有所控制的臨床環(huán)境下所應(yīng)觀察的時間；家庭環(huán)境的適宜性和安全性；臨床隨訪的類型和頻率；及再次住院的獨立適應(yīng)證。無癥狀且血液動力學(xué)穩(wěn)定患者的持續(xù)性發(fā)熱并非無指導(dǎo)性加用或更換抗生素的理由.具體而言，尚未證實在持續(xù)或再發(fā)性發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少情圖2.經(jīng)驗性抗菌治療2-4天后再次評估。ＡNC,絕對中性粒細(xì)胞計數(shù);CＴ，計算機斷層掃描；ＩV，靜脈注射；MRI，磁共振成像況下經(jīng)驗性加用萬古霉素的優(yōu)勢。一項比較持續(xù)發(fā)熱60-72小時后初始經(jīng)驗性哌拉西林-他唑巴坦治療加用萬古霉素與安慰劑的隨機前瞻性研究表明，兩組退熱時間沒有差異[1３1].類似的，持續(xù)性發(fā)熱有效的單藥治療，例如頭孢吡肟和碳青霉烯類,也不大可能從經(jīng)驗性加用萬古霉素中受益,并且這種作法效果不佳。如果在治療開始時經(jīng)驗性加入萬古霉素作為初始治療的一部分,那么在血培養(yǎng)孵育48小時，證實無致病性革蘭氏陽性微生物時應(yīng)停止用藥［132］.從一種經(jīng)驗性單藥治療換為另外一種單藥治療，或添加一種氨基糖苷類的治療方案,通常也不常用,除非臨床或微生物學(xué)資料提示需要擴大抗菌譜覆蓋范圍.如上所述，一個重要的例外是正在接受經(jīng)驗性口服或靜脈治療的低危門診患者。如果他們的發(fā)熱和臨床癥狀在４8小時內(nèi)無好轉(zhuǎn)，應(yīng)該再次住院重新評估，并應(yīng)開始靜脈應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療.盡管應(yīng)用經(jīng)驗性抗菌治療，但反復(fù)或持續(xù)發(fā)熱>3天，應(yīng)立即進行全面的檢查，包括一套新的血培養(yǎng)檢查和按癥狀提示進行的其他診斷性檢查，以查找感染源。暴發(fā)性感染,例如艱難梭菌相關(guān)的腹瀉或?qū)Ч芟嚓P(guān)的皮膚或血行感染并不少見。應(yīng)利用現(xiàn)有的檢查，通過分析便標(biāo)本，包括酶免疫測定和二步法抗原檢測艱難梭菌及其毒素,以對腹瀉進行評估。但其他研究，例如便白細(xì)胞計數(shù)、便細(xì)菌致病菌培養(yǎng),或蟲卵及寄生蟲檢查,對于住院患者來講并無必要.口服萬古霉素或甲硝唑經(jīng)驗性治療艱難梭菌可用于有腹部絞痛和腹瀉癥狀的患者,直至取得診斷結(jié)果，或臨床高度懷疑為艱難梭菌感染［133］。腹部CT檢查對于評估有腹痛和/或腹瀉的再發(fā)性中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱患者的中性粒細(xì)胞減少性腸炎可能有所幫助[134－1３5］。胸部和鼻竇部CＴ檢查推薦用于高?；颊撸赃M一步評估隱匿的侵襲性真菌感染(參見章節(jié)Ⅷ)。對于反復(fù)或持續(xù)性發(fā)熱患者,也應(yīng)考慮到非感染源的可能，例如藥物相關(guān)性發(fā)熱、血栓性靜脈炎、潛在的腫瘤自身、或大血腫的血液吸收。在許多情形下，找不到持續(xù)性發(fā)熱的來源，但當(dāng)ANC增至５０0細(xì)胞／ｍm３時,患者會自行退熱。有持續(xù)性發(fā)熱但無明顯來源的血液動力學(xué)不穩(wěn)定性中性粒細(xì)胞減少患者,應(yīng)將其抗菌方案擴展至確保能足夠覆蓋耐藥性革蘭氏陰性和革蘭氏陽性微生物以及厭氧菌。這可通過將初始用頭孢菌素改為一種抗銅綠假單胞菌的碳青霉烯類，例如亞胺培南或美羅培南，也可以立即加用一種氨基糖苷類、環(huán)丙沙星或氨曲南和萬古霉素來實現(xiàn)。對于中性粒細(xì)胞減少期間發(fā)生全身炎性反應(yīng)綜合征的患者來講，應(yīng)用氟康唑或一種新的抗真菌藥物（如果氟康唑已預(yù)防性給予）來增加抗念珠菌覆蓋時也要謹(jǐn)慎。應(yīng)用廣譜抗菌素治療4－7天后仍有持續(xù)或反復(fù)發(fā)熱的高?；颊吆皖A(yù)期中性粒細(xì)胞減少持續(xù)〉1０天的患者適合于加用經(jīng)驗性抗霉菌治療。這一推薦的詳細(xì)討論見章節(jié)Ⅷ。確診感染發(fā)現(xiàn)臨床或微生物學(xué)確診的感染應(yīng)用于指導(dǎo)初始經(jīng)驗性抗菌治療。更改抗菌素應(yīng)依據(jù)發(fā)現(xiàn)或可疑的病原菌（如果未培養(yǎng)出）和現(xiàn)有的抗菌素敏感性資料，包括當(dāng)?shù)氐乃幬锩舾行院湍退広厔荨μ囟ǖ拇_診感染予以更改抗菌治療方案的討論見下文,需要說明的是，當(dāng)?shù)氐乃幬锩舾行阅Ｊ绞亲鞒鲎罱K決策的最關(guān)鍵因素。中性粒細(xì)胞減少患者的革蘭氏陰性菌血行感染開始治療時可首選β內(nèi)酰胺類或碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類或氟喹諾酮類,以針對可能的多藥耐藥病原菌提供最初的廣譜覆蓋［136—１37］。最近的一項研究表明，延誤銅綠假單胞菌菌血癥的適合抗菌素治療≥2天與非中性粒細(xì)胞減少患者30天時的死亡率加倍有關(guān)[138］。一旦患者病情穩(wěn)定并已知體外藥敏感結(jié)果，抗菌素治療可減為β內(nèi)酰胺類單藥治療，這對于中性粒細(xì)胞減少期間的大多數(shù)單純性菌血癥來講足夠[20—21,68－69,74-92,139-140]。根據(jù)美國胸科學(xué)會的近期指南，中性粒細(xì)胞減少患者的肺炎一般應(yīng)按醫(yī)源性感染來治療[１41].免疫抑制患者和已住院患者，或在之前9０天內(nèi)接受抗生素者,應(yīng)被認(rèn)作有多藥耐藥病原菌所致肺炎高危人群。初始廣譜β內(nèi)酰胺類或碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類或抗銅綠假單胞菌的氟喹諾酮類治療推薦用于此類患者。在重病肺炎病例中，當(dāng)存在缺氧或廣泛浸潤,或疑有MRSA時,在治療方案中添加萬古霉素或利奈唑胺是合乎次序的治療。盡管這種三聯(lián)給藥能廣泛覆蓋軍團菌屬、耐藥革蘭氏陰性病原菌和MRSA,但要強調(diào)的是，在對某一中性粒細(xì)胞減少患者肺炎的具體治療方案作出決策前，必需考慮免疫功能低下程度、以前的抗生素應(yīng)用史和感染史,及當(dāng)?shù)氐目股啬退幠Ｊ?。醫(yī)源性肺炎的初始治療不充分或受限是死亡率過多和住院時間延長的一項重要危險因素［１42］。可能時應(yīng)對肺炎進行BAL和活檢。經(jīng)驗性治療的調(diào)整應(yīng)在確認(rèn)病原菌及其藥物敏感性和病情進展指導(dǎo)下進行[141］。對于有革蘭氏陽性血液分離株或皮膚和軟組織感染患者,推薦在治療方案中早期加入萬古霉素(或利奈唑胺,或達托霉素)直至取得分離得到的微生物藥物敏感性結(jié)果.利奈唑胺可引起骨髓抑制，進而損害ANＣ和血小板恢復(fù)，尤其當(dāng)給藥＞１4天時[143—144]。接受達托霉素治療的患者可見肌酸肌酶水平升高。應(yīng)根據(jù)潛在或確定的病原菌來報告其他特定部位的確診感染.高?；颊叩目谇粷兓蚴车姥装Y狀可能提示HSV或念珠菌性食道炎感染,因此經(jīng)驗性加用阿昔洛韋和／或氟康唑,或另一種抗真菌藥物是恰當(dāng)?shù)?。診斷性內(nèi)鏡檢查很少引起菌血癥［１4６］。如果AＮC和血小板計數(shù)恢復(fù)后仍有檢查指征時,可以進行內(nèi)鏡檢查。發(fā)生嚴(yán)重的腹痛，通常是在右下腹,提示有中性粒細(xì)胞減少性腸炎（也稱為“盲腸炎”).可使用ＣT進行進一步的評估[14７]。有中性粒細(xì)胞減少性腸炎的患者應(yīng)接受超廣譜治療,盡管最有效的治療目前還不清楚。由于中性粒細(xì)胞減少性腸炎主要由厭氧菌和革蘭氏陰性微生物所引起,單用哌拉西林－他唑巴坦或一種碳青霉烯類，或一種抗銅綠假單胞菌頭孢菌素聯(lián)合甲硝唑是適當(dāng)?shù)目股刂委煛ＶС挚咕委熤谐Ｒ?guī)加用萬古霉素或一種抗真菌藥物的證據(jù)較少[1４6］.應(yīng)由外科醫(yī)生評估這類患者，以防因無法控制的膿毒癥、出血、或小腸缺血而需要切除小腸。Ⅴ.經(jīng)驗性抗菌治療療程推薦22.對于有臨床或微生物學(xué)感染證據(jù)的患者，療程取決于特定的微生物和感染部位；適當(dāng)?shù)目咕幬飸?yīng)持續(xù)用于至少整個中性粒細(xì)胞減少期間（直至AＮC≥５00細(xì)胞／ｍm３）,如臨床需要,用藥時間可再延長（B－Ⅲ)。２3．對無法解釋的發(fā)熱患者,建議初始治療持續(xù)至骨髓有明顯的恢復(fù)跡象;一般終點是ＡNC增加超過500細(xì)胞/ｍｍ3(B—Ⅱ）。２4.另外,如果適當(dāng)?shù)寞煶桃呀?jīng)結(jié)束、已證實感染的所有癥狀和體征消失、仍舊有中性粒細(xì)胞減少的患者,可以再次口服氟喹諾酮類預(yù)防性用藥直至骨髓恢復(fù)（C-Ⅲ）。證據(jù)總結(jié)未確定病因發(fā)熱的抗菌治療持續(xù)時間傳統(tǒng)方案是持續(xù)應(yīng)用廣譜抗生素直至患者無發(fā)熱至少２天，中性粒細(xì)胞計數(shù)至少有1次＞50０細(xì)胞/mｍ3，且表現(xiàn)出持續(xù)上升趨勢。多年的經(jīng)驗證明這一治療方法安全有效。其所依據(jù)的理由是，盡管需要抗生素來限制中性粒細(xì)胞減少期間的隱匿性感染，但足夠數(shù)量的效應(yīng)細(xì)胞回歸是保護患者所必需的。影響這一基本治療的變量包括預(yù)期的中性粒細(xì)胞減少時間和患者ANC如何快速可靠地恢復(fù)。預(yù)防性應(yīng)用CSFs和患者骨髓功能的總體狀況也是造血系統(tǒng)恢復(fù)的重要決定因素，這有助于決定何時安全停用抗生素。確診感染對于已確診的感染,抗生素治療時間應(yīng)適合有效清除確定感染.大多數(shù)細(xì)菌性血行感染、軟組織感染和肺炎，需要10－14天的適當(dāng)抗生素治療。因此抗生素治療可用至發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少消失之后。一旦發(fā)熱消失，抗菌譜應(yīng)適當(dāng)縮窄至針對性地治療確定感染。在胃腸道功能沒有明顯損害時（例如惡心、嘔吐、腹瀉、吸收不良和口服攝入差），可應(yīng)用一種口服抗生素方案完成整個療程。有幾項研究提示,如果抗生素療程結(jié)束，但患者仍舊有中性粒細(xì)胞減少和無發(fā)熱,重新應(yīng)用氟喹諾酮類預(yù)防是安全的［67].低?；颊甙l(fā)生的無法解釋原因的發(fā)熱無確診感染的低危患者中，持續(xù)抗生素治療直至發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少消失是標(biāo)準(zhǔn)治療方案.對于已開始靜脈抗生素治療的患者，降序給藥至口服環(huán)丙沙星聯(lián)合阿莫西林-克拉維酸方案推薦用于治療３天后發(fā)熱消失，病情穩(wěn)定，且無可識別的感染或培養(yǎng)結(jié)果陽性的低?；颊遊1４８］。然而,許多涉及兒科患者的研究支持在AＮC≥５0０細(xì)胞/ｍｍ3之前,如果培養(yǎng)48小時陰性且患