核苷類藥物抗乙肝病毒轉(zhuǎn)換治療策略

核苷類藥物抗乙肝病毒轉(zhuǎn)換治療策略第1頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五2演講內(nèi)容為什么要換藥？應換什么藥物？什么時間換藥？第2頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五3演講內(nèi)容為什么要換藥？應換什么藥物？什么時間換藥？第3頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五4我們是否遵循了優(yōu)選的策略？第4頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五2009AASLD指南由于長期使用中的高耐藥發(fā)生率，不主張優(yōu)先考慮拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用推薦將聚乙二醇干擾素、恩替卡韋和替諾福韋作為一線抗病毒藥物2009EASL指南ETV和TDF由于其是強效病毒抑制劑，且對耐藥突變具有高基因屏障，因此可以用于一線抗病毒單藥治療方案ADV更貴，抗病毒效果差，耐藥率高；LdT強效抑制病毒，但是低耐藥基因屏障，耐藥發(fā)生率高；LAM價廉，但是單藥治療有很高的耐藥發(fā)生率具有最理想耐藥數(shù)據(jù)的最強效抑制病毒作用的藥物，即TDF和ETV應作為一線抗病毒藥物使用我們是否遵循了一線選藥的原則？第5頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五6為什么要換藥？初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物某些核苷類藥物的負面效果逐漸顯現(xiàn)其他因素推動調(diào)整方案第6頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五7為什么要換藥？初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物某些核苷類藥物的負面效果逐漸顯現(xiàn)其他因素推動調(diào)整方案第7頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五8初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物LAM是第一個上市的抗乙肝病毒核苷類藥物，迄今仍然有大量慢性乙型肝炎患者使用著LAM，中國仍然有大量患者繼續(xù)初始使用LAM，而歐美和日本肝病學會指南均把LAM和ADV確定為非一線藥物。中國現(xiàn)狀與發(fā)達國家有同亦有別：相同：在沒有抑制病毒更強、耐藥率更低的藥物時使用拉米夫定區(qū)別：地區(qū)發(fā)展不平衡，經(jīng)濟條件決定了必須繼續(xù)首選拉米夫定患者不知曉，醫(yī)生主導下單用LMV或ADV很多地區(qū)初始聯(lián)合使用LAM和ADV第8頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五9為什么要換藥？初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物某些核苷類藥物的負面效果逐漸顯現(xiàn)其他因素推動調(diào)整方案第9頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五10某些核苷類藥物治療后應答不佳的比例較高某些核苷類藥物治療后耐藥發(fā)生的比例較高某些核苷類藥物的負面效果逐漸顯現(xiàn)第10頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五11治療48周病毒學應答不佳率很高LamperticoP.JournalofHepatology,2009(50):644-647第11頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五1224周HBVDNA<3log，2年耐藥率依然較高治療24周時血清HBVDNA水平HBeAg(+)HBeAg(-)20314657638379115175178157182016241023n=發(fā)生耐藥的患者比例（%）425293021220609244145565056010203040506070<QLQL-33to4>4<QLQL-33to4>4替比夫定拉米夫定LaiCL,etal.57thAnnualMeetingofAASLD，2006;Abstract91.

第12頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五13早期應答不佳后續(xù)耐藥危險很高Yun-FanLiao:AntiviralTherapy.2009;14:13-22第13頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五14YunFanLiawReviewAntiviralTherapy.2009“研究表明，核苷類藥物治療早期應答不佳者，存在潛在的耐藥危險，需要在治療過程中調(diào)整治療方案，這對那些由于經(jīng)濟因素初治患者廣泛選擇拉米夫定的國家（或地區(qū)）來說尤其應如此?！睉鸩患颜邞谥委熤姓{(diào)整治療方案Yun-FanLiao:AntiviralTherapy.2009;14:13-22第14頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五15某些核苷類藥物治療后應答不佳的比例較高某些核苷類藥物治療后耐藥發(fā)生的比例較高某些核苷類藥物的負面效果顯現(xiàn)第15頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五161.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LVDpartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etal恩替卡韋MAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.LAM1ETV*5LdT?2,3ADV?1TDF§4§第72周時HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對TDF單藥治療的耐藥性。5,6*耐藥的累積概率;?

初治HBeAg(+);?初治HBeAg(-);N/A無法獲得第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––

–1.2%用藥5年后80%的極高耐藥率令人擔憂第16頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五耐藥可抵消抗病毒治療的長期獲益1713%061218243036月安慰劑(n=215)YMDD變異(n=209)49%野生株(n=221)第17頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五18耐藥負擔不僅僅是經(jīng)濟負擔

繆曉輝中國實用內(nèi)科雜志2011,31(6):424-426

第18頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五19耐藥負擔不僅僅是經(jīng)濟負擔治療相關(guān)的交通、誤工、誤餐等其他費用多次或反復出現(xiàn)病毒學或生化學反彈，可導致疾病進展耐藥患者產(chǎn)生的心理負擔增加，超過病情長期穩(wěn)定者除直接經(jīng)濟成本以外的經(jīng)濟負擔疾病進展心理負擔48.繆曉輝中國實用內(nèi)科雜志

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第19頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五20為什么要換藥？初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物某些核苷類藥物的負面效果逐漸顯現(xiàn)其他因素推動調(diào)整方案第20頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五21其他因素推動調(diào)整方案中國《慢性乙型肝炎防治指南》解讀和宣傳帶來的效果中國各地區(qū)醫(yī)保政策發(fā)生了變化關(guān)鍵因素：在具有高效、低耐藥抗病毒藥物存在的前提下，LAM等高耐藥率核苷類藥物給后續(xù)治療帶來很多困難，病人獲益逐年減少，很難實現(xiàn)抗病毒治療的最終目標!患者對藥物的了解和對耐藥的擔憂，希望接受更合適自己的治療方案第21頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五22演講內(nèi)容為什么要換藥？應換什么藥物？什么時間換藥？第22頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五23各種核苷類藥物可以互換嗎？低耐藥和高耐藥核苷類藥物互換？核苷類和核苷酸類互換？Or，隨意互換？第23頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五24ETV治療有效者轉(zhuǎn)換為LAM？JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-1153第24頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五25研究背景JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-1153早期獲得理想的病毒抑制可以降低耐藥變異的危險ETV強效低耐藥，理論上，一旦獲得病毒抑制，轉(zhuǎn)換為相對弱效的LAM當可維持療效由于慢性乙型肝炎需要長期治療，從經(jīng)濟學角度考慮，“先強效后弱效”是一種選擇第25頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五26試驗設(shè)計：病人流向JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-1153試驗設(shè)計：病人特征轉(zhuǎn)換治療后4、12、24、48、72、96周分別檢測HBVDNA和生化指標參數(shù)ETVn=25LAMn=25年齡49(23-56)50(22-62)性別(男性%)20(80%)16(64%)肝硬化3(12%)1(4%)HBeAg+5(20%)4(16%)SB（umol/L）9(2-46)10(7-16)ALT(U/L)27(12-45)22(13-38)Alb(g/L)45(40-48)46(42-49)PLT(109/L)187(101-466)193(54-256)HBVDNA(cps/ml)<60<60ETV療程11(6-24)13(6-25)50例患者ETV0.5mg/d治療>6MALT正常&HBVDNA不可測1：1隨機繼續(xù)ETV0.5mg/d治療(n=25)換為LAM100mg/d(n=25)無反跳繼續(xù)ETV治療（n=25）無反跳反跳繼續(xù)LAM治療（n=19）繼續(xù)LAM治療（n=1）換ETV（n=4）加ADV（n=1)第26頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五27結(jié)果出乎意料JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-1153ETV-ETV組在所有觀察時間段維持療效，未發(fā)生耐藥變異ETV-LAM組在12-96周之間，有6例（6/25,34%）發(fā)生了病毒反彈，HBVDNA水平大于最低檢測限ETV-LAM組發(fā)生病毒反彈的6例中,有3例檢出耐LAM突變位點，2例為M204I,1例為M204V結(jié)論：對ETV的早期理想應答者轉(zhuǎn)換為LAM并不能減輕經(jīng)濟負擔再轉(zhuǎn)換為恩替卡韋？第27頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五28耐LAM之后換ETV累積耐藥變異率高達51%耐藥發(fā)生率（%）43％0％16％51%！DJ.Tenney,etal.APASL2008abstractPL02Colonno,etalAASLD2006第28頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五29LAM應答不佳者轉(zhuǎn)換為LdT？RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675全球隨機、雙盲、多中心研究，中國有多家醫(yī)院參與第29頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五30研究背景LdT的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示了其比LAM更強的抗乙肝病毒效果和更低的耐藥發(fā)生率本研究為Ⅲb研究，觀察LAM治療后HBVDNA仍在可檢測水平的患者轉(zhuǎn)換為LdT后的療效RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675第30頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五31研究設(shè)計RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675LAM100mg/d治療3-12月繼續(xù)LAM100mg/d基線隨機（1：1）換LdT600mg/d24周初始分析52周分析N=122N=124第31頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五32研究結(jié)果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-67524W52WLdTN=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)<0.0014.2(0.25)5.9(0.30)<0.001HBVDNA不可測,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBVDNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)<0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)<0.001HBeAg消失n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg血清轉(zhuǎn)換n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT復常n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)<0.001治療失敗n/N(%)---6/122(5)25/124(20)<0.001第32頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五33研究結(jié)果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-67524W52WLdTN=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)<0.0014.2(0.25)5.9(0.30)<0.001HBVDNA不可測,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBVDNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)<0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)<0.001HBeAg消失n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg血清轉(zhuǎn)換n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT復常n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)<0.001治療失敗n/N(%)---6/122(5)25/124(20)<0.001第33頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五34研究結(jié)果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-67524W52WLdTN=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)<0.0014.2(0.25)5.9(0.30)<0.001HBVDNA不可測,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBVDNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)<0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)<0.001HBeAg消失n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg血清轉(zhuǎn)換n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT復常n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)<0.001治療失敗n/N(%)---6/122(5)25/124(20)<0.001第34頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五35研究結(jié)果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675轉(zhuǎn)換組HBVDNA不可測率為46%，繼續(xù)LAM組為31%治療52周時總治療失敗率，轉(zhuǎn)換LdT組為5%，繼續(xù)LAM組為20%LdT組發(fā)生治療失敗的病例均是使用LAM超過24周的患者治療失敗的原因與“基線”耐藥有關(guān)(5/6,83%)第35頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五36拉米夫定阿德福韋V84M/S85AA181V/TV214A/Q215SN236T恩替卡韋S202IM250V替比夫定恩曲他濱M204V/IL180MAdaptedfrom:LocarniniS.MonothematicConference,Istanbul,Turkey,October2005YuenM-F&LaiC-L.ExpertRevAntiInfectTher2005;3:489–494Adaptedfrom:LocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9:679–693T184G/SLAM和Ldt有一個共同耐藥位點第36頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五37結(jié)論RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675LAM治療應答不佳者，在24周前轉(zhuǎn)換為LdT可能改善患者的結(jié)局LdT與LAM單藥序貫治療的作用有限，其他聯(lián)合治療措施可能是理想選擇第37頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五38LAMrADVrETVvsLAM+ADVNae-YunHeoetal.JHepatology2010,53:449-454N=91(LAMr換用ADV后出現(xiàn)ADVr)LAM+ADV:41例ETV(1.0mg/d)：50例治療時間：12月HBVDNA檢測：PCR(Abbott)(LLQ：15IU/ml)第38頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五39HBVDNAReduction(log10cp/ml)MonthsofTreatmentLAM+ADV（n=41）ETV（n=50）P<0.01-1.49±1.78-3.47±2.13兩次單藥序貫治療效果遠低于初治Nae-YunHeoetal.JHepatology2010,53:449-454第39頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五40LAM+ADVN=41ETVN=50P值HBVDNA下降M6-1.26±1.48-3.08±2.16<0.01M12-1.49±1.78-3.47±2.13<0.01M6時無病毒學應答21(51.2%)8(16.0%)<0.01M6病毒學應答完全應答3(7.3%)7(14.0%)<0.01部分應答3(7.3%)18(36.0%)M12病毒學應答完全應答5(12.2%)11(22.0%)<0.01部分應答3(7.3%)21(42.0%)M12ALT正常17(41.5%)29(58.0%)0.12M12HBeAg消失5/34(14.7%)13/40(32.5%)0.08兩次單藥序貫治療效果遠低于初治第40頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五41不主張耐藥后的單藥序貫治療已有的循證醫(yī)學證據(jù)表明核苷類藥物單藥序貫并非理想的解決耐藥之策略大多數(shù)情況下，換藥，不是解決耐藥問題的理想策略第41頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五42耐LAM之后換藥，累積耐藥率逐年上升耐藥發(fā)生率（%）43％0％16％51%！DJ.Tenney,etal.APASL2008abstractPL02Colonno,etalAASLD2006第42頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五43不正確的換藥思路高基因屏障的藥物換為高耐藥核苷類具有相同耐藥位點的核苷類藥物互換發(fā)生耐壓后單藥序貫第43頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五44轉(zhuǎn)換治療方案需要慎重決定！第44頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五451.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LVDpartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etal恩替卡韋MAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.LAM1ETV*5LdT?2,3ADV?1TDF§4§第72周時HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對TDF單藥治療的耐藥性。5,6*耐藥的累積概率;?

初治HBeAg(+);?初治HBeAg(-);N/A無法獲得第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––

–1.2%高耐藥核苷類藥物何時發(fā)生耐藥？9個月6個月3個月第45頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五46演講內(nèi)容為什么要換藥？應換什么藥物？什么時間換藥？第46頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五47何時換藥確定為應答不佳時換藥確定為病毒耐藥時換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預測時間換藥第47頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五48何時換藥確定為應答不佳時換藥確定為病毒耐藥時換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預測時間換藥第48頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五49應答不佳的定義

EASL指南關(guān)于NUC治療應答的定義原發(fā)無應答治療12周時，HBVDNA水平較基線降低少于1log10IU/mL部分病毒學應答治療24或48周,HBVDNA水平較基線降低1log10IU/mL以上，但實時PCR法仍可檢測到EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.第49頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五50基于路線圖的換藥時機KeeffeE,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008;6:1315-41.12周評估原發(fā)性無應答24周評估早期療效預測因素完全病毒學應答PCR檢測HBVDNA陰性部分病毒學應答HBVDNA60到＜2000IU/mL應答不佳(Inadequate)HBVDNA≥2000IU/mL繼續(xù)原治療，每6個月監(jiān)測低基因屏障藥物：增加另一種沒有交叉耐藥的藥物加用另一種更強效的藥物，每3個月監(jiān)測高基因屏障藥物：每3個月監(jiān)測一次，繼續(xù)到48周以后抗病毒療效中等：每3個月監(jiān)測一次，直到48周48周若完全應答，繼續(xù)治療48周若不完全應答，加用更強效且無交叉耐藥的藥物第50頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五51何時換藥確定為應答不佳時換藥確定為病毒耐藥時換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預測時間換藥第51頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五Adaptedfrom:LocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9:679–693病毒學突破血清HBVDNA載量比治療后最低值回升大于1log10

確認為耐藥導致治療失敗排除依從性差排除檢測誤差排除藥物因素基因耐藥位點檢測HBVDNAlog10最低值核苷類藥物治療1log10時間病毒學突破一旦確認耐藥突變立即更改方案確認了嗎？第52頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五53何時換藥確定為應答不佳時換藥確定為病毒耐藥時換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預測時間換藥第53頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五54NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-87044例慢性HBV感染者，LAM100mg/d，至少治療6個月轉(zhuǎn)換為ETV時的基線情況：男性28例，女性16例，年齡：33-79歲（平均59歲）HBeAg陽性17例（39%）27例（61%）為慢性乙型肝炎，11例（25%）肝硬化，6例（14%）為HCC第54頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五55轉(zhuǎn)換時基線HBVDNA水平與療效分析NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870基線HBVDNA<2.6log10cps/ml(n=31)2.6-4.0log10cps/ml(n=7)>4.0log10cps/ml(n=6)LAM治療時間（月）15(6-73)10(7-42)9(6-32)HBVDNA(log10cps/ml)<2.63.1(2.6-3.6)4.6(4.0-5.2)rtM204V/I(無/NT)23/85/25/1ALT(IU/L)25(11-64)31(13-46)20(17-78)CHB/LC/HCC19/7/54/2/14/2/0ETV治療時間（月）19(10-23)19(10-22)20(16-22)HBVDNA不可測31(100%)7(100%)3(50%)耐ETV0(0%)0(0%)1(17%)第55頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五56轉(zhuǎn)換時基線HBVDNA水平與療效分析NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870基線HBVDNA<2.6log10cps/ml(n=31)2.6-4.0log10cps/ml(n=7)>4.0log10cps/ml(n=6)LAM治療時間（月）15(6-73)10(7-42)9(6-32)HBVDNA(log10cps/ml)<2.63.1(2.6-3.6)4.6(4.0-5.2)rtM204V/I(無/NT)23/85/25/1ALT(IU/L)25(11-64)31(13-46)20(17-78)CHB/LC/HCC19/7/54/2/14/2/0ETV治療時間（月）19(10-23)19(10-22)20(16-22)HBVDNA不可測31(100%)7(100%)3(50%)耐ETV0(0%)0(0%)1(17%)第56頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五57病毒學應答不佳者發(fā)生1例耐ETV(a):7例轉(zhuǎn)換時基線HBV2.6-4.0logcps/mL(b):6例轉(zhuǎn)換時基線HBV>4.0logcps/mL,1例耐藥NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870第57頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五58結(jié)論慢性HBV感染者接受LAM治療6個月以上者，在出現(xiàn)耐藥變異之前轉(zhuǎn)換為ETV，療效顯著轉(zhuǎn)換治療可以減少后續(xù)耐藥變異對于LAM初治應答不佳的患者，有可能在轉(zhuǎn)換治療后發(fā)生耐ETV推論：由拉米夫定轉(zhuǎn)換為恩替卡韋宜盡早實施NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870第58頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五59FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898回顧性分析，134例患者，來自日本Toranomon醫(yī)院2006年2008年，從LAM100mg轉(zhuǎn)換為ETV0.5mg，接受ETV治療至少6個月羅氏AmplicoHBVDNA最低檢測限：<2.6lgcps/mL觀察療效與病毒變異第59頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五60轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(病毒載量)FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898按基線分組的終點療程6月1年2年HBVDNA<LLQ,n/N(%)<2.6log10cps/ml90/92(96%)89/89(100%)32/32(100%)LAM治療史<1年10/10(100)9/9(100)5/5(100)LAM治療史1-3年35/35(100)35/35(100)14/14(100)LAM治療史>3年45/47(96)45/45(100)13/13(100)2.6-5.0log10cps/ml24/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)LAM治療史<1年5/5(100)5/5(100)3/3(100)LAM治療史1-3年4/4(100)4/4(100)2/2(100)LAM治療史>3年15/16(94)14/15(93)7/8(88)>5.0log10cps/ml5/17(29%)7/17(41%)4/9(44%)LAM治療史<1年2/6(33)3/6(50)2/4(50)LAM治療史1-3年2/7(29)3/7(43)2/4(50)LAM治療史>3年1/4(25)1/4(25)0/1(0)第60頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五61轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(轉(zhuǎn)氨酶)FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898按基線分組的終點療程6月1年2年ALT復常率<2.6log10cps/ml88/92(96%)83/89(93%)32/32(100%)2.6-5.0log10cps/ml24/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)>5.0log10cps/ml14/17(82%)13/17(76%)9/10(90%)第61頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五62暴露于拉米夫定的時間越長，耐藥變異越高“基線”時病毒載量越高，耐藥變異越高FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898LAM治療時間，年<11-3≥3所有患者按基線分治療組<2.6log10cps/ml1/10(10%)4/35(11%)16/47(34%)23%2.6-5.0log10cps/ml1/5(20%)3/4(75%)15/16(94%)76%>5.0log10cps/ml3/6(50%)6/7(86%)4/4(100%)76%所有患者24%29%52%-轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(耐藥變異)第62頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五63結(jié)論基線病毒載量越大，轉(zhuǎn)換為ETV后抑制病毒復制的效果越差，耐藥發(fā)生率越高使用拉米夫定治療時間越長，轉(zhuǎn)換為ETV后抑制病毒復制的效果越差，耐藥發(fā)生率越高轉(zhuǎn)換時不存在LAM相關(guān)耐藥位點，是ETV治療有效（6個月內(nèi)HBVDNA降至不可測）的獨立預測因素之一FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898第63頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五64設(shè)計（來自日本ETV2期臨床研究）：

ETV-047方案：LAM100mg，34例，治療24周ETV-060方案：ETV0.5mg，33例，治療至少96周TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600第64頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五65患者基線特征TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600特征ETV047/060LAM-ETVN=33年齡42.7男性（%）27(82)日本人，n（%）33(100)ETV治療時間，均數(shù)（范圍）(周)105.9(25-141)HBeAg+，n%30(91)HBVDNA(log10cps/ml)(SD)7.9(0.80)ALT(IU/L),均數(shù)(SD)184.8(132.9)第65頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五66HBVDNA<400cps/mL的比例TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600第66頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五67HBVDNA下降數(shù)和均數(shù)TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600第67頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五68ALT小于1倍上限的比例TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600第68頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五69120周后E抗原血清轉(zhuǎn)換的比例TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600第69頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五70結(jié)論LAM治療后轉(zhuǎn)換為ETV，其HBVDNA達到不可測水平比例以及下降幅度，與ETV初治治療組相同HBVDNA不可測率由LAM治療24周時的21%，提高到轉(zhuǎn)換ETV24周的82%、96周的90%轉(zhuǎn)換治療后沒有發(fā)生耐藥變異本研究證實，LAM轉(zhuǎn)換為ETV可達到初治使用ETV的療效，24周是重要的時間節(jié)點TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600第70頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五71資料和方法：患者27例，LAM治療3年以上，HBVDNA2.6log/ml分為兩組：一組繼續(xù)LAM治療，另一組換為ETV治療治療時間：2年觀察內(nèi)容：病毒學突破（VBT）和肝炎突破（breakthroughhepatitis，BTH）KentaroMatsuura,etal:HepatologyResearch.2011;41:505-511第71頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五72KentaroMatsuura,etal:HepatologyResearch.2011;41:505-511患者流向圖LAM100mg/d治療>3年HBVDNA<2.6logcps/ml(n=27)隨機對照試驗LAM100mg/d(n=15)ETV0.5mg/d(n=12)由于副作用退出(n=1)終點病毒學突破生化學突破隨訪時間(24±3月)第72頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五73轉(zhuǎn)換為ETV后2年沒有病毒學突破KentaroMatsuura,etal:HepatologyResearch.2011;41:505-511第73頁，共82頁，2023年，2月20日，星期五741.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMe