16-肺癌全程管理-腫瘤內(nèi)科學(xué)

非小細(xì)胞肺癌診斷及治療策略四川省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科姚文秀本章節(jié)學(xué)習(xí)要求1.掌握非小細(xì)胞肺癌流行病學(xué)、組織學(xué)分型、非小細(xì)胞肺癌最新分期；2.熟悉非小細(xì)胞肺癌癥狀及體征包括肺外體征，診斷包括痰、纖支鏡、胸片、CT等，治療包括局部治療和全身治療，一線(xiàn)、二線(xiàn)、維持治療；3.了解非小細(xì)胞肺癌基因檢測(cè)的意義，目前最新治療進(jìn)展。內(nèi)容概要肺癌流行病學(xué)、診斷、分期及檢測(cè)概況晚期NSCLC一線(xiàn)、維持治療策略靶向治療獲得性耐藥后的處理病例分享內(nèi)容概要肺癌流行病學(xué)、診斷、分期及檢測(cè)概況晚期NSCLC一線(xiàn)、維持治療策略靶向治療獲得性耐藥后的處理病例分享全球惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率（按性別）LindseyA.Torre,MSPH1,etal.CACANCERJCLIN2015.

GLOBOCAN，《全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2012》全球肺癌新發(fā)病例男性12.4/10萬(wàn)，女性5.8/10萬(wàn)，死亡病例男性11.0/10萬(wàn)，女性4.9/10萬(wàn)。全國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率全國(guó)腫瘤登記中心2014年數(shù)據(jù).

全國(guó)肺癌發(fā)病率為35.23/10萬(wàn)（男性49.27/10萬(wàn)，女性21.66/10萬(wàn)），占惡性腫瘤死因的24.87%（男性26.85%，女性21.32%）。肺癌發(fā)生的原因吸煙環(huán)境污染外因職業(yè)因素家族遺傳既往病史內(nèi)因多因素參與、多步驟組成的復(fù)雜過(guò)程肺癌發(fā)生的最密切外因：吸煙被動(dòng)吸煙廚房油煙裝修污染：氡吸煙公認(rèn)的致癌因素約80％的肺癌發(fā)病與吸煙有關(guān)吸煙年限與吸煙強(qiáng)度肺癌發(fā)生的重要外因：大氣污染大城市和工業(yè)區(qū)肺癌的發(fā)病率和死亡率均較高；生活、工業(yè)廢氣污染大氣；廢氣中含有的苯并芘、二乙基亞硝胺等化學(xué)物質(zhì)可致癌。肺癌發(fā)生的重要外因：職業(yè)因素長(zhǎng)期接觸以下物質(zhì)

-鈾、鐳等放射性物質(zhì)及其衍化物-致癌性碳?xì)浠衔?/p>

-砷、鉻、鎳、銅、錫、鐵、焦油

-瀝青、石油、石棉、芥子氣等物質(zhì)職業(yè)因素與吸煙等非職業(yè)因素有很強(qiáng)的協(xié)同致肺癌作用肺癌發(fā)生的重要內(nèi)因：家族史有肺癌家族史的患者罹患肺癌的危險(xiǎn)性

上升60%-400%家族聚集現(xiàn)象并非僅因?yàn)檫z傳所致，吸煙與被動(dòng)吸煙、周?chē)h(huán)境污染也是不可忽視的原因肺癌發(fā)生的重要內(nèi)因：慢性肺部疾病-肺結(jié)核、肺炎這類(lèi)疾病可產(chǎn)生肺部瘢痕，也可引起癌變-其他相關(guān)疾病還包括：哮喘、胸膜炎等31%患肺癌風(fēng)險(xiǎn)慢性支氣管肺氣腫-慢性阻塞性肺病早期可無(wú)明顯癥狀，當(dāng)病情發(fā)展到一定程度時(shí)，常出現(xiàn)：慢性咳嗽咯血?dú)舛獭⑾?、喘息不明原因的發(fā)熱轉(zhuǎn)移部位癥狀，如骨痛咳嗽痰血胸痛肺癌的常見(jiàn)癥狀聲嘶不明原因的食欲減退或體重下降反復(fù)發(fā)作的支氣管炎或肺炎胸痛肺癌癥狀---肺外癥狀

又稱(chēng)副癌綜合征：杵狀指、趾骨關(guān)節(jié)肥大男性乳房發(fā)育重癥肌無(wú)力多發(fā)性神經(jīng)炎肺癌的診斷方法——影像學(xué)檢查胸部CT檢查是肺部腫塊篩查首選的檢查方法，是肺癌病人最佳影像檢查方法之一；CT檢查能檢出隱蔽部位病灶，幫助定性診斷，進(jìn)行準(zhǔn)確分期；是選擇治療方案前必須的檢查；

有些良性病如結(jié)核，結(jié)節(jié)病等在影像學(xué)上與肺癌難以區(qū)分；胸部CT只能提示可能為肺癌，確診必須依據(jù)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷；肺癌的診斷方法——影像學(xué)檢查胸部核磁共振成像(MRI)檢查

不宜作為肺癌病人常規(guī)檢查對(duì)特殊部位的病灶如肺尖部、橫膈面、肺門(mén)血管部位的腫瘤及肺癌出現(xiàn)顱腦轉(zhuǎn)移病灶則優(yōu)于胸部CT肺癌的診斷方法——影像學(xué)檢查PET-CT檢查能準(zhǔn)確靈活反應(yīng)腫瘤的異常代謝和灌注，并能發(fā)現(xiàn)一些不易察覺(jué)的病灶；鑒別良、惡性腫瘤準(zhǔn)確率達(dá)90％，與CT相比，可以更加準(zhǔn)確進(jìn)行腫瘤臨床分期和檢測(cè)腫瘤是否轉(zhuǎn)移，從而制定合理的治療方案；同時(shí)也有利于腫瘤復(fù)發(fā)的早期發(fā)現(xiàn)；肺癌的診斷方法---痰液檢查痰液脫落細(xì)胞檢查支氣管壁上布滿(mǎn)無(wú)數(shù)纖毛，不停的擺動(dòng)，可將呼吸道內(nèi)的分泌物從下而上隨痰液咳出，因此支氣管和肺內(nèi)的脫落癌細(xì)胞能從痰液中檢出陽(yáng)性率在50-60%左右，不需特殊設(shè)備，無(wú)創(chuàng)傷性，無(wú)痛苦，費(fèi)用低廉;缺點(diǎn)：多數(shù)情況下只能確定良性或惡性細(xì)胞，難以辨別組織學(xué)類(lèi)型.肺癌的診斷方法---纖支鏡檢查凡懷疑為肺癌的患者，尤其是靠近氣管及主支氣管（所謂中央型）的病變都需要行纖維支氣管鏡檢查。通常在局部麻醉后經(jīng)鼻腔或口腔進(jìn)入，經(jīng)氣管沿途觀(guān)察病變部位，還可錄像、拍照，并進(jìn)行活檢、刷檢、沖洗等檢查，一般需10~20分鐘即可完成。陽(yáng)性率達(dá)80%~90%.肺癌的診斷方法---穿刺活檢檢查經(jīng)胸壁穿刺肺活檢

對(duì)纖支鏡無(wú)法到達(dá)且靠近胸壁的病灶，可在B超或CT定位引導(dǎo)下，經(jīng)皮行肺腫塊的抽吸或活檢獲取標(biāo)本送檢；淋巴結(jié)穿刺活檢

鎖骨上或其他部位淋巴結(jié)腫大者可行淋巴結(jié)的穿刺或活檢，對(duì)明確診斷有決定意義。肺癌的診斷方法---其他檢查全身同位素骨掃描：了解有無(wú)骨轉(zhuǎn)移；腦部CT：了解有無(wú)顱腦轉(zhuǎn)移；腹部CT：除外有無(wú)腹腔轉(zhuǎn)移；有胸腔或心包積液者可抽液檢查有無(wú)癌細(xì)胞；小細(xì)胞肺癌需行骨髓穿刺或活檢了解骨髓有否轉(zhuǎn)移。這些檢查均有助于肺癌分期、診斷及指導(dǎo)治療方案非小細(xì)胞肺癌

(NSCLC)約占所有肺癌的80-85%小細(xì)胞肺癌

(SCLC)約占所有肺癌的15-20%鱗狀細(xì)胞癌30%腺樣細(xì)胞癌40-45%大細(xì)胞癌10%小細(xì)胞癌15-20%肺癌的基本類(lèi)型

小細(xì)胞肺癌(SCLC)小細(xì)胞肺癌是肺癌中惡性程度比較高的一種類(lèi)型如果不處理生存期往往只有6-17周；小細(xì)胞肺癌對(duì)化療和放療的敏感性比較強(qiáng)；但小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)率非常高；手術(shù)治療的作用并不是很大；5年生存率往往<10%。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)只要能較早診斷，可以獲得較好的存活率I期患者5年存活率約為60-80%IV期患者<10%非小細(xì)胞肺癌的組織類(lèi)型主要有腺癌(~50%)：腺泡狀腺癌、乳頭狀腺癌、微乳頭腺癌鱗癌(~35%)：乳頭狀型、透明細(xì)胞型、小細(xì)胞型、基底細(xì)胞樣型大細(xì)胞癌(~15%)：大細(xì)胸神經(jīng)內(nèi)分泌癌、復(fù)合性大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、基底細(xì)胞樣癌、淋巴上皮瘤樣癌，多為外周型UICC-TNM分期第8版：T分期原發(fā)腫瘤(T)分期TX:未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤，或通過(guò)痰細(xì)胞學(xué)或支氣管灌洗發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，但影像學(xué)及支氣管鏡無(wú)法發(fā)現(xiàn)T0：無(wú)原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis：原位癌T1：腫瘤最大徑≤3cm,

周?chē)@肺組織及臟T1a:

腫瘤最大徑≤1cm層胸膜，支氣管鏡見(jiàn)腫瘤侵及葉支氣管，未侵T1b:腫瘤最大徑>1cm,

≤2cm及主支氣管T1c:腫瘤最大徑>2cm,

≤3cmT2：腫瘤最大徑>3cm,

≤5cm；侵犯主支氣管

T2a:腫瘤最大徑>3cm,≤4cm但未侵及隆突；侵及臟層胸膜；有阻塞性肺炎T2b:腫瘤最大徑>4cm,

≤5cm或者部分或全肺不張。符合以上任何一個(gè)即歸為T(mén)2T3:腫瘤最大徑>5cm,≤7cm；侵及以下任何一個(gè)器官，包括：胸壁、膈神經(jīng)、心包；同一肺葉出現(xiàn)孤立性癌結(jié)節(jié)。符合以上任何一個(gè)即歸為T(mén)3T4：腫瘤最大徑>7cm；無(wú)論大小，侵及以下任何一個(gè)器官，包括：縱膈、心臟、大血管、隆突、喉返神經(jīng)、主氣管、食管、椎體、膈?。煌瑐?cè)不同肺葉出現(xiàn)孤立癌結(jié)節(jié)UICC-TNM分期第8版:N分期pN1a：僅有單站受累pN1b：包括多站受累pN2a1：?jiǎn)握静±鞱2，無(wú)N1受累，即跳躍轉(zhuǎn)移pN2a2：?jiǎn)握静±鞱2，有N1受累（單站或者多站）pN2b：多站N2區(qū)域淋巴結(jié)(N)分期Nx淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況無(wú)法判斷N0無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1轉(zhuǎn)移至同側(cè)支氣管周?chē)馨徒Y(jié)和/或同側(cè)肺門(mén)淋巴結(jié)，包括原發(fā)腫瘤的直接侵犯N2轉(zhuǎn)移到同側(cè)縱隔和/或隆突下淋巴結(jié)N3轉(zhuǎn)移到對(duì)側(cè)縱隔、對(duì)側(cè)肺門(mén)、同側(cè)或?qū)?cè)斜角肌或鎖骨上淋巴結(jié)維持現(xiàn)有的N分期，增加新的病理亞分期A(yíng)samuraHetal,JThoracOncol.2015;10:1675-84.第8版肺癌TNM分期：N分期病理學(xué)：所有AsamuraH,etal.JThoracOncol2015;in

press.比較HRPN1vs.

N02.13<0.0001N2vs.

N11.74<0.0001N3vs.

N21.66<0.0001對(duì)組織學(xué)(腺癌vs.其他)、性別、>60歲、R0切除和區(qū)域進(jìn)行校正(所有病例進(jìn)行COX

PH回歸分析)Rami-PortaR,etal.2015WCLCAbstractPLEN02.02EberhardtWEetal,JThoracOncol.

2015;10:1515-1522.UICC-TNM分期第8版:M分期Mla：出現(xiàn)胸腔/心包積液，胸膜/心包結(jié)節(jié)，對(duì)側(cè)/雙側(cè)肺葉出現(xiàn)癌結(jié)節(jié)M1b：遠(yuǎn)處單個(gè)器官單發(fā)轉(zhuǎn)移M1c：多個(gè)器官或單個(gè)器官多處轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處

轉(zhuǎn)移（M）分期MX無(wú)法評(píng)價(jià)有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M0無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1a胸膜播散（惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結(jié)節(jié)），原發(fā)腫瘤對(duì)側(cè)肺葉內(nèi)有孤立的腫瘤結(jié)節(jié)M1b

有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（肺/胸膜外）將寡轉(zhuǎn)移疾病引入肺癌EberhardtWEetal,JThoracOncol.

2015;10:1515-1522.M1b預(yù)測(cè)價(jià)值（TNM分期第8版）轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目比轉(zhuǎn)移的器官數(shù)更有預(yù)后價(jià)值單個(gè)器官的單發(fā)轉(zhuǎn)移M1b預(yù)后與M1a類(lèi)似,出現(xiàn)腎上腺轉(zhuǎn)移灶提示更差的預(yù)后（需要更多數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)）N0N1N2N3M1aanyNM1banyNM1canyNT1aIA1IIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT1bIA2IIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT1cIA3IIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT2aIBIIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT2bIIAIIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT3IIBIIIAIIIBIIICIVAIVAIVBT4IIIAIIIAIIIBIIICIVAIVAIVBAbstract6866:Lungcancerstaging–Changingtheclinicalpractice–RamónRami-PortaJThoracOncol2016;11:39-51更細(xì)化的區(qū)分預(yù)后更好的分層不一定改變治療第8版UICC-TNM分期整體改變IA期進(jìn)一步細(xì)分為IA1-3；III期細(xì)分為IIIA-C，T3-4N3細(xì)分為IIIC采用第八版TNM分期后的生存分析Rami-PortaR,etal.2015WCLCAbstract

PLEN02.02.臨床病理對(duì)肺癌驅(qū)動(dòng)基因的理解日趨加深鱗癌腺癌GouLY&WuYL.LungCancer:TargetandTherapy201460%左右的肺腺癌患者可發(fā)現(xiàn)基因變異，給予相應(yīng)靶向治療患者獲益AlteredGeneNMedianSurvial(95%CI)EGFR(sensitizing)1404.0years(2.7to5.4)P=0.001EGFR(other)503.3years(2.2to6.2)ALK734.3years(3.0toNA)KRAS2312.4years(1.9to3.6)TwoDrivers322.0years(1.6to4.6)LCMC研究結(jié)果MGKris,etal.JAMA.2014;311(19):1998-2006腺癌、大細(xì)胞癌和組織學(xué)類(lèi)型不明確型NSCLC：應(yīng)進(jìn)行EGFR突變和ALK檢測(cè)考慮EGFR突變和ALK檢測(cè)尤其在非吸煙人群或小標(biāo)本或混合病理類(lèi)型的標(biāo)本中內(nèi)容概要肺癌流行病學(xué)、診斷、分期及檢測(cè)概況晚期NSCLC一線(xiàn)、維持治療策略靶向治療獲得性耐藥后的處理病例分享NSCLC術(shù)后輔助治療對(duì)于ⅠA期NSCLC，術(shù)后可不作輔助化療；對(duì)于ⅠB期的NSCLC,術(shù)后輔助化療有爭(zhēng)議；共識(shí)認(rèn)為具有以下高危因素的患者術(shù)后可考慮輔助化療：年輕患者；腫瘤直徑≥4cm；分化程度低；神經(jīng)受侵或脈管瘤栓。完全切除的II-III期NSCLC，術(shù)后推薦含鉑兩藥方案輔助化療4個(gè)周期。輔助化療一般在術(shù)后3-4周開(kāi)始。NSCLC的新輔助治療新輔助化療：對(duì)潛在可手術(shù)切除的III期NSCLC可選擇含鉑兩藥、2-3周期的術(shù)前新輔助化療，以縮小腫瘤，提高手術(shù)切除率?；熀髴?yīng)及時(shí)評(píng)估療效，并注意不良反應(yīng)，避免增加手術(shù)并發(fā)癥。手術(shù)一般在化療結(jié)束后2-4周進(jìn)行。術(shù)后輔助治療應(yīng)當(dāng)根據(jù)新輔助化療療效，有效者延續(xù)原方案或根據(jù)患者耐受性酌情調(diào)整，無(wú)效者則應(yīng)當(dāng)更換方案。不能手術(shù)切除的NSCLC的藥物治療對(duì)于不可手術(shù)切除的3期NSCLC患者指南推薦放療、化療聯(lián)合，可根據(jù)患者的體力狀況、器官功能及經(jīng)濟(jì)條件等等具體情況選擇同步或序貫放、化療。同步治療推薦化療藥物為足葉乙甙/順鉑或卡鉑（EP/EC）與紫杉醇或多西紫杉醇/鉑類(lèi)。同步放化療期間最好不要選擇吉西他濱聯(lián)合方案。序貫治療化療藥物見(jiàn)一線(xiàn)治療。

晚期非小細(xì)胞肺癌治療原則

IV期NSCLC無(wú)法手術(shù)根治，主要治療手段包括：姑息放化療、分子靶向治療、中醫(yī)中藥及最佳營(yíng)養(yǎng)支持治療；在開(kāi)始治療前，建議先獲取腫瘤組織進(jìn)行EGFR、ALK及ROS-1基因是否突變的檢測(cè)，根據(jù)突變狀況制定相應(yīng)的治療策略。IV期NSCLC以全身治療為主要手段，治療目的為提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期。對(duì)于EGFR敏感突變及ALK基因重排

患者的治療選擇.指南推薦：EGFR敏感突變的NSCLC

一線(xiàn)治療首選EGFR-TKI一線(xiàn)化療前，檢測(cè)出EGFR敏感突變的NSCLC,應(yīng)首選EGFR-TKI八項(xiàng)隨機(jī)研究奠定了TKI在EGFR基因

突變陽(yáng)性患者中一線(xiàn)治療的地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,YangJCetalASCO2012研究RR中位PFSIPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%

vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療對(duì)于EGFR基因突變陽(yáng)性患者TKI化療TKI化療緩解率無(wú)進(jìn)展生存約70%約30%10-11個(gè)月5-6個(gè)月指南推薦：ALK重排陽(yáng)性患者的治療策略與EGFR突變保持一致一線(xiàn)化療前檢測(cè)出ALK(+),應(yīng)用克唑替尼治療一線(xiàn)化療期間檢測(cè)出ALK(+),應(yīng)終止或完成化療后開(kāi)始克唑替尼治療四項(xiàng)前瞻性的研究奠定了克唑替尼在

ALK重排陽(yáng)性患者中的治療地位研究N(ALK+)患者類(lèi)型ORR

(%)DOR(月)PFS（月）HRPFSPROFILE1029[1]207一線(xiàn)患者

880PROFILE1005[2][3]901經(jīng)治患者60（成熟數(shù)據(jù)）10.5（成熟數(shù)據(jù)）8.1（成熟數(shù)據(jù)）-PROFILE1007[4]347經(jīng)治患者65.3

vs19.5-7.7vs3.00.49PROFILE1014[5]343一線(xiàn)患者74

vs4512.3

vs5.710.9vs7.00.45[1]

ShunLu,1TonyMok,2YouLu,2016ASCO[2]

Kimetal.,ESMO2012;Abstract1230PD[3]Blackhall,etal.,ESMO2012;Abstract1231PD[4]Shawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PR[5]MokT,etal.,PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002）對(duì)于EGFR突變陰性或未知的患者如何處理？.指南推薦：對(duì)EGFR野生型或突變狀況未知的IV期NSCLC應(yīng)根據(jù)組織學(xué)類(lèi)型以及PS評(píng)分選擇合適的治療策略PS0-1含鉑雙藥化療或貝伐單抗+化療(1類(lèi)證據(jù))PS2

化療PS3-4最佳支持治療PS0-1含鉑雙藥化療(1類(lèi)證據(jù))PS2

化療PS3-4最佳支持治療NSCLC：不同化療藥聯(lián)合鉑類(lèi)的療效相似原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）.

化療方案劑量用藥時(shí)間時(shí)間及周期NP方案長(zhǎng)春瑞濱順鉑25mg/m275-80mg/m2第1，8天第1天21天1個(gè)周期4-6個(gè)周期TP方案紫杉醇順鉑或卡鉑順鉑卡鉑135-175mg/m275mg/m2AUC=5-6第1天第1天第1天GP方案吉西他濱順鉑或卡鉑順鉑卡鉑1000-1250mg/m275mg/m2AUC=5-6第1，8天第1天第1天DP方案多西他賽順鉑或卡鉑順鉑卡鉑75mg/m275mg/m2AUC=5-6第1天第1天第1天AP方案培美曲塞（非鱗癌）順鉑或卡鉑順鉑卡鉑500mg/m275mg/m2AUC=5-6第1天第1天第1天中國(guó)注冊(cè)臨床研究BEYOND：

一線(xiàn)化療聯(lián)合貝伐珠單抗較進(jìn)一步延長(zhǎng)患者生存生存期延長(zhǎng)6.6月CaicunZhou,etal.2015JCO無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)2.7月NSCLC維持治療定

義維持治療指在患者完成初始化療既定的化療周期數(shù),并達(dá)到最大的腫瘤緩解療效后,繼續(xù)采用化療或其他手段，如靶向治療的一種延續(xù)治療；

維持治療通常采用誘導(dǎo)化療方案中的一種藥物（同藥維持）或是與誘導(dǎo)化療藥物無(wú)交叉耐藥的另一種藥（異藥維持）,并所用的維持劑量相對(duì)較小.維持治療理論依據(jù)：降低腫瘤耐藥發(fā)生率隨著時(shí)間延長(zhǎng)，腫瘤組織中耐藥細(xì)胞的比例會(huì)增加盡早使用有效的治療方案，在耐藥前盡可能殺死更多的細(xì)胞Goldie-Coldman模型Repolution理論未經(jīng)治療的腫瘤經(jīng)治療的腫瘤GoldieJH,etal.CancerTreatRep1982;66:439-449.DavidE,etal.JClinOncol.201331(8):1009-1020.JohnJKim,etal.NatureReviewsCancer2005;5:516-525治療間隙殘留的腫瘤細(xì)胞會(huì)再增殖，最終導(dǎo)致治療失敗有效藥物持續(xù)治療，最大化抗腫瘤活性NortonL.Oncologist2005;10:370-381DavidE,etal.JClinOncol.201331(8):1009-1020.Norton-Simon模型隨著腫瘤體積增大，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)速度減慢抗腫瘤治療會(huì)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，停止治療后，腫瘤細(xì)胞會(huì)再生長(zhǎng)持續(xù)治療可預(yù)防腫瘤細(xì)胞再生長(zhǎng)，將療效獲益最大化腫瘤進(jìn)展速度與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)速度成正相關(guān)性，持續(xù)治療策略及理想的治療藥物什么是持續(xù)治療策略？未經(jīng)治療的腫瘤組織一線(xiàn)誘導(dǎo)治療腫瘤細(xì)胞減少（DCR）繼續(xù)治療腫瘤細(xì)胞維持穩(wěn)定或減少（DCR）繼續(xù)治療腫瘤細(xì)胞增加（PD）進(jìn)入二線(xiàn)治療階段高效低毒患者耐受性好患者依從性好什么是持續(xù)治療的理想治療藥物？持續(xù)治療策略HakanB,etal.Cancer2005;104(12):2650-2657持續(xù)治療顯著改善SCLC患者1年生存獲益研究目的：通過(guò)META分析評(píng)估持續(xù)化療在小細(xì)胞肺癌(SCLC)治療中的地位研究方法：共入組14項(xiàng)RCTs，共計(jì)2550例患者用于生存分析研究作者M(jìn)aurer(1980)Culien(1989）Einhorn(1988)Spiro(1989)Byme(1989)Bieehan(1989)Ettinger(1990)Lebeau(1992)Johnson(1993)Glacoone(1993)Sculer(1996)Beith(1996)Schller(2001)Hanna(2002)匯總(14)匯總(14)P值.007.003.008.026.281.149.659.602.298.605.181.000.000上限.629.647.801.9544.7611.1711.9561.9521.3511.3511.1601.2441.8221.234.788.801效應(yīng)值.143.271.413.6701.737.648.823.758.712.914.493.587.735.638.665.649下限.071.634.358.346.316.375.619.209.277.297.330.561.526對(duì)照組14/1835/4845/76229/30510/32110/13427/4323/3644/79138/21522/4646/64102/11143/72888/1279888/1279總患者數(shù)36931486106326586791514349112422314425502550治療組6/1819/4527/72204/30515/3498/13125/4325/4334/72136/21914/4536/60100/11235/72774/1271774/12712510持續(xù)治療更優(yōu)持續(xù)治療更差Mantel–Haenszel固定效應(yīng)值：0.67(0.56-0.79),Z=–4.71,P<0.00001Mantel–Haenszel隨機(jī)效應(yīng)值：0.65(0.53–0.80),Z=–4.02,P=0.00006異質(zhì)性檢驗(yàn)：Q=17.30,df=13,P=0.1861年OSMeta分析晚期NSCLC現(xiàn)有治療藥物抗血管生成藥物TKI藥物化療藥物晚期NSCLC現(xiàn)有治療藥物抗血管生成藥物TKI藥物持續(xù)治療效果如何？化療藥物研究年份方案No.完成治療二線(xiàn)治療3/4級(jí)毒性Smith2001絲裂霉素/長(zhǎng)春花堿/順鉑×3周期15572%NR12%白細(xì)胞減少，10%感染，6%嘔吐絲裂霉素/長(zhǎng)春花堿/順鉑×6周期15331%NR22%白細(xì)胞減少，5%感染，5%嘔吐Socinski2002紫杉醇/卡鉑×4周期11457%42%39%白細(xì)胞減少，14%神經(jīng)病變紫杉醇/卡鉑直至PD116-42%42%白細(xì)胞減少，27%神經(jīng)病變研究年份方案ORR中位OS1年生存率Smith2001絲裂霉素/長(zhǎng)春花堿/順鉑×3周期31%P=0.26mP=0.222%P=0.2絲裂霉素/長(zhǎng)春花堿/順鉑×6周期38%7m25%Socinski2002紫杉醇/卡鉑×4周期22%P=0.86.6mP=0.6328%P=0.63紫杉醇/卡鉑直至PD24%8.5m34%SmithIE,etal.JClinOncol19:1336-1343,2001SocinskiMA,etal.JClinOncol20:1335-1343,2002早期含鉑化療因累積毒性不能“持續(xù)治療”早期含鉑方案持續(xù)治療未顯著改善生存早期含鉑方案持續(xù)治療毒性偏大長(zhǎng)期治療的患者累積毒性更大、生活質(zhì)量更差，可能影響療效獲益因?yàn)榛颊吣褪苄圆睿芙邮?周期以上治療的患者比例較低，從而影響持續(xù)治療可能帶來(lái)的生存獲益指南推薦晚期NSCLC一線(xiàn)化療4-6個(gè)周期1997年ASCO指南推薦晚期NSCLC一線(xiàn)化療不超過(guò)8周期2003年ASCO指南推薦晚期NSCLC一線(xiàn)化療4-6周期化療治療模式的演變StinchcombeTE,etal.JThoracicOncol2009;4:243-250.模式局限性持續(xù)治療過(guò)程中患者因累積毒性無(wú)法足劑量、足療程地完成治療，從而影響療效獲益早期探索確診持續(xù)治療（含鉑化療方案）PD二線(xiàn)或后續(xù)治療PD演變一線(xiàn)含鉑兩藥化療(4–6周期)確診CR/PR/SD觀(guān)察并等待PD二線(xiàn)或后續(xù)治療PD模式局限性患者在“觀(guān)察并等待”階段因癥狀及體力狀態(tài)快速惡化而不能接受更多治療，從而影響療效獲益新模式持續(xù)治療一線(xiàn)誘導(dǎo)階段(含鉑化療4–6周期)繼續(xù)維持階段(非鉑單藥至疾病進(jìn)展)PD確診CR/PR/SDPD模式優(yōu)越性將高效、低毒的藥物療效發(fā)揮到最大化三代化療藥物持續(xù)治療未顯著延長(zhǎng)患者OS研究名稱(chēng)分組患者數(shù)PFS/TTP(m)?P值OS(m)?P值Belani

2003紫杉醇

vs觀(guān)察65vs6538wvs29w0.12475wvs60w0.243Westeel2005長(zhǎng)春瑞濱vs

觀(guān)察91vs905vs

30.7712.3vs12.31.08Brodowicz2006健擇

vsBSC138vs686.6vs5.0<0.00113.0vs

11.00.195?從誘導(dǎo)階段開(kāi)始計(jì)算*從維持階段開(kāi)始計(jì)算三代化療藥物持續(xù)治療（一線(xiàn)誘導(dǎo)+非鉑單藥繼續(xù)維持）BroodowiczT,etal.LungCancer2006;52:155-163.

BelaniCP,etal.JClinOncol2003;21:2933–2939.BelaniCP,

etal.JClinOncol2010;28(Suppl.):540s(abstr7506).PerolM,etal.JClinOncol2010;28(Suppl.):540s(abstr7507).BrodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.KPS>80:n=99KPS≤80:n=107HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)全程(始于誘導(dǎo))維持(始于維持)整體研究維持治療期研究終點(diǎn)GEM組（138例）BSC組（68例）P值GEM組（138例）BSC組（68例）P值TTP6.6（5.9-7.2）5.0（4.5-5.7）<0.0013.6(2.8-4.1)2.0(1.6-2.6)<0.001月CECOG研究是第一個(gè)在亞組分析中得到OS陽(yáng)性結(jié)果的“持續(xù)治療”研究健擇持續(xù)治療顯著改善KPS>80分患者生存獲益?zhèn)渥ⅲ涸撗芯恐幸痪€(xiàn)誘導(dǎo)治療階段鱗癌患者比例為42.3%健擇繼續(xù)維持治療階段鱗癌患者比例為42%CECOG研究NCCNGuidelinesV3.2016指南唯一推薦健擇用于晚期NSCLC鱗癌持續(xù)治療相比其他三代化療藥物，力比泰/順鉑方案一線(xiàn)療效更優(yōu)TreatJetal.LungCancer2012;76(2):222-7晚期NSCLC非鱗患者一線(xiàn)化療方案比較力比泰/順鉑比較對(duì)象全組非鱗癌組鱗癌組健擇-順鉑0.94(0.84,1.05)0.85(0.75,0.97)1.23(1.01,1.51)紫杉醇-卡鉑0.91(0.71,1.17)0.78(0.58,1.05)1.34(0.84,2.11)長(zhǎng)春瑞濱-順鉑0.80(0.62,1.03)0.67(0.50,0.91)1.25(0.78,2.02)相比其他三代化療藥物，力比泰安全性更好ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51.HannaN,etal.JClinOncol2004;22:1589-1597.中性粒細(xì)胞減少p<.001貧血P=.001血小板減少P<.001白細(xì)胞減少P=.019惡心P=.004嘔吐p=1.0脫水(任何分級(jí))P=.075脫發(fā)

(任何分級(jí))P<.001疲乏P=.143發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少P=.002JMDB研究：3/4級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生率：力比泰/順鉑顯著低于健擇/順鉑JMEI研究：3/4級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生率：力比泰顯著低于多西他賽貧血P=.99中性粒細(xì)胞減少p<.001發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少p<.001中性粒細(xì)胞減少合并感染P=.004血小板減少P=.116惡心P=0.57嘔吐P=.72肺部疾病P=NA脫發(fā)

(任何分級(jí))P<.001疲乏P=.99體重減輕P=NAALT升高P=.028腹瀉P=.069感覺(jué)神經(jīng)異常P=NA口腔炎P=.99皮疹P=1.00水腫P=NAPaz-AresLG,etal.JClinOncol.

2013;31(23):2895-902.

力比泰持續(xù)治療首次證明能顯著延長(zhǎng)患者OS

力比泰是目前最適合持續(xù)治療的化療藥物晚期NSCLC現(xiàn)有治療藥物化療藥物持續(xù)治療效果如何？抗血管生成藥物TKI藥物（曲線(xiàn)代表不同腫瘤細(xì)胞株）腫瘤體積/cm3臨床前研究臨床研究TKI持續(xù)治療AlanE,etal.CancerRes2002;62:5749-5754晚期腫瘤細(xì)胞株（接種后培養(yǎng)1個(gè)月）持續(xù)給予EGFR-TKI治療，EGFR-TKI能有效控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)；停止給藥后，部分腫瘤細(xì)胞株會(huì)再生長(zhǎng)EGFR敏感突變患者TKI治療后緩慢進(jìn)展，繼續(xù)接受TKI治療組的中位OS顯著優(yōu)于換藥治療組的中位OS停止TKI治療后，腫瘤快速進(jìn)展、影響OS獲益抗血管生成藥物持續(xù)治療未接受抗血管生成藥物治療的Lewis肺腺癌細(xì)胞株中腫瘤血管分布情況血管生成是腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移中最基本的因素MancusoMR,etal.JClinInvest2006;116:2585-2621Lewis肺腺癌細(xì)胞株接受抗血管生成藥物治療前后腫瘤血管變化情況接受抗血管生成藥物治療7天后，腫瘤血管明顯減少停止給藥7天后，腫瘤血管明顯再生，其密度與治療前相當(dāng)接受治療后（第0天)，腫瘤血管密度降低50%；停藥后第4天，腫瘤血管密度與治療前水平相當(dāng)停止抗血管生成藥物治療后，腫瘤血管會(huì)快速再生內(nèi)容概要肺癌流行病學(xué)、診斷、分期及檢測(cè)概況晚期NSCLC一線(xiàn)治療策略靶向治療獲得性耐藥后的處理病例分享非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物耐藥處理共識(shí)EGFR-TKI治療NSCLC失敗爆發(fā)進(jìn)展疾病控制3個(gè)月與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加(>2分)癥狀評(píng)分=2緩慢進(jìn)展疾病控制6個(gè)月與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷緩慢增加(2分)癥狀評(píng)分1局部進(jìn)展疾病控制3個(gè)月孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展癥狀評(píng)分1化療持續(xù)TKI持續(xù)TKI治療+局部治療TheJournalofEvidence-basedMedicineVol.13No.2.ASPIRATION研究設(shè)計(jì)18歲IV期EGFR

M+NSCLCPD(醫(yī)師評(píng)估)PD(RECIST1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2入組標(biāo)準(zhǔn)：18歲，確認(rèn)為IV期或復(fù)發(fā)NSCLC，外顯子18-21突變(除外T790M)，有可測(cè)量病灶，ECOGPS0-2排除標(biāo)準(zhǔn)：T790M突變，既往接受過(guò)化療，既往接受過(guò)抗HER治療，未得到控制的全身性疾病，之前已經(jīng)存在的肺部疾病，使用華法林主要終點(diǎn)：PFS1(至RECISTPD或死亡的時(shí)間)次要終點(diǎn)：PFS2(如RECISTPD后繼續(xù)使用厄洛替尼，則為至終止厄洛替尼治療的PD的時(shí)間)，OS，ORR/DCR/最佳總體療效(BOR)，安全性K.Park,etal.2014ESMOAbstract1223o.研究顯示，PD后持續(xù)TKI治療可延長(zhǎng)PFS93例患者PD后持續(xù)接受厄洛替尼治療0.00.81.00102030時(shí)間(月)PFSPFS2：14.1個(gè)月PFS1：11.0個(gè)月K.Park,etal.2014ESMOAbstract1223o.ASPIRATION研究顯示，RECISTPD后持續(xù)TKI治療可延長(zhǎng)患者PFSIMPRESS研究設(shè)計(jì)N=26518歲(日本20歲)WHOPS0-1組織學(xué)確認(rèn)IIIB/IV期EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC既往未化療一線(xiàn)吉非替尼治療后獲得CR/PR4個(gè)月或SD6個(gè)月研究隨機(jī)前疾病進(jìn)展

(RECIST)<4周順鉑75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6個(gè)周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)順鉑75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6個(gè)周期)+安慰劑250mg/d(n=132)R1:1主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OSORRDCR安全性與耐受性健康相關(guān)QOL探索性終點(diǎn)：生物標(biāo)志物中位隨訪(fǎng)11.2個(gè)月MokTS,etal.2014ESMOAbstractLBA2.IMPRESS研究PFS及OS結(jié)果（ITT）吉非替尼(n=133)安慰劑(n=132)中位PFS(月)5.45.4事件數(shù)，n(%)98(73.7)107(81.1)1.00.002468101214吉非替尼(n=133)安慰劑(n=132)PFS時(shí)間(月)HR(95%CI)=0.86(0.65,1.13);p=0.273MokTS,etal.2014ESMOAbstractLBA2.PFSOS（33%成熟度）0.00.81.042681622122614102420018吉非替尼(n=133)：中位14.8個(gè)月安慰劑(n=132)：中位17.2個(gè)月HR=1.6295%CI=1.05-2.52P=0.029時(shí)間(月)OS對(duì)于TKI耐藥應(yīng)按不同情況進(jìn)行處理從分子機(jī)制研究EGFR-TKI獲得性耐藥EGFR靶基因改變~60%旁路激活~20%機(jī)制不明~15-20%Naturereview,ClinicalOncologyAugest,2014第三代EGFR-TKI的使命針對(duì)T790M研究吉非替尼&厄洛替尼阿法替尼&DacomitinibAZD9291&CO-1686&HM61713野生型EGFR++++++突變型EGFR+++++++++EGFR“門(mén)衛(wèi)”耐藥突變(T790M)-+++++對(duì)活化突變有效但耐藥性增加劑量限制性毒性阻止了劑量遞增以抑制T790M對(duì)活化突變和T790M均有高度活性RansonM,etal.2013ESMOLBA33.AZD9291對(duì)T790M陽(yáng)性組緩解率靶病灶自基線(xiàn)最大改變率DCR(CR+PR+SD)在T790M陽(yáng)性患者中占90%(141/157；95%CI84，94)20mg40mg80mg160mg240mg總體N(157)1032614113157ORR(95%CI)50%(16,81)59%(41,76)66%(52,77)51%(35,67)54%(25,81)59%(51,66)PasiA.Janne,prestentedat2015ELCC,LBA3.AZD9291針對(duì)T790M陽(yáng)性患者80mg劑量組PFS研究者評(píng)估獨(dú)立評(píng)估中位PFS為10.9個(gè)月(95%CI8.3，40%成熟度，25/63例)中位PFS為13.5個(gè)月(95%CI8.3，38%成熟度，24/63例)PasiA.Janne,prestentedat2015ELCC,LBA3.第三代TKI的療效和安全性比較RR(T790M+)RR(T790M-)PFSAfatanib/Cetux32%28%4.66HM6171329%12%4.34CO-168658%-12↑AZD929165%22%13.5↑PreliminaryEfficacyComparisonAnygrade(Gr3)DiarrheaRashILDHyperglycemiaQTcErlotinib57%80%1%NRNRAfatanib/Cetux71%97%NRNRNRCO-168623%4%NR55%(22%)15(7%)AZD929120%27%31%1%HM6171321%24%100%3%Toxicity

ComparisonYi-LongWu,etal.2015ELCC,poster140TipPresentedByLeciaSequistat2014ASCOAnnualMeeting其他耐藥基因?qū)?yīng)化合物的研發(fā)進(jìn)展機(jī)制發(fā)生率潛在的靶向藥物正在進(jìn)行的研究(II期)MET擴(kuò)增5-11%TivantinibcabozantinibINC280Cabozantinib治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移Cabozantinib+厄洛替尼LY2875358厄洛替尼INC280+吉非替尼吉非替尼+/-FiclatuzumabMSC2156119Jandgefitinibvschemotherapy(IB/II期)HER2擴(kuò)增12-13%Afatinib/DacomitinibNeratinib/lapatinibtrastuzumabPatritumab+ErlotinibBIBW2992/Dacomitinib(PF-00299804)TG4010ImmunotherapyPIK3CA突變5-15%BEZ235BKM120GDC0941BEZ235+MEK1/2inhibitorBKM+Gefitinib/Erlotinib/Pem/DocGDC0941+TC/PC+BevERK擴(kuò)增NASelumetinib/trametinibSelumetinib+吉非替尼(IB/II期)BRAFV600E1.5%DabrafenibVemurafenib

TrametinibAUY922Zelboraf(Vemurafenib)DabrafenibTrametinibAUY922http:///content/disease/lung-cancer/braf/54.ALK重排的TKI獲得性耐藥機(jī)制Naturereview,ClinicalOncologyAugest,2014克唑替尼耐藥后的新一代ALK抑制劑1.KimD-W,etal.JClinOncol2014;32(55):Abastract8003;2.OuS-H,etal.JClinOncol2015;33(Suppl):Abstract8008;3.CamidgeDR,etal..JClinOncol2015;33(Suppl):Abstract8062;4.ShawAT,etal.ClinOncol2015;33(Suppl):Abstract8018藥物狀態(tài)ORRPFS(

月）緩解持續(xù)時(shí)間DOR(月)CNSRR色瑞替尼(LDK378)NovartisFDA批準(zhǔn)55%（N=163)6.97.4是(50%)Alectinib(CH542480)RocheFDA批準(zhǔn)50%(N=122)8.911.2是(57%)Brigatinib(AP26113)AriadII期研究71%(N=70)13.49.3是(53%)PF-06463922PfizerI/II期研究44%(N=34)NRNR是(36%)克唑替尼耐藥的患者中的療效內(nèi)容概要肺癌流行病學(xué)、診斷、分期及檢測(cè)概況晚期NSCLC一線(xiàn)治療策略靶向治療獲得性耐藥后的處理病例分享患者基本情況姓名：王××，女性，62歲因“左肺癌術(shù)后10月，左胸背部疼痛不適1月”入院；入院日期：2015.06.082014.06患者因“咳嗽不適”在當(dāng)?shù)匦锌寡字委熜Ч芳?，未引起重視，癥狀有逐漸加重趨勢(shì)；2014.07至華西醫(yī)院行CT檢查發(fā)現(xiàn)：左肺下葉占位1