自身免疫性肝炎診斷與治療新進(jìn)展詳解演示文稿

自身免疫性肝炎診斷與治療新進(jìn)展詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有66頁\編輯于星期二（優(yōu)選）自身免疫性肝炎診斷與治療新進(jìn)展現(xiàn)在是2頁\一共有66頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎肝小葉（中度或重度門靜脈周圍或間隔區(qū)淋巴細(xì)胞碎屑樣壞死）原發(fā)性膽汁性肝硬化肝內(nèi)最小膽管原發(fā)性硬化性膽管炎大膽管(肝內(nèi)和/或肝外)自身免疫性肝病現(xiàn)在是3頁\一共有66頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎病情嚴(yán)重,需免疫抑制治療原發(fā)性膽汁性肝硬化病程進(jìn)展緩慢,對UDCA反應(yīng)良好原發(fā)性硬化性膽管炎病程多變,治療反應(yīng)差自身免疫性肝病現(xiàn)在是4頁\一共有66頁\編輯于星期二RoyalFreeHospitalTrial:APKirk,SJain,SPocock,HCThomas,andSSherlock:Gut1980;21:78-83自身免疫性肝炎:

治療對提高生存率至關(guān)重要!現(xiàn)在是5頁\一共有66頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎:個(gè)體化治療的平均預(yù)期壽命Kanzleretal.;Z.Gastroenterol.2001,39:339-348現(xiàn)在是6頁\一共有66頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎在年輕女性中罕見現(xiàn)在是7頁\一共有66頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎在年輕女性中罕見?現(xiàn)在是8頁\一共有66頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎首發(fā)年齡分布年齡(歲)患者（人數(shù)）現(xiàn)在是9頁\一共有66頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎首發(fā)年齡分布年齡(歲)患者（人數(shù)）25%男性現(xiàn)在是10頁\一共有66頁\編輯于星期二發(fā)生在所有國家和種族不同的HLA相關(guān)

(歐洲B8,DR3orDR4)患病率>1:1000075%女性所有年齡組(中位發(fā)病年齡45歲)自身免疫性肝炎:

流行病學(xué)現(xiàn)在是11頁\一共有66頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎

何時(shí)需要考慮診斷？任何轉(zhuǎn)氨酶升高的患者暴發(fā)性肝衰竭急性肝炎復(fù)發(fā)性肝炎慢性肝炎無癥狀患者現(xiàn)在是12頁\一共有66頁\編輯于星期二國際自身免疫性肝炎小組修訂的診斷積分系統(tǒng)

AlvarezFetal;J.Hepatol.1999;31:929-938供科學(xué)研究使用臨床驗(yàn)證數(shù)據(jù)有限過于復(fù)雜偏倚(如女性)假陽性和假陰性現(xiàn)在是13頁\一共有66頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎診斷:

新標(biāo)準(zhǔn)血清總IgG升高自身抗體慢性肝炎組織學(xué)表現(xiàn)排除病毒性肝炎

HennnesEMetal.,Hepatology2008;48;169-76現(xiàn)在是14頁\一共有66頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎診斷:

新標(biāo)準(zhǔn)血清總IgG升高IgG>16g/l 1分IgG>18.5g/l 2分自身抗體ANA,SMAorLKM>1:40 1分>1:80,orSLA/LPpositive 2分慢性肝炎組織學(xué)表現(xiàn)符合AIH 1分典型AIH表現(xiàn) 2分排除病毒性肝炎

2分

現(xiàn)在是15頁\一共有66頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎診斷:

新標(biāo)準(zhǔn)血清總IgG升高IgG>16g/l 1分IgG>18.5g/l 2分自身抗體ANA,SMAorLKM>1:40 1分>1:80,orSLA/LPpositive 2分慢性肝炎組織學(xué)表現(xiàn)符合AIH 1分典型AIH表現(xiàn) 2分排除病毒性肝炎

2分>5=AIH可能;>6=確診AIH

現(xiàn)在是16頁\一共有66頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎診斷新標(biāo)準(zhǔn)876543210AIH PBC NASH HBV HCVHennesEMetal.,Hepatology2008;48;169-76現(xiàn)在是17頁\一共有66頁\編輯于星期二AIH自身抗體ANA:

抗核抗體

50-60%SMA:

平滑肌抗體

50-60%LKM:

肝腎微粒體抗體

<5%SLA/LP:

可溶性肝抗原/肝-胰腺

20-30%其他(ANCA,LC1,SS-A,gp210,Sp100...)現(xiàn)在是18頁\一共有66頁\編輯于星期二免疫熒光:ANA現(xiàn)在是19頁\一共有66頁\編輯于星期二免疫熒光:LKM現(xiàn)在是20頁\一共有66頁\編輯于星期二F-肌動(dòng)蛋白ELISA的可能診斷價(jià)值Frenzeletal.AmJGastroenterol2006敏感性特異性PPV陽性預(yù)測值NPV陰性預(yù)測值SMA(≥1:40)34%92%63%78%f-Actin(≥30U)63%88%69%86%f-Actin(≥60U)43%98%88%83%現(xiàn)在是21頁\一共有66頁\編輯于星期二疾病-特異性自身抗體抗dsDNA抗體

20-30% (SLE也可見)F-Actin

可為假陽性SLA/LP 20-30%現(xiàn)在是22頁\一共有66頁\編輯于星期二慢性肝炎的自身抗體Lohseetal.;Z.Gastroenterol.1995;33:1004現(xiàn)在是23頁\一共有66頁\編輯于星期二SLA/LP:在2500例患者中的特異性研究

(1500例肝臟疾病患者)38/2500陽性樣本(ELISA+Westernblot)32例來自自身免疫性肝炎患者5例來自PBC繼發(fā)自身免疫性肝炎患者(重疊綜合癥)1例來自合并HCV感染的自身免疫性肝炎患者12個(gè)樣本ELISA陽性而WB陰性無假陽性ELISA+WB確認(rèn)后，對AIH和重疊綜合癥的診斷特異性（接近）100%現(xiàn)在是24頁\一共有66頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎現(xiàn)在是25頁\一共有66頁\編輯于星期二現(xiàn)在是26頁\一共有66頁\編輯于星期二TGFb

出現(xiàn)于活動(dòng)期AIH患者的肝內(nèi)Bayeretal.J.Hepatol.1998;28:803現(xiàn)在是27頁\一共有66頁\編輯于星期二AIH的治療:標(biāo)準(zhǔn)療法AIH通常對免疫抑制治療反應(yīng)良好可選用激素誘導(dǎo)緩解可選用硫唑嘌呤維持緩解現(xiàn)在是28頁\一共有66頁\編輯于星期二誘導(dǎo)緩解

(我們的標(biāo)準(zhǔn))

1mg/kg潑尼松龍/天每周逐漸減少10mg到25-10mg/天后緩慢減量維持量10mg/d直到完全緩解硫唑嘌呤1–1.5mg/kg現(xiàn)在是29頁\一共有66頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎治療:

誘導(dǎo)療法

美國

方法第一周：30mg潑尼松龍/天第二周：20mg潑尼松龍/天第三、四周：15mg潑尼松龍/天10mg潑尼松龍/天直到緩解聯(lián)合硫唑嘌呤50mg/天現(xiàn)在是30頁\一共有66頁\編輯于星期二自身免疫性肝炎治療:

誘導(dǎo)療法

美國

方法2第一周：60mg潑尼松龍/天第二周：40mg潑尼松龍/天第三、四周：30mg潑尼松龍/天20mg潑尼松龍/天直到緩解現(xiàn)在是31頁\一共有66頁\編輯于星期二免疫抑制治療反應(yīng)

(6月后;n=103)Kanzleretal.;Z.Gastroenterol.2001,39:339-348現(xiàn)在是32頁\一共有66頁\編輯于星期二誘導(dǎo)緩解

布地奈德?

歐洲大型多中心試驗(yàn)固定劑量(3x3mg)布地奈德vs劑量逐漸減少潑尼松龍治療終點(diǎn)：緩解和無激素副作用現(xiàn)在是33頁\一共有66頁\編輯于星期二%最后一次觀察的療效(生化緩解的患者數(shù))LOCF–末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法

p=0.00128*p=0.00078**shiftedasymptoticχ2-testforcomparingtworates(onesided)60.038.860.535.4MannsMPetal.,AASLD2008,PresidentialPlenary,Hepatol2008;48(4,Suppl.:376A-377A)現(xiàn)在是34頁\一共有66頁\編輯于星期二免疫球蛋白G變化(ITT;n=173)47.146.1(Means±SD)MannsMPetal.,AASLD2008,PresidentialPlenary,Hepatol2008;48(4,Suppl.:376A-377A)現(xiàn)在是35頁\一共有66頁\編輯于星期二誘導(dǎo)緩解

布地奈德?

布地奈德在AIH中有效激素副作用較少誘導(dǎo)緩解稍慢長期療效未知禁忌癥：肝硬化!現(xiàn)在是36頁\一共有66頁\編輯于星期二無應(yīng)答或應(yīng)答不完全檢查診斷檢查依從性100mg潑尼松龍/天i.v.轉(zhuǎn)診至?？浦行默F(xiàn)在是37頁\一共有66頁\編輯于星期二維持緩解硫唑嘌呤1–1.5mg/kg+/-5mg(-10mg)/天

潑尼松龍目標(biāo):轉(zhuǎn)氨酶和IgG正常(組織學(xué)肝炎活動(dòng)指數(shù)=0-3)至少維持3-4年現(xiàn)在是38頁\一共有66頁\編輯于星期二維持緩解:

King′sCollege國王學(xué)院方法:

2mg/kg硫唑嘌呤Johnsonetal.;N.Engl.J.Med.1995;333:958現(xiàn)在是39頁\一共有66頁\編輯于星期二維持緩解過程中復(fù)發(fā)

(平均隨訪期=95月)(n=103)因此，需常規(guī)檢測AST、ALT和IgG(3個(gè)月)為預(yù)防復(fù)發(fā)，應(yīng)早期治療transientincreaseofsteroids現(xiàn)在是40頁\一共有66頁\編輯于星期二維持療法:

硫唑嘌呤不耐受可試用麥考酚酸酯MMF(2/3患者有效)考慮單用激素治療(如果骨密度良好，潑尼松龍劑量5-10mg/d)其他免疫抑制劑?HennesEMetal.Am.J.Gastro2008現(xiàn)在是41頁\一共有66頁\編輯于星期二患病率>>1:10000女性:男性 9:1年齡 40-60歲癥狀隱匿疲乏大約占肝炎的20%(自身免疫性肝病第二位)(重疊綜合征PBC/AIH)原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)現(xiàn)在是42頁\一共有66頁\編輯于星期二肝細(xì)胞膽管慢性、非化膿性膽管炎原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)現(xiàn)在是43頁\一共有66頁\編輯于星期二原發(fā)性膽汁性肝硬化:

診斷臨床表現(xiàn):無癥狀或疲乏;10%出現(xiàn)干燥綜合征

疾病進(jìn)展:皮膚瘙癢,黃疸實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn):堿性磷酸酶升高,γ球蛋白,IgM抗線粒體抗體(AMA)AMA-M2

(丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E2亞單位)ANA亞型

核點(diǎn)型(sp100)or核周型(gp210)組織學(xué):

非化膿性膽管炎現(xiàn)在是44頁\一共有66頁\編輯于星期二?核點(diǎn)型“HEp-2-細(xì)胞?核周型“肝組織ANA:AMA:HEp-2-細(xì)胞大鼠腎臟靶抗原sp100靶抗原gp210肝組織原發(fā)性膽汁性肝硬化:

診斷現(xiàn)在是45頁\一共有66頁\編輯于星期二熊去氧膽酸(UDCA)12-15mg/kg/d早期階段療效較好延緩病情進(jìn)展免疫抑制治療：病情較重者和UDCA無效者治療方案與AIH相似(劑量較低)預(yù)防骨質(zhì)疏松(特別是伴有黃疸者)原發(fā)性膽汁性肝硬化:

治療現(xiàn)在是46頁\一共有66頁\編輯于星期二皮膚瘙癢潤膚乳1-2次/天利福平干燥綜合征保持室內(nèi)空氣濕潤滴眼液疲乏保持作息規(guī)律原發(fā)性膽汁性肝硬化:

治療2現(xiàn)在是47頁\一共有66頁\編輯于星期二Corpechotetal.,Gastroenterology2005;128:3000.980.960.910.860.790.770.910.850.9310080604005101520健康對照生存率

(年齡、性別和觀察時(shí)間匹配)UDCA治療患者生存率(未進(jìn)行肝移植)未使用UDCA患者預(yù)期生存率(Mayo-Score)時(shí)間[年]UDCA對早期PBC生存率的改善(1-2期)

存活率[%]n=162現(xiàn)在是48頁\一共有66頁\編輯于星期二0.780.910.830.770.480.680.760.570.8210080604005101520健康對照生存率

(年齡、性別和觀察時(shí)間匹配)UDCA治療患者生存率

未使用UDCA患者預(yù)期生存率(Mayo-Score)時(shí)間[年]生存率[%]n=115Corpechotetal.,Gastroenterology2005;128:300UDCA對進(jìn)展期PBC生存率的改善(3-4期)

現(xiàn)在是49頁\一共有66頁\編輯于星期二PBC的治療UDCA“良好的生化學(xué)應(yīng)答”標(biāo)準(zhǔn)“巴塞羅那”標(biāo)準(zhǔn):治療1年時(shí)AKP較治療前水平下降超過40%或恢復(fù)正?！鞍屠琛睒?biāo)準(zhǔn):治療1年后血清膽紅素水平≤1mg/dl(17μmol/L)，AKP≤3倍ULN且AST≤2倍ULN現(xiàn)在是50頁\一共有66頁\編輯于星期二Survivalwithouttransplantation,accordingtothe1-yearbiochemicalresponsetoUDCA.Barcelonacriteria.

respondersnonrespondersHepatology

48(2008),pp.871–877現(xiàn)在是51頁\一共有66頁\編輯于星期二重疊綜合征:

PBC-AIH

存在基因易感性PBCAIHOVERLAPHLA-B8,DR3orDR4現(xiàn)在是52頁\一共有66頁\編輯于星期二重疊綜合征AIH/PBC相關(guān)患病率(占所有PBC患者的10-20%)從單純PBC逐漸進(jìn)展而來治療方案的制定依據(jù)其炎癥（AIH）成分:強(qiáng)的松龍+硫唑嘌呤+UDCA現(xiàn)在是53頁\一共有66頁\編輯于星期二原發(fā)性硬化性膽管炎患病率1:10.000-20.000存在地區(qū)差異女性:男性 1:2年齡30-50歲>50%合并有炎癥性腸病兒童患者多具有AIH的特點(diǎn)自身免疫性硬化性膽管炎現(xiàn)在是54頁\一共有66頁\編輯于星期二原發(fā)性硬化性膽管炎:

診斷膽管損害(MRCP/ERCP):肝內(nèi)和/或肝外膽管狹窄排除其他原因引起的繼發(fā)性硬化性膽管炎手術(shù)后感染組織學(xué):硬化性膽管炎早期組織學(xué)表現(xiàn)假陰性(病灶性!)現(xiàn)在是55頁\一共有66頁\編輯于星期二PSC–診斷組織學(xué)ERCMRC現(xiàn)在是56頁\一共有66頁\編輯于星期二CanJGastroenterol2008;22(8):689-698.現(xiàn)在是57頁\一共有66頁\編輯于星期二

PSCERCPMultifocalstrictureswithinterveningsacculardilation(“beads-on-a-string”appearance)ofbothintrahepaticandextrahepaticbileducts現(xiàn)在是58頁\一共有66頁\編輯于星期二PSC:治療指南PSC治療使用高劑量的UDCA(B).(DGVS德國消化學(xué)會(huì))臨床資料有限無法推薦UDCA常用劑量.(EASL歐洲肝臟研究學(xué)會(huì))對于成人PSC患者，不推薦使用UDCA治療(1A).(AASLD美國肝病研究學(xué)會(huì))ZGastroenterol2008;46:1094;JHepatol2009;51:237;Hepatology2010;51:660現(xiàn)在是59頁\一共有66頁\編輯于星期二原發(fā)性硬化性膽管炎:

治療UDCA(熊去氧膽酸)12-15mg/kg/d實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善對預(yù)后的改善尚不明確;早期應(yīng)用效果好??減少癌變風(fēng)險(xiǎn)(??)免疫抑制治療

強(qiáng)的松龍+硫唑嘌呤??擴(kuò)張主要的狹窄現(xiàn)在是60頁\