遺傳性腎癌綜合征張洪憲

概述遺傳性腎癌綜合征是一種包含腎細(xì)胞癌的多臨床表現(xiàn)的遺傳性疾病確切發(fā)病率不詳，保守估計(jì)3-5%發(fā)病年齡輕，多雙側(cè)發(fā)病多為常染色體顯性遺傳影像學(xué)在診斷中起重要作用現(xiàn)在是1頁\一共有51頁\編輯于星期二意義早期篩查仔細(xì)隨訪相應(yīng)患者及其家屬降低疾病相關(guān)死亡率并改善預(yù)后發(fā)現(xiàn)遺傳性腎癌的相關(guān)基因進(jìn)行腫瘤形成機(jī)制相關(guān)的細(xì)胞分子通路研究進(jìn)行腫瘤治療的分子靶點(diǎn)的研究現(xiàn)在是2頁\一共有51頁\編輯于星期二種類

VHL綜合征遺傳性乳頭狀腎細(xì)胞癌(HPRC)遺傳性平滑肌瘤病及腎細(xì)胞癌綜合征(HLRCC)Birt–Hogg–Dube綜合征結(jié)節(jié)性硬化病(TS)？現(xiàn)在是3頁\一共有51頁\編輯于星期二現(xiàn)在是4頁\一共有51頁\編輯于星期二2023/4/114VonHipple–Lindau綜合征1895年由德國眼科教授EugenvonHipple首先發(fā)現(xiàn)1926年由瑞典病理學(xué)家AvidLindau再次確認(rèn)1936年由Davison教授總結(jié)相關(guān)臨床表現(xiàn)并命名為vonHippel-Lindausyndrome

是一種相對罕見的常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率1/36000主要表現(xiàn)包括腎透明細(xì)胞癌，嗜鉻細(xì)胞瘤，視網(wǎng)膜成血管母細(xì)胞瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)成血管細(xì)胞瘤等現(xiàn)在是5頁\一共有51頁\編輯于星期二基因?qū)W研究

VHL基因定位在常染色體3p26-25目前已被完全測序，并確認(rèn)是存在于散發(fā)性和家族性腎透明細(xì)胞癌中的抑癌基因該基因的丟失、突變和甲基化失活導(dǎo)致正常的VHL蛋白合成障礙，是導(dǎo)致VHL綜合征的重要分子學(xué)基礎(chǔ)現(xiàn)在是6頁\一共有51頁\編輯于星期二現(xiàn)在是7頁\一共有51頁\編輯于星期二2023/4/117該基因在VHL病家族成員中突變率幾乎達(dá)100%散發(fā)的腎透明細(xì)胞癌患者中，VHL基因突變率為46%～70%腎臟其他病理類型腫瘤未發(fā)現(xiàn)VHL基因突變現(xiàn)在是8頁\一共有51頁\編輯于星期二VHL綜合征臨床表現(xiàn)現(xiàn)在是9頁\一共有51頁\編輯于星期二2023/4/119VHL綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)或視網(wǎng)膜成血管細(xì)胞瘤家族病史，有一種成血管細(xì)胞瘤或內(nèi)臟病變（如腎腫瘤、胰腺腫瘤或囊腫、嗜鉻細(xì)胞瘤、附睪乳頭狀囊腺瘤等）（2）對于無明確家族遺傳史的孤立病例，若患有兩種或兩種以上成血管母細(xì)胞瘤,或一種成血管母細(xì)胞瘤和一種內(nèi)臟病變現(xiàn)在是10頁\一共有51頁\編輯于星期二類型I型不表現(xiàn)為腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，病變可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、胰腺等Ⅱ型伴發(fā)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤ⅡA型，不伴有腎癌ⅡB型，伴有腎癌ⅡC型，僅有腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤表現(xiàn)現(xiàn)在是11頁\一共有51頁\編輯于星期二臨床特點(diǎn)一般情況下，病變是視網(wǎng)膜成血管母細(xì)胞瘤最早出現(xiàn)，然后是中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤，而腎癌出現(xiàn)較晚中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤和腎臟透明細(xì)胞癌為該病最常見的致死原因嗜鉻細(xì)胞瘤，臨床上多因出現(xiàn)高血壓癥狀而發(fā)現(xiàn)其他病變?nèi)缫认倌夷[、附睪或闊韌帶乳頭狀囊腺瘤、腎囊腫,多無明顯癥狀，一般預(yù)后良好現(xiàn)在是12頁\一共有51頁\編輯于星期二VHL綜合征是遺傳性腎癌最常見的原因腎癌也是VHL綜合征主要的惡性腫瘤與散發(fā)的腎癌相比并無特異性腎癌占VHL綜合征患者死亡原因的50%，發(fā)生率為24～70%加上腎囊腫，VHL綜合征患者中腎臟病變的發(fā)生率可達(dá)到60%腎臟病變的平均年齡為39歲(16～67)體積較小的腎臟腫瘤（<3cm）惡性度低VHL綜合征腎臟病變?yōu)槎嘣钚袁F(xiàn)在是13頁\一共有51頁\編輯于星期二Walther等對VHL綜合征患者的腎臟標(biāo)本進(jìn)行研究，顯微鏡下觀察，發(fā)現(xiàn)有的標(biāo)本中存在600個(gè)腫瘤病灶和1100個(gè)囊腫病灶隨訪研究表明由單純囊腫變?yōu)槟I癌的可能性很小所以VHL綜合征的單純腎囊腫若沒有癥狀一般無需特殊治療但是復(fù)雜的囊腫有可能包含腫瘤組織而逐漸生長，需要定期監(jiān)測現(xiàn)在是14頁\一共有51頁\編輯于星期二散發(fā)的腎癌一樣，VHL綜合征腎癌缺乏早期臨床癥狀，通常在很長時(shí)間內(nèi)都沒有任何表現(xiàn)腎癌進(jìn)展的病例可以表現(xiàn)為血尿，疼痛或腫塊腎癌病理類型基本是透明細(xì)胞癌亞型，腫瘤體積越小傾向惡性程度越低與非VHL綜合征腎癌相比，VHL綜合征腎癌的發(fā)病年齡較早，通常表現(xiàn)為雙側(cè)多中心的實(shí)性和囊性的病變現(xiàn)在是15頁\一共有51頁\編輯于星期二治療VHL綜合征患者腎癌的預(yù)后與腫瘤的大小密切相關(guān)對最大徑超過3cm的腫瘤行腎部分切除術(shù)，這樣可以減低腫瘤的轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)而且保留腎臟的功能對于直徑較小的腫瘤（≤3cm）可以選擇密切觀察現(xiàn)在是16頁\一共有51頁\編輯于星期二一項(xiàng)研究對腎臟腫瘤小于3cm的108例VHL綜合征患者與腫瘤大于3cm的73例患者做比較中位時(shí)間超過5年隨訪結(jié)果顯示腫瘤小于3cm患者中無病例發(fā)生轉(zhuǎn)移，而腫瘤大于3cm組73例患者中有20例發(fā)生轉(zhuǎn)移（27%）VHL綜合征腎癌常為雙側(cè)多發(fā)，腫瘤生長較慢，轉(zhuǎn)移較晚，腎臟腫瘤平均每年增長0.5cm一般不建議對VHL綜合征行腎根治性切除術(shù)，即使為單側(cè)腎癌，也應(yīng)盡量行保留腎單位的腫瘤切除手術(shù)，因?yàn)閷?cè)腎臟也有再發(fā)生腎癌的可能現(xiàn)在是17頁\一共有51頁\編輯于星期二如果無法保留腎臟，可選擇進(jìn)行雙側(cè)腎根治性切除術(shù)，再透析或行腎移植術(shù)加服免疫抑制劑當(dāng)VHL患者接受腎移植以后，移植腎無發(fā)展為腎囊腫或腎癌的傾向但長期服用免疫抑制劑是否增加VHL綜合征其他系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率？現(xiàn)在是18頁\一共有51頁\編輯于星期二VHL基因抑癌機(jī)制清楚，抑癌作用明顯，而且VHL基因只有3個(gè)外顯子，是基因治療十分理想的目的基因目前VHL基因治療還處在體外研究動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段VHL基因治療將為VHL綜合征治療開辟一個(gè)新的方向現(xiàn)在是19頁\一共有51頁\編輯于星期二隨訪VHL綜合征合并腎癌的患者應(yīng)每年復(fù)查一次CT或MRI如果最大腫瘤直徑超過3cm，就應(yīng)對所有腫瘤行腫瘤剜除術(shù)或腎部分切除術(shù)有VHL家族病史的人，也應(yīng)該每年復(fù)查一次CT對于無腫瘤的單純囊腫，不推薦手術(shù)切除現(xiàn)在是20頁\一共有51頁\編輯于星期二現(xiàn)在是21頁\一共有51頁\編輯于星期二遺傳性乳頭狀腎細(xì)胞癌指的是病人易于罹患腎乳頭狀細(xì)胞癌的狀態(tài)與c-Met原癌基因的突變有關(guān)，定位于染色體7q31常染色體顯性遺傳現(xiàn)在是22頁\一共有51頁\編輯于星期二臨床表現(xiàn)發(fā)病隱匿，多無明顯臨床表現(xiàn)多為多灶性，雙側(cè)發(fā)病影像學(xué)表現(xiàn)為乏血供的腫瘤，CT增強(qiáng)僅表現(xiàn)為輕度強(qiáng)化（增加10-30HU），MRI增強(qiáng)僅15%現(xiàn)在是23頁\一共有51頁\編輯于星期二現(xiàn)在是24頁\一共有51頁\編輯于星期二2023/4/1124治療通常選擇腎部分切除術(shù)術(shù)中仔細(xì)檢查，防止遺漏病灶現(xiàn)在是25頁\一共有51頁\編輯于星期二遺傳性平滑肌瘤病及腎細(xì)胞癌Arelativelynew,rareandaggressiveformofHRCsyndromecutaneousleiomyomasuterineleiomyomasrenalcellcarcinomafumaratehydratase,aKrebscycleenzyme現(xiàn)在是26頁\一共有51頁\編輯于星期二GeneticsBemappedtoaregiononchromosome1(1q42.3-43)encodesfortheHLRCCgeneproduct,fumaratehydrataseanautosomaldominantpatternthetumorsuppressorfunctionofthegene現(xiàn)在是27頁\一共有51頁\編輯于星期二Clinicalfeaturesthefindingofseverelysymptomaticuterinefibroidsamongaffectedwomenwithinfamiliesoftenrequiringearlyhysterectomyduetodifficultiesfrommenometrorrhagia89%ofaffectedwomenunderwenthysterectomy44%beforetheageof30現(xiàn)在是28頁\一共有51頁\編輯于星期二IsolatedcasesofuterineleiomyosarcomasCutaneousleiomyomasarecommonamongaffectedindividuals,thoughmaybedifficulttoidentify現(xiàn)在是29頁\一共有51頁\編輯于星期二Renalcancerswithaprevalenceestimatedbetween2and21%papillarytype2tumorspotentiallymisclassifiedascollectingducttumorsMorerecently,detailedhistologicdescriptionhasledtomorerefinedcharacterizationofthepathologicfeaturesnowtermedHLRCCrenaltumors現(xiàn)在是30頁\一共有51頁\編輯于星期二ManagementRadiographicappearanceofHLRCCtumorsmayappearpartlycysticandpoorlydefinedNephron-sparingsurgeryislesswellestablishedinthissettingSurgicalinterventionmustbeperformedwithcaretoensureminimalhandlingofthetumorandcompletewideresection,includinglymphnodedissectionPreoperativePETscansmayprovebeneficialincasesinwhichlymphnodeornonlocalizeddiseaseissuspected現(xiàn)在是31頁\一共有51頁\編輯于星期二Birt–Hogg–DubesyndromeThefamilialassociationofperifolliculardermatosisinvolvingthefaceandtrunkamongthreefirst-degreerelativeswasfirstdescribedbyHornsteinandKnickenbergin1975Twoyearslater,DrsBirt,HoggandDubedescribedclinicaldermatologicfindingsinvolving15familymemberswithsimilarskinnodulesdescribedasfibrofolliculomas纖維毛囊瘤,trichodiscomas毛盤狀瘤acrochordons軟垂疣現(xiàn)在是32頁\一共有51頁\編輯于星期二GeneticsautosomaldominantpatternsofinheritancechromosomeThegeneproduct,folliculin,isthoughttobeinvolvedinregulationofthemammaliantargetofrapamycin(mTOR)pathwaybyactingthroughfolliculin-interactingprotein(FNIP-1)and50-AMP-activatedproteinkinase現(xiàn)在是33頁\一共有51頁\編輯于星期二ClinicalfeaturesClassictriadofskinfibrofolliculomaspulmonarycystsrenaltumors現(xiàn)在是34頁\一共有51頁\編輯于星期二renaltumorswerediscoveredin14--34%.Spontaneouspneumothoracesoccurredin23%:mostcommoninyoungerfamilymembers(<40years)Lungcystswerecommonandseenin83%Skinlesionsin90%現(xiàn)在是35頁\一共有51頁\編輯于星期二therelativeheterogeneityoftumorsubtypesindolentformsofdiseasechromophobe嫌色細(xì)胞,oncocytoma,clearcellandhybridoncocytictumorscomposedofelementsofoncocytomaandchromophobeMeanageatdiagnosisisolder,nearage50years現(xiàn)在是36頁\一共有51頁\編輯于星期二Pathologicanalysisof130tumorsobtainedfrom30surgicallymanagedcasesidentifiedproportionaldifferencesincludinghybridonco/chromo50%,chromophobe34%,conventionalclearcell9%,oncocytoma5%andpapillary2%現(xiàn)在是37頁\一共有51頁\編輯于星期二lessaggressivetumorhistologiesnotbeconsideredanindolentdiseaseprocessaggressivetumorfeaturesinyoungpatientspulmonarymetastasesfromacaseoflocallyadvancedclearcellcarcinomaina20-year-oldpatientOne39-yearoldpatientwithBHDandmixedrenaltumor,includingclearcellcomponentsdevelopeddistantprogressionanddeath現(xiàn)在是38頁\一共有51頁\編輯于星期二現(xiàn)在是39頁\一共有51頁\編輯于星期二2023/4/1139現(xiàn)在是40頁\一共有51頁\編輯于星期二2023/4/1140現(xiàn)在是41頁\一共有51頁\編輯于星期二2023/4/1141現(xiàn)在是42頁\一共有51頁\編輯于星期二2023/4/1142Managementinterventionfortumors,whichgrowtoreach3cminsizeandincludetheuseofnephron-sparingprocedureswhenpossible現(xiàn)在是43頁\一共有51頁\編輯于星期二總結(jié)中、青年居多，有/無家族史腎腫瘤多為雙側(cè)、多發(fā)合并其它臟器病變?nèi)旧w和基因異常治療：腎腫瘤直徑小于3cm者觀察等待，當(dāng)腎腫瘤直徑大于3cm時(shí)可手術(shù)，以NSS首選現(xiàn)在是44頁\一共有51頁\編輯于星期二病例男性，21歲體檢B超發(fā)現(xiàn)雙腎占位，胰腺占位3周就診患者無明顯的癥狀，無血尿、心悸、出汗、頭痛。既往體健，否認(rèn)高血壓病史，否認(rèn)家族史，體格檢查血壓輕度升高150/78mmHg現(xiàn)在是45頁\一共有51頁\編輯于星期二腹部CT顯示雙腎多個(gè)大小不等低密度影，部分邊緣欠清晰，增強(qiáng)后，右腎上極及左腎門處見不均勻性強(qiáng)化，分別為3.3×3.6cm，2.6×3.4cm。內(nèi)未見脂肪密度。雙腎內(nèi)亦可見多個(gè)不強(qiáng)化低密度影，最大者于右腎實(shí)質(zhì)內(nèi)，大小2.5×2.6cm，增強(qiáng)后邊緣較前清晰。左腎上腺區(qū)類圓形軟組織腫塊影，密度均勻，邊緣光滑，大小1.5×1.6cm，增強(qiáng)后見明顯均勻強(qiáng)化。胰頸部、尾部見斑片狀低密度影，增強(qiáng)后有輕度強(qiáng)化。CT影像表現(xiàn)提示雙腎多發(fā)腫瘤、多發(fā)囊