諶貽璞慢性腎臟病的高血壓治療

（優(yōu)選）諶貽璞慢性腎臟病的高血壓治療現(xiàn)在是1頁\一共有35頁\編輯于星期五美國JNC7報告---JAMA,2003，289:2560-2572ESH/ESC2003指南JHypertens,2003，21:1011-1053WHO/ISH2003指南JHypertens,2003：21:1983-1992現(xiàn)在是2頁\一共有35頁\編輯于星期五MDRD試驗概況:

美國NIH領導，15個腎病中心參加，前瞻性、隨機、雙盲、對照試驗

840例慢性腎功能不全病人,每4個月觀察一次GFR變化（125I-碘酞酸鹽清除率）,平均觀察2.2年研究血壓控制及低蛋白飲食能否延緩腎損害進展1984~1985年設計，1985~1988年預試驗,1988~1993年正式試驗，1994~1999年總結(jié)，公布結(jié)果（5+10篇論著）

腎實質(zhì)高血壓降壓目標值現(xiàn)在是3頁\一共有35頁\編輯于星期五MDRD試驗高血壓研究的總結(jié)文獻：試驗設計文獻：

1.ControlledClinTrials1991;12:5662.AmJKidneyDis1992;29:18試驗總結(jié)文獻：

1.NewEnglJMed1994;330:8772.AnnInternMed1995;123:7543.JAmSocNephrol1995;5:20374.Hypertension1997;29:6415.Hypertension1997;30:428腎實質(zhì)高血壓降壓目標值現(xiàn)在是4頁\一共有35頁\編輯于星期五腎實質(zhì)高血壓降壓目標值

尿蛋白≥1克/日時，平均動脈壓(MAP)應控制達92mmHg（125/75mmHg）以下；

尿蛋白<1克/日時，

MAP應控制達97mmHg（130/80mmHg）以下。其中收縮壓（及脈壓）降低更重要

對并發(fā)冠心病的腎實質(zhì)性高血壓患者也安全對并發(fā)腦卒中的腎實質(zhì)性高血壓患者安全否？“腎臟病改變飲食研究”（MDRD）美國1994～1997現(xiàn)在是5頁\一共有35頁\編輯于星期五腎實質(zhì)高血壓降壓藥物選擇

要能有效降低血壓！

常首選長效降壓藥

常需多種降壓藥配伍應用——如果不能將血壓降達目標值，即不能有效保護靶器官現(xiàn)在是6頁\一共有35頁\編輯于星期五腎實質(zhì)高血壓降壓藥物選擇

要盡少影響糖、脂及嘌呤代謝！

腎實質(zhì)性高血壓病人常需終身服藥，

當他們伴有高脂血癥、高尿酸血癥或糖代謝紊亂時，應十分注意降壓藥對這些代謝的影響現(xiàn)在是7頁\一共有35頁\編輯于星期五降壓藥物對血脂、血糖及血尿酸的影響降壓藥種類血脂血糖血尿酸

利尿藥

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑*β受體阻滯劑α受體阻滯劑

注鈣通道阻滯劑對上述代謝無影響現(xiàn)在是8頁\一共有35頁\編輯于星期五腎實質(zhì)高血壓降壓藥物選擇

要能最有效地保護腎臟！

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB)鈣通道阻滯劑（CCB）其它降血壓藥物現(xiàn)在是9頁\一共有35頁\編輯于星期五血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療適應證：

降低系統(tǒng)高血壓減少尿蛋白排除延緩腎功能損害進展現(xiàn)在是10頁\一共有35頁\編輯于星期五腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)腎素血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素ⅡACE非ACE動脈收縮交感興奮醛固酮↑阻力容積現(xiàn)在是11頁\一共有35頁\編輯于星期五ACEI類藥物降血壓機制血管擴張血容量↓醛固酮↓交感興奮↓ACE緩激肽↑

降解產(chǎn)物↓AⅠAⅡ↓①②④③降低高血壓現(xiàn)在是12頁\一共有35頁\編輯于星期五血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑作用機理：能有效的降低腎小球內(nèi)高壓

降低系統(tǒng)高血壓→降低球內(nèi)高壓（間

接作用）

擴張出球小動脈＞擴張入球小動脈

→降低球內(nèi)高壓（直接作用）

現(xiàn)在是13頁\一共有35頁\編輯于星期五

ACEI致出球小動脈擴張，從而降低球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過（“三高”）FilteredProteins球內(nèi)壓出球小A擴張入球小動脈毛細血管袢腎小囊出球小動脈尿蛋白現(xiàn)在是14頁\一共有35頁\編輯于星期五血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑作用機理：改善腎小球濾過膜選擇通透性

AⅡ能改變腎小球濾過膜孔徑屏障，增加大孔物質(zhì)通透性

ACEI阻斷了AⅡ生成，故能減少尿蛋白、尤其大分子蛋白濾過現(xiàn)在是15頁\一共有35頁\編輯于星期五血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑作用機理：減少腎小球內(nèi)細胞外基質(zhì)(ECM）蓄積

AⅡ刺激腎小球細胞增多ECM產(chǎn)生

AⅡ刺激纖溶酶原激活劑抑制物（PAI）生成

→纖溶酶原激活劑tPA被抑制→

纖溶酶及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）產(chǎn)生減少→

ECM降解減少

--ACEI阻斷了AⅡ的上述致病作用，減少ECM蓄積現(xiàn)在是16頁\一共有35頁\編輯于星期五降低腎小球內(nèi)“三高”間接效應直接效應改善腎小球濾過膜選擇通透性減少細胞外基質(zhì)蓄積

治療機制：血壓依賴非血壓依賴腎小球血液動力學效應非腎小球血液動力學效應血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑現(xiàn)在是17頁\一共有35頁\編輯于星期五血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

①減低腎小球內(nèi)“三高”②改善腎小球濾過膜選擇通透性③減少細胞外基質(zhì)蓄積減少尿蛋白排泄延緩腎損害進展現(xiàn)在是18頁\一共有35頁\編輯于星期五血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

用藥注意事項：

SCr＜3mg/dl時可用ACEI治療，但是需注意如下副作用：

①引起高鉀血癥②血清肌酐（SCr）上升兩種情況：

----前者為正常反應，后者提示腎臟缺血

SCr升高幅度＜30％，常發(fā)生用藥頭2月內(nèi)SCr升高幅度＞30～50％現(xiàn)在是19頁\一共有35頁\編輯于星期五血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

腎缺血的常見病因：過度利尿，腹瀉嘔吐→脫水腎病綜合征→有效血容量不足嚴重左心衰竭→心搏出量減少非甾類消炎藥→入球小動脈收縮腎動脈粥樣硬化→腎血流灌注減少現(xiàn)在是20頁\一共有35頁\編輯于星期五血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

腎缺血導致SCr異常增高的處理：暫停用ACEI，糾正腎缺血

腎缺血被糾正

腎缺血不能糾正

再用ACEI禁用ACEI現(xiàn)在是21頁\一共有35頁\編輯于星期五

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑用ACEI監(jiān)測SCr（1-2W)SCr無變化調(diào)節(jié)ACEI劑量使血壓達標繼續(xù)用ACEI監(jiān)測SCrSCr上升<30%SCr上升>50%血壓已達標繼續(xù)用ACEI監(jiān)測SCr血壓未達標加其它降壓藥使血壓達標檢查有無腎缺血停用ACEIArchInternMed,2000,160:685-693現(xiàn)在是22頁\一共有35頁\編輯于星期五血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑

ARB在治療高血壓上可能有

ACEI

療效，還可能比

ACEI有如下優(yōu)點：

①不抑制ACE，無刺激咳嗽副作用

②療效不受AⅡ非ACE催化生成的影響

③療效不受ACE基因多態(tài)性影響

④促進AⅡ與AT2受體結(jié)合發(fā)揮效應現(xiàn)在是23頁\一共有35頁\編輯于星期五血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑腎臟局部作用上，ARB與ACEI可能有如下不同：

①擴張出、入球小動脈強度的差異，ARB不如ACEI明顯（AT1受體密度學說，緩激肽學說）

②腎臟貯鉀作用

ARB

比

ACEI輕（前列腺素作用）現(xiàn)在是24頁\一共有35頁\編輯于星期五血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑

在對抗細胞外基質(zhì)（ECM）蓄積上，ARB與ACEI可能有如下不同：

ACEIARBAⅡ刺激ECM生成阻斷阻斷AⅡ抑制ECM降解阻斷無效（AⅡ在氨肽酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)锳

Ⅳ,然后與血管內(nèi)皮細胞上A

Ⅳ受體結(jié)合刺激PAI-1合成）現(xiàn)在是25頁\一共有35頁\編輯于星期五血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑

藥物作用

ACEIARB高血壓

↓↓↓↓入球小動脈阻力↓↓出球小動脈阻力↓↓↓↓↓腎小球濾過率↓↓↓尿蛋白

↓↓↓↓現(xiàn)在是26頁\一共有35頁\編輯于星期五血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑藥物作用

ACEIARB血尿酸–↓↓*血清鉀

↑↑↑RI時調(diào)節(jié)劑量多數(shù)是否HD時調(diào)節(jié)劑量多數(shù)是否注*僅氯沙坦有此作用現(xiàn)在是27頁\一共有35頁\編輯于星期五ACEI療效：ACEI試驗（1993，Lewis等，DN1）

AIPRI試驗（1996，Maschio等）

REIN試驗（1997-99，3篇）ACEI比CCB：AASK試驗（2001，Wright等，高血壓腎?。?/p>

ESPIRAL試驗（2001,Marin等）

J-MIND試驗（2001,Baba等，DN2）

AT1RA療效：RENAAL試驗（2001年,Brenner等，DN2）

IDNT試驗（2001，Lewis等，DN2）ACEI/ARB治療的循證醫(yī)學試驗現(xiàn)在是28頁\一共有35頁\編輯于星期五鈣通道阻滯劑有關(guān)雙氫吡啶類CCB保護腎臟作用的爭論：

降低系統(tǒng)高血壓→降低腎小球內(nèi)高壓擴張入球小動脈＞擴張出球小動脈→增加腎小球內(nèi)高壓現(xiàn)在是29頁\一共有35頁\編輯于星期五鈣通道阻滯劑

---

有無保護作用關(guān)鍵是能否將血壓降達目標值

如能將血壓控制達目標值

即能有效保護腎臟

現(xiàn)在是30頁\一共有35頁\編輯于星期五雙氫吡啶CCB的血壓非依賴性腎臟保護作用

減少腎臟肥大

調(diào)節(jié)系膜大分子轉(zhuǎn)運減少生長因子的促有絲分裂作用減少自由基的形成

增加一氧化氮生成抑制血小板聚集

降低殘余腎臟的代謝活性

改善尿毒癥性腎鈣質(zhì)沉著鈣通道阻滯劑現(xiàn)在是31頁\一共有35頁\編輯于星期五鈣通道阻滯劑腎小球損傷與毛細血管壓力和血管壁張力有關(guān)血管壁張力由腎小球內(nèi)壓力（PGC）