第一章緒論生物制藥

生物制藥技術(shù)Welcometoourclass主講：趙會(huì)君北方民族大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院生物科學(xué)成為當(dāng)今世界自然科學(xué)的熱點(diǎn)和重點(diǎn)，主要由于兩方面的原因：

（1）二十世紀(jì)后葉，分子生物學(xué)領(lǐng)域一系列突破性成就，使生命科學(xué)在自然科學(xué)中的地位發(fā)生了革命性的變化；

（2）建立在實(shí)驗(yàn)室研究基礎(chǔ)上的生物技術(shù)的發(fā)展為人類帶來(lái)了巨大的利益和財(cái)富。生物技術(shù)將是未來(lái)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的新動(dòng)力

第一次技術(shù)革命 工業(yè)革命 解放人的雙手 第二次技術(shù)革命 信息技術(shù) 擴(kuò)展人的大腦 第三次技術(shù)革命 生物技術(shù) 改造生命本身生物制藥學(xué)習(xí)網(wǎng)站中國(guó)生命科學(xué)論壇http://生物秀論壇丁香園http://章節(jié)學(xué)時(shí)第一章緒論4第二章微生物發(fā)酵工程制藥4第三章基因工程制藥4第四章細(xì)胞工程制藥4第五章酶工程制藥4第六章生物化學(xué)制藥2第七章生物制藥下游技術(shù)2第八章生物制品2第九章新型生物制藥技術(shù)4第十章生物技術(shù)藥物的質(zhì)量控制與GMP2總計(jì)32第一章緒論一、生物藥物二、生物制藥技術(shù)三、生物制藥發(fā)展歷程四、生物制藥的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)五、新型生物藥物研制的理論和方法作業(yè)1.簡(jiǎn)述生物藥物新藥的研發(fā)流程。2.什么是生物藥物？簡(jiǎn)述生物藥物的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。3.給出下列生物藥物的中文名稱：IFN；TNF；IL；G-CSF；EPO；GM-CSF；r-SK；r-SAK；GH；EGF；bFGF；rhTPO；t-PA；SRM4.查閱資料，談?wù)勍肋线吓c張亭棟的故事

噢噢！GAMEISOVER.中國(guó)的三大藥源化學(xué)藥物生物藥物中草藥生化藥品生物制品現(xiàn)代生物技術(shù)藥物生物藥物（biopharmaceuticals）:是指利用各種生物材料，綜合采用各種生物技術(shù)的原理和方法制造的一類用于預(yù)防、治療和診斷的制品。生物藥物的特性優(yōu)點(diǎn)：1、用量少，藥理活性高：用量是毫克級(jí)，甚至是微克級(jí)2、特異性強(qiáng)，治療的生理生化機(jī)制合理，療效可靠：乙肝疫苗，胰島素3、毒副作用小、價(jià)值高：EPO是人體自身就有的物質(zhì)

生物藥物的特性缺點(diǎn)：1、成分復(fù)雜：大多數(shù)是混合物。2、不穩(wěn)定：易變性，易失活，易降解。3、提取純化工藝復(fù)雜、生產(chǎn)技術(shù)難度高：原料中活性成分含量低；生產(chǎn)條件變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響大。4、生理副作用常有發(fā)生：免疫反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)乳汁中分泌人凝血因子IX的轉(zhuǎn)基因山羊按化學(xué)本質(zhì)和化學(xué)特性分：一、藥用氨基酸及其衍生物

谷氨酸（占80%，防治肝昏迷、神經(jīng)衰弱和癲癇）、蛋氨酸（防治肝炎、肝壞死和脂肪肝）、賴氨酸、天冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸和色氨酸。二、有機(jī)酸、醇酮類

乙酸、葡萄糖酸、2-酮葡萄糖酸、5-酮葡萄糖酸、D-異抗壞血酸、水楊酸、丙酮酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸；乙醇、丁醇、丙醇和甘油

三、維生素

VB2、VB12、a-胡蘿卜素、Vc、VD生物藥物的分類四、酶及輔酶類消化酶類：胃蛋白酶、胰酶、凝乳酶、纖維素酶、麥芽淀粉酶消炎酶類：溶菌酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、菠蘿蛋白酶、胰DNA酶用于消炎、消腫、清創(chuàng)、排膿和促進(jìn)傷口愈合；膠原蛋白酶還用于治療褥瘡和潰瘍；木瓜凝乳蛋白酶用于治療椎間盤(pán)突出；胰蛋白酶用于治療蛇毒。心腦血管疾病治療酶：彈性蛋白酶能降低血脂，用于治療動(dòng)脈粥樣硬化；激肽釋放酶擴(kuò)張血管、降低血壓；鏈激酶、尿激酶、纖溶酶和蛇毒溶栓酶可溶解血栓?？鼓[瘤類：L-天冬氨酸酶用于治療淋巴肉瘤和白血病其它酶類：SOD用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；DNA酶和RNA酶可降低痰液粘度，治療慢性氣管炎；PEG-腺苷脫氨酶用于治療嚴(yán)重免疫缺陷癥。輔酶：NAD、NADP、FMN、FAD用于治療肝病和冠心病。

五、脂類藥物

磷脂類：腦磷脂、卵磷脂用于治療肝病、冠心病和神經(jīng)衰弱。不飽和脂肪酸：亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸和二十二碳六烯酸DHA、二十碳五烯酸EPA治療生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、皮膚異常鱗屑、智力障礙；前列腺素用于催產(chǎn)和引產(chǎn)膽酸類：去氧膽酸可治療膽囊炎；豬去氧膽酸可治療高血脂；鵝豬去氧膽酸可溶解膽結(jié)石固醇類：膽固醇是人工牛黃原料；β-谷固醇可降低血脂膽固醇卟啉類：血紅素、膽紅素六、重組蛋白、多肽類

重組細(xì)胞因子：IFN、IL、EPO

重組激素類：生長(zhǎng)素GH、胰島素、降鈣素重組溶栓類：rSK、rt-PA、rSAK

單克隆抗體：基因工程疫苗七、核酸類

基因疫苗：反義核苷酸藥物：基因治療：八、多糖類九、其它生物藥：抗生素類：酶抑制劑類：免疫調(diào)節(jié)劑：

生物制品：用微生物(細(xì)菌，病毒，主克次體)、微生物和動(dòng)物毒素、人和動(dòng)物的血液及組織等制成

按制藥方法分：一、生化藥物以天然的動(dòng)物、植物、微生物和海洋生物為原料通過(guò)提取、分離、純化制取的各種天然生物活性物質(zhì)。氨基酸類藥物，多糖類藥物，多肽和蛋白質(zhì)類藥物，酶和輔酶類藥物，核酸類藥物，脂類藥物二、現(xiàn)代生物技術(shù)藥物應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)（基因工程、細(xì)胞工程、酶工程和發(fā)酵工程）及由此衍生的新技術(shù)制造生產(chǎn)的藥物

基因工程藥物：預(yù)防用制品：各種疫苗、白蛋白治療用制品：抗體，血液制品，激素，診斷用制品：多克隆抗體、毒素、診斷試劑基因藥物：部分生物制品按藥物的來(lái)源來(lái)分類1：人體組織來(lái)源的生物藥物----人血液制品、人胎盤(pán)制品、人尿制品。

2：動(dòng)物組織來(lái)源的生物藥物----蛇毒、蜂毒。

3：植物組織來(lái)源的生物藥物----是中草藥的主要成份。

4：微生物來(lái)源的生物藥物------抗生素、氨基酸、維生素、酶。

5：海洋生物來(lái)源的生物藥物------種類繁多、成份復(fù)雜。按藥物的生理功能和用途來(lái)分類1：治療藥物----各類臨床用藥。

2：預(yù)防藥物----疫苗、菌苗、類毒素

3：診斷藥物-----免疫診斷試劑、單克隆抗體診斷試劑、酶診斷試劑、放射性診斷藥物、基因診斷藥物。

4：其它生物醫(yī)藥用品-----保健品、化裝品、食品、醫(yī)用材料和敷料。生物制藥生物制藥：指生產(chǎn)制備生物藥物的過(guò)程。生物制藥行業(yè)的特點(diǎn)高技術(shù)（精細(xì)和密集的技術(shù)）產(chǎn)品來(lái)源于實(shí)驗(yàn)室科學(xué)家往往就是公司的領(lǐng)導(dǎo)人高投入尤其是前期科研投入,生物藥品平均1～3億美元長(zhǎng)周期：一個(gè)新的生物藥品需要6～8年時(shí)間高利潤(rùn)美Amgen公司，開(kāi)發(fā)上市的EPO（促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素）、細(xì)胞集落因子（G-SCF）到1997年的銷售額達(dá)20億美元高風(fēng)險(xiǎn)全世界不超過(guò)100家生物技術(shù)公司有自己的產(chǎn)品;其中真正盈利的公司很少。政策風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品潛在安全風(fēng)險(xiǎn)研究人員占從業(yè)人員比例最高的為荷蘭（23．6％）和瑞士（20．06％）美國(guó)制藥工業(yè)從事管理有18300人，占11.28％，發(fā)貨6600人，占4．1％，生產(chǎn)的69000人，占42．5％，研究開(kāi)發(fā)29000人，占17．87％，營(yíng)業(yè)39400人，占24．28％日本制藥工業(yè)從業(yè)人員中，從事管理的23188人，占13．1％，生產(chǎn)65126人，占37．7％，研究開(kāi)發(fā)27079人，占15．4％，營(yíng)業(yè)60871人，占34．5％生物制藥技術(shù)：生物制藥過(guò)程中運(yùn)用的各種方法技術(shù)。生物制藥技術(shù)生物制藥技術(shù)生物技術(shù)又稱生物工程，包括基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、發(fā)酵工程、生化工程、蛋白質(zhì)工程、抗體工程等發(fā)酵工程酶工程細(xì)胞工程基因工程發(fā)酵工程新型能源和清潔能源開(kāi)拓環(huán)境工程代謝工程生物工程發(fā)酵工程酶工程細(xì)胞工程發(fā)酵工程新型能源和清潔能源開(kāi)拓環(huán)境工程代謝工程新型生物傳感器酶的分子修飾單克隆抗體技術(shù)細(xì)胞融合技術(shù)細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)組織培養(yǎng)技術(shù)雜交瘤細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)干細(xì)胞技術(shù)蛋白質(zhì)工程轉(zhuǎn)基因植物和動(dòng)物基因治療基因芯片技術(shù)基因工程生物制藥發(fā)展簡(jiǎn)史一、傳統(tǒng)生物制藥發(fā)展階段神農(nóng)用羊靨（甲狀腺頭部肌肉）治療甲狀腺腫；用紫河車（胎盤(pán)）做強(qiáng)壯劑；用蟾酥治療創(chuàng)傷；用羚羊角治療腦卒中；用雞內(nèi)金治療遺尿及健胃消食；用秋石（男性尿中沉淀物）治療類固醇缺乏癥。公元4世紀(jì)，葛洪所著《肘后備急方》中用海藻酒治療癭?。ǖ胤叫约谞钕倌[）?！侗静菥V目》中動(dòng)物藥444種，植物藥1400多種。宋代，人痘1796年，英國(guó)，琴納發(fā)明預(yù)防天花的牛痘痘衣法取天花患兒貼身內(nèi)衣，給健康未出痘的小兒穿著二三天，以達(dá)種痘之目的。旱苗法水苗法取天花患者痘痂研極細(xì)末，置曲頸根管之一端，對(duì)準(zhǔn)鼻孔吹入，以達(dá)種痘預(yù)防天花的目的EdwardJenner1798年首創(chuàng)用牛痘預(yù)防天花，是免疫學(xué)的發(fā)展，開(kāi)創(chuàng)了預(yù)防醫(yī)學(xué)的先河。二、近代生物制藥發(fā)展階段1928年英國(guó)Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素20世紀(jì)40年代，抗生素工業(yè);黑根霉可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化孕酮成11α-羥基孕酮20世紀(jì)40年代，氨基酸、有機(jī)酸發(fā)酵20世紀(jì)60年代，酶制劑工業(yè)20世紀(jì)70年代，植物細(xì)胞培養(yǎng)制藥，1983年，日本首先實(shí)現(xiàn)了紫草細(xì)胞培養(yǎng)工業(yè)化生產(chǎn)紫草素。

1683年荷蘭人列文虎克用自磨鏡片，創(chuàng)造了一架原始顯微鏡，生物工程進(jìn)入微觀形態(tài)學(xué)發(fā)展階段。1865年巴斯德發(fā)現(xiàn)微生物葡萄酒、黃油變質(zhì)狂犬病、麻風(fēng)、霍亂等減毒疫苗“巴氏消毒法”蘇格蘭的細(xì)菌學(xué)家弗萊明，1928年9月28日，一個(gè)普通的星期五，發(fā)現(xiàn)青霉素第一個(gè)十年：

20世紀(jì)70年代中期至80年代中期，為生物時(shí)代。此期間重組DNA、DNA的合成、蛋白質(zhì)的合成、DNA和蛋白質(zhì)微量測(cè)序等都得到了迅猛發(fā)展，1982年第一個(gè)生物技術(shù)藥物—利用細(xì)菌生產(chǎn)的人胰島素的上市，是現(xiàn)代生物技術(shù)醫(yī)藥興起的標(biāo)志三、現(xiàn)代生物制藥發(fā)展階段現(xiàn)代生物技術(shù)的技術(shù)特征就是以基因工程為首要標(biāo)志1953年Watson、Crick提出DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)1973年建立DNA重組技術(shù)（Boyer&Cohen，美國(guó)）1975年建立單克隆抗體技術(shù)（雜交瘤細(xì)胞）1978年大腸桿菌表達(dá)出胰島素1997年英國(guó)克隆多利羊３現(xiàn)代生物技術(shù)

不能忘記的人JDWatsonFHCCrick1953年4月25日，英國(guó)《自然》雜志發(fā)表了沃森和克立克的文章“核酸的分子結(jié)構(gòu)—DNA的一個(gè)結(jié)構(gòu)模型”。標(biāo)志著DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的建立，從此，遺傳學(xué)和生物學(xué)的歷史從細(xì)胞階段進(jìn)入了分子階段。

不能忘記的人FSangerWGilbert

Sanger（英國(guó)化學(xué)家）最早測(cè)定胰島素的氨基酸順序獲得1958年諾貝爾化獎(jiǎng)。22年后，他因測(cè)定了一種噬菌體的一級(jí)結(jié)構(gòu)獲1980年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

Gilbert在DNA測(cè)序領(lǐng)域，因其卓越的工作獲得1980年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

不能忘記的人

PaulBerg

Berg

（美國(guó)生物化學(xué)家）通過(guò)把兩個(gè)不同來(lái)源的DNA連結(jié)在一起并發(fā)揮其應(yīng)有的生物學(xué)功能，證明了完全可以在體外對(duì)基因進(jìn)行操作。他作為“重組DNA技術(shù)之父”于1980年獲諾貝爾化獎(jiǎng)。

不能忘記的人KaryBMullis1985年穆利斯發(fā)明了高效復(fù)制DNA片段的聚和酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)，利用該技術(shù)可從極其微量的樣品中大量生產(chǎn)DNA分子，使基因工程獲得了革命性發(fā)展。第二個(gè)十年：

20世紀(jì)80年代中期至90年代中期，為技術(shù)平臺(tái)時(shí)代此期間建立了高通量篩選、組合化學(xué)、胚胎干細(xì)胞技術(shù)等平臺(tái)

治療模式：反義藥物、基因治療、重組蛋白的應(yīng)用

開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品：胰島素、干擾素、血紅蛋白生成素、細(xì)胞集落因子、人生長(zhǎng)激素等

第三個(gè)十年：

20世紀(jì)90年代中后期到現(xiàn)在，為基因組時(shí)代

此期間基因組技術(shù)、高通量的測(cè)序、基因芯片、生物信息、生物能源、生物光電、生物傳感器、蛋白組學(xué)和功能基因組學(xué)等新技術(shù)迅猛發(fā)展

1977年，Hirose和itakura用基因工程的方法，表達(dá)了人的生長(zhǎng)激素釋放抑制素（SRM），這是人類第一次用基因工程的方法生產(chǎn)有藥用價(jià)值的產(chǎn)品，標(biāo)志著基因工程藥物走向?qū)嵱没A段1978年，人重組胰島素在大腸桿菌中表達(dá)獲得成功1979年，人生長(zhǎng)激素用基因工程生產(chǎn)法研制成功1980年，干擾素基因在大腸桿菌中表達(dá)成功生物制藥重大事件1982年美國(guó)禮來(lái)（EliLilly）公司，酵母表達(dá)的重組人胰島素上市1982年，歐洲首次批準(zhǔn)用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)動(dòng)物疫苗，抗球蟲(chóng)病疫苗1986年，第一個(gè)抗腫瘤生物藥物干擾素-α（Intron）在美國(guó)上市；第一個(gè)基因重組疫苗——乙肝疫苗Recombivax-HB上市；第一個(gè)治療性單克隆抗體藥物Orthoclone上市，用于治療腎移植排斥1987年，第一個(gè)在動(dòng)物細(xì)胞（CHO）表達(dá)的基因工程藥物組織纖溶酶激活劑（tPA）上市；1989年，干擾素β在日本上市，目前銷售額最大的生物藥物EPO-α上市

1990年，人源抗體制備技術(shù)建立1991年，粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞／巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)投放市場(chǎng)1992年，白細(xì)胞介素2(IL-2)研制成功。僅此一項(xiàng)產(chǎn)品，美國(guó)72家生物制藥公司獲利20多億美元。1994年，第一個(gè)基因重組嵌合抗體ReoPro上市，用于治療急性缺血性腦卒、急性心肌梗塞后溶栓治療1994年，第一個(gè)腫瘤治療性抗體Rituxan上市，用于治療非何杰金氏淋巴瘤1997年，第一個(gè)組織工程產(chǎn)品—組織工程軟骨Carticel上市1998年，第一個(gè)（也是目前唯一一個(gè)）翻譯核苷酸藥物Vitravene上市，用于AIDS病人由于巨細(xì)胞病毒引起的視網(wǎng)膜炎的治療；用于治療嗜中性白血球減少癥的Neupogen成為生物藥物中第一個(gè)重磅炸彈，銷售超過(guò)10億；第一次分離出人胚胎干細(xì)胞2002年，第一個(gè)治療性人源抗體Humira上市，用于治療治療強(qiáng)直性脊柱炎2004年，中國(guó)第一個(gè)基因治療藥物——重組人p53腺病毒注射液批準(zhǔn)；第一個(gè)批準(zhǔn)重組腫瘤壞死因子上市世界生物技術(shù)專利分布（1996年）地區(qū)或國(guó)家生物技術(shù)專利

/%藥物專利

/%人DNA序列專利

/%美國(guó)(USA)595140歐洲(Europe)193324日本(Japan)171233其它(Other)543總計(jì)(Total)100100100藥品市場(chǎng)份額中，處方藥大約占85％OTC占15％左右；以專利期中的新藥比例最大2002年世界暢銷藥物前10名：①阿伐他汀，②奧美拉唑，③辛伐他汀，④氨氯地平，⑤蘭嗦拉唑，⑥奧蘭扎平，⑦賽利克昔，⑧依泊汀，⑨帕羅西汀，⑩羅非克昔以上藥物單個(gè)銷售額均在25億美元以上，表明世界醫(yī)藥市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)，關(guān)鍵是研究開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥16種生物技術(shù)藥物銷售情況生物藥品名稱適應(yīng)性年銷售額(億美元)抗CD3MAb移植排斥0.80DNase囊性纖維變性1.11EPO貧血16.50凝血因子Ⅷ血友病2.50G-CSF嗜中性白細(xì)胞減少癥9.36葡萄糖腦苷酯酶Gaucher氏病2.15GM-CSF骨髓移植0.41GPⅡb/ⅢaMAb血管造形術(shù)中血凝塊1.30B型肝炎疫苗B型肝炎10.00人生長(zhǎng)激素生長(zhǎng)不良，腎功能不全4.50人胰島素糖尿糖7.00人白細(xì)胞介素-2腎癌0.40α-干擾素癌癥，肝炎7.00β-干擾素多發(fā)性硬化2.55γ-干擾素肉芽腫病0.04t-PA心力衰竭/栓塞/中風(fēng)3.00總計(jì)

68.622000年前20位制藥公司的排名輝瑞、葛蘭素史克、默克、諾華、安萬(wàn)特、阿斯利康、施貴寶、法瑪西亞、強(qiáng)生、美國(guó)家用產(chǎn)品、羅氏、禮來(lái)、先靈葆雅、武田、拜耳、勃林格殷格翰、賽諾菲-圣得拉堡、三共、雅培、鹽野義排名前20位的跨國(guó)制藥公司也是新藥研究開(kāi)發(fā)前20名，主要是處方藥研究開(kāi)發(fā)的公司2008年全球十大生物藥物熱點(diǎn)領(lǐng)域腫瘤神經(jīng)退化疾病自身免疫性疾病心血管疾病病毒性感染疾病遺傳病生物制藥發(fā)展趨勢(shì)美國(guó)已進(jìn)入臨床研究階段的革新性生物藥物種類作用AntiVEGF(抗內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子)

治療結(jié)腸直腸癌和非小細(xì)胞肺癌(Ⅲ期臨床)Dendriticcellvaccine(樹(shù)突細(xì)胞疫苗)

治療前列腺癌(Ⅲ期臨床)Dendriticcellvaccine(樹(shù)突細(xì)胞疫苗)

治療乳腺癌(Ｉ期臨床)ONYX015(腫瘤抑制治療基因)

治療頭頸癌(II期臨床)AntiIgEhumanizedmonoclonalantibody治療哮喘(Ⅲ期臨床結(jié)束)(人源化抗IgE單克隆抗體)PRO542(PRO542抗體)

預(yù)防HIVPegasya

(PEG修飾IFN)

治療丙型肝炎(Ⅲ期臨床)Recombinathumanparathyroidhormone治療骨質(zhì)疏松癥(Ⅲ期臨床)(重組人甲狀旁腺激素)Somatokine

(免疫系統(tǒng)激發(fā)劑)

治療嚴(yán)重?zé)齻?Ⅲ期臨床結(jié)束)ConXn

(松弛素蛋白)

治療硬皮病(ＩＩ/Ⅲ期臨床)ABX-ILB(ABX-ILB抗體)

治療牛皮癬(ＩＩ期臨床)新技術(shù)1、基因組學(xué)與藥物基因組學(xué)2、新型疫苗的研制：愛(ài)滋病疫苗和基因型癌疫苗等。3、基因工程活性肽的生產(chǎn)及基因藥物:淋巴因子、生長(zhǎng)因子、激素和酶4、干細(xì)胞移植、組織工程用于:骨髓移植治療白血病、免疫缺陷、再障性貧血等。5、反義寡核苷酸藥物、siRNA類藥物、基因治療用于:致死性遺傳疾病、癌癥、愛(ài)滋病、心臟病等6、基因芯片用于早期診斷技術(shù)7、轉(zhuǎn)基因藥材、轉(zhuǎn)基因動(dòng)、植物表達(dá)系統(tǒng)8、大規(guī)模篩選技術(shù)、高效分離純化系統(tǒng)我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀中國(guó)的生物工程產(chǎn)業(yè)已初具規(guī)模，2001年中國(guó)生物工程產(chǎn)業(yè)產(chǎn)值達(dá)200多億元，中國(guó)已擁有生物制品企業(yè)270家，其中有生產(chǎn)能力的60多家，產(chǎn)品主要是基因工程藥物和疫苗。據(jù)中國(guó)上市公司資訊網(wǎng)的統(tǒng)計(jì)，上市的醫(yī)藥企業(yè)共81家，其中主營(yíng)生物制藥的上市公司11家（見(jiàn)表1），涉足生物工程制藥的上市公司共160多家。冠以“生物”為股票名稱的上市公司4家：海王生物、天壇生物、四環(huán)生物、健特生物。

主營(yíng)生物制藥上市公司一覽表

股票代碼股票名稱公司名稱

000004

北大高科

深圳市北大高科技股份有限公司

000078

海王生物

深圳市海王生物工程股份有限公司

000403

三九生化

三九宜工生化股份有限公司

000605

四環(huán)藥業(yè)

四環(huán)藥業(yè)股份有限公司

000750

桂林集琦

桂林集琦藥業(yè)股份有限公司

600080

金花股份

金花企業(yè)(集團(tuán))股份有限公司

600161

天壇生物

北京天壇生物制品股份有限公司

600196

復(fù)星實(shí)業(yè)

上海復(fù)星實(shí)業(yè)股份有限公司

600530

交大昂立

上海交大昂立股份有限公司

600796

錢(qián)江生化

浙江錢(qián)江生物化學(xué)股份有限公司

600866

星湖科技

廣東肇慶星湖生物科技股份有限公司

影響我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主要因素

1、研發(fā)投入少

國(guó)外：2－3億美元/基因藥物國(guó)內(nèi)：10多年來(lái)，對(duì)生物制藥的總投入僅有40多億元

2、資金結(jié)構(gòu)不合理國(guó)外：政府、企業(yè)、科研院所三位一體，大、中小企業(yè)結(jié)成戰(zhàn)略聯(lián)盟，創(chuàng)投基金（風(fēng)險(xiǎn)資金）體系相對(duì)成熟國(guó)內(nèi)：政府、企業(yè)、科研院所各自為政或偶爾兩兩結(jié)合投融資機(jī)制不健全

由于缺乏自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，受技術(shù)條件等各種因素影響，我國(guó)生物技術(shù)市場(chǎng)交易也不活躍，但由于生物技術(shù)新藥研發(fā)的技術(shù)要求較高、研發(fā)經(jīng)費(fèi)較高，所以，單項(xiàng)生物技術(shù)新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓價(jià)格相對(duì)較高。據(jù)中國(guó)醫(yī)藥科技成果轉(zhuǎn)化中心主任芮國(guó)忠介紹，國(guó)內(nèi)一個(gè)生物新藥臨床批件的技術(shù)轉(zhuǎn)讓價(jià)格大約為１２００萬(wàn)～２０００萬(wàn)元人民幣，新藥證書(shū)的轉(zhuǎn)讓價(jià)格大約為２５００萬(wàn)～５０００萬(wàn)元人民幣。而歐美一個(gè)生物制品在中國(guó)的專利許可價(jià)格一般為５００萬(wàn)～６００萬(wàn)美元之間。3、產(chǎn)品創(chuàng)新少國(guó)外：創(chuàng)新意識(shí)高，特別注重知識(shí)產(chǎn)權(quán)（主要是專利、商標(biāo)）保護(hù)國(guó)內(nèi)：創(chuàng)新意識(shí)低，嚴(yán)重缺乏自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)產(chǎn)品，當(dāng)前，我國(guó)已產(chǎn)業(yè)化的21種基因工程藥物和疫苗中只有3種擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)（重組人a-1b干擾素（IFNa-1b）、重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（rbFGF）、重組鏈激酶（rSK），其他均為仿制產(chǎn)品

據(jù)統(tǒng)計(jì)，２０００年９月～２００４年９月，我國(guó)共有１０８?jìng)€(gè)批準(zhǔn)文號(hào)的生物制品進(jìn)行了補(bǔ)充申請(qǐng)，但涉及的主要品種都是重組人干擾素、重組人紅細(xì)胞生成素、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、重組人白細(xì)胞介素、重組人生長(zhǎng)激素等僅有的幾種。申報(bào)新藥臨床研究的有１７５個(gè)，涉及的主要品種只有以下幾個(gè)：流行性感冒病毒裂解疫苗、注射用重組瑞替普酶（ＴＰＡ）、重組人干擾素β１ｂ。拿到申請(qǐng)新藥證書(shū)及生產(chǎn)批件的有２３０個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，但包含的主要品種只有人神經(jīng)生長(zhǎng)因子、重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、重組人白介素－１１、重組人白細(xì)胞介素－２和重組人腫瘤壞死因子－ＮＣ等幾種?？梢?jiàn)，目前我國(guó)生物制藥技術(shù)申報(bào)貌似“活躍”，實(shí)際上都是在圍繞僅有的幾個(gè)老品種進(jìn)行改進(jìn)或改制，完全創(chuàng)新技術(shù)很少。

4、低水平重復(fù)國(guó)外：市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，但秩序較好，市場(chǎng)份額多為大公司所壟斷國(guó)內(nèi)：仿制與重復(fù)建設(shè)、重復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)象非常嚴(yán)重，出現(xiàn)了一哄而上的過(guò)熱現(xiàn)象，市場(chǎng)惡性競(jìng)爭(zhēng)，無(wú)法實(shí)現(xiàn)規(guī)模效益5、上下游技術(shù)研究成果轉(zhuǎn)化率低國(guó)外：產(chǎn)品信譽(yù)較好國(guó)內(nèi)：產(chǎn)品信譽(yù)低，“出現(xiàn)信洋不信中，買(mǎi)洋不買(mǎi)中”現(xiàn)象

21世紀(jì)是醫(yī)藥生物技術(shù)快速發(fā)展的時(shí)期,生物制藥、化學(xué)藥物、中藥形成三足鼎立,有效的為人類健康服務(wù)。

新型生物藥物研制的理論和方法新型生物藥物是指利用生物體或生物過(guò)程產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)新穎的藥物。結(jié)構(gòu)新穎是指與以前藥物有著不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，是—種新的化學(xué)實(shí)體(Newchemicalentity，簡(jiǎn)稱NCE)。這類新型生物藥物國(guó)家認(rèn)定為一類新藥。國(guó)際上所說(shuō)的新藥開(kāi)發(fā)就是指開(kāi)發(fā)NCE藥物。1、新藥研究和開(kāi)發(fā)的主要過(guò)程(1)確定研究計(jì)劃要綜合考慮醫(yī)療、市場(chǎng)、化學(xué)的評(píng)估，文獻(xiàn)狀況，專利的檢索，結(jié)構(gòu)的選擇，合成的前景等因素。(2)準(zhǔn)備候選菌株分離菌株等。以上兩個(gè)環(huán)節(jié)需占用l～2年的時(shí)間，需準(zhǔn)備6000～8000個(gè)化合物供篩選。(3)選擇合適藥理模型初篩（搖瓶）、復(fù)篩（小型發(fā)酵）體外試驗(yàn)、細(xì)胞試驗(yàn)。(4)提純有效成分進(jìn)行化學(xué)分析結(jié)構(gòu)分析排除已知化合物，物理、化學(xué)、生化、生物性質(zhì)，穩(wěn)定性研究，申請(qǐng)專利。(5)精制樣品（中型發(fā)酵）、臨床前Ⅰ期(PreclinicalI)包括藥效學(xué)(2種動(dòng)物)、急性毒性學(xué)（7-14d）、三致毒性、免疫原性、成癮性。(6)臨床前Ⅱ期(PreclinicalⅡ)進(jìn)一步藥理研究包括藥代動(dòng)力學(xué)(2種動(dòng)物)、亞急性毒性（1月）、長(zhǎng)期毒性（3-6月）、劑型的研究與開(kāi)發(fā)、包裝與保存期的研究。以上幾個(gè)環(huán)節(jié)占用2～3年的時(shí)間，化合物分別剩下大約20個(gè)、18個(gè)和12個(gè)。(7)Ⅰ期臨床

(PreclinicalI)：評(píng)價(jià)安全劑量下對(duì)正常人體的初始安全性和耐受性以及確定藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，一般選擇健康志愿者30—50例。(8)Ⅱ期臨床

(PreclinicalⅡ)初步探索對(duì)主要適應(yīng)癥的藥效，評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)癥的有效性和安全性，設(shè)定安慰劑對(duì)照，為Ⅲ期臨床確定給藥劑量和給藥方案，選擇患者100—200對(duì)。(9)Ⅲ期臨床

(PreclinicalⅢ)在較大范圍內(nèi)驗(yàn)證藥物的有效性和安全性，研究?jī)?nèi)容涉及進(jìn)一步探索劑量——效應(yīng)關(guān)系，對(duì)更廣泛的人群、疾病的不同階段或合并用藥進(jìn)行研究，以同類有確切療效的藥物為陽(yáng)性對(duì)照，隨機(jī)分配，采用患者和醫(yī)生均不知情的“雙盲實(shí)驗(yàn)”。選擇病理數(shù)將達(dá)到500例以上。臨床實(shí)驗(yàn)占用3～5年的時(shí)間，化合物逐步遞減為分別剩下大約4-5個(gè)、2-3個(gè)和1-2個(gè)。(10)注冊(cè)申請(qǐng)上市、試生產(chǎn)需2～3年，批準(zhǔn)上市的新藥只占最初申請(qǐng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新藥總數(shù)的20％。(11)售后監(jiān)測(cè)(Post－marketingsurveillance)：新藥被批準(zhǔn)上市之后，通常仍然需要進(jìn)一步觀察藥物在大范圍、長(zhǎng)時(shí)間臨床應(yīng)用的療效、安全性和變態(tài)性過(guò)敏反應(yīng)，被稱為Ⅳ期臨床。由于在前期的臨床試驗(yàn)時(shí)，兒童、孕婦和老人常被排除在外，因此，新藥上市后就特別需要觀察其對(duì)這些群體和某些特定病人群體的安全性、療效和劑量范圍，以獲得更全面的資料。如果發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用后會(huì)產(chǎn)生未曾料到的嚴(yán)重副作用，該藥物有可能被立即從市場(chǎng)上召回。。可見(jiàn)，一個(gè)新藥的問(wèn)世要提供6000～8000個(gè)化學(xué)物質(zhì)．經(jīng)歷9～13年的時(shí)間，耗資約2.3億美元。在美國(guó)，一種新藥從開(kāi)始研發(fā)到獲得批準(zhǔn)，平均約需要8.5年時(shí)間和數(shù)億美元。每5000種候選藥物只有5種能夠進(jìn)人臨床試驗(yàn)，且只有1種最終能夠被獲準(zhǔn)上市。美國(guó)新藥研究的過(guò)程發(fā)現(xiàn)/臨床前研究年6.5研究?jī)?nèi)容實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物研究目的安全性、生物活性和制劑成功率1/5000向FDA遞交IND1.521-420-100志愿者100-500病人1000-5000病人安全性、代謝、劑量療效、安全性療效、安全性、劑量70%33%25-30%臨床研究Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期向FDA遞交NDAFDA