染色體病與微染色體病

染色體病與微染色體病第1頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五內(nèi)容人類正常染色體命名體制染色體異常改變及染色體病微染色體病第2頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五第一章人類正常染色體命名體制人類染色體是以幾屆國際人類遺傳學(xué)會議的結(jié)果予以命名的（始于1960的丹佛會議）。ISCN是命名規(guī)范的簡稱，最新版本為ISCN-2016，已經(jīng)加入了有關(guān)于染色體微陣列分析（CMA）及第二代測序（NGS）技術(shù)的命名規(guī)范。第3頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五名稱的演進(jìn)AnInternationalSystemforHumanCytogeneticNomenclatureAnInternationalSystemforHuman

Cytogenomic

NomenclatureISCN第4頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五人類染色體形態(tài)劃分

中央著絲粒染色體,著絲粒位于染色體的1/2處。亞中著絲粒染色體,著絲粒位于染色體的5/8處近端著絲粒染色體,著絲粒位于染色體的7/8處第5頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五正常染色體數(shù)目和形態(tài)在核型圖的組成中，常染色體依照長度遞減的一般順序用數(shù)字1到22表示（特例：21號最?。?，性染色體用X和Y表示。當(dāng)用不顯帶的技術(shù)染色時(shí)，依照染色體大小遞減的順序和著絲粒的位置，可將其分為七組（A—G）很易區(qū)別的染色體組。第6頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五A組：包括1—3號染色體，為大的中著絲粒染色體，根據(jù)大小和著絲粒的位置彼此易于區(qū)別。

B組:包括4號、5號染色體，為大的亞中著絲粒染色體。

C組：包括6—12號和X染色體，為中等大小的亞中著絲粒染色體，X染色體代表了這組染色體中較長的染色體。

D組：包括13—15號染色體，為中等大小的帶有隨體的近端著絲粒染色體。

E組：包括16—18號染色體，為較短的著絲粒和亞中著絲粒染色體。

F組：包括19、20號染色體，為短的中著絲粒染色體

G組：包括21、22和Y染色體，21和22為短的帶隨體的近端著絲粒染色體，Y染色體無隨體。第7頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五組別染色體編號大小著絲粒位置

A1～3最大中、

B4、5大亞中

C6～12+X中亞中

D13～15中近端

E16～18較小中、亞中

F19、20小中

G21、22+Y最小近端第8頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五46,XY第9頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五46,XX第10頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五G顯帶染色體與其模式圖的對比第11頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五光譜核型分析（SKY）第12頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五端粒結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)第13頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五染色體區(qū)帶命名帶型模式最初是在1971年巴黎會議上提出的，它是以Q，G，R顯帶技術(shù)所染色的不同細(xì)胞帶型模式為基礎(chǔ)的。帶的命名是根據(jù)它們的中點(diǎn)位置，而不是邊緣位置。第14頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五一般沿著染色體的臂從著絲粒開始向遠(yuǎn)端連續(xù)的標(biāo)記區(qū)和帶。p和q分別用于表示染色體的短臂和長臂，著絲粒區(qū)定義為10，向著短臂部分稱為p10，面向長臂的部分稱為q10。每條臂上與著絲粒相連的部分定義為1，稍遠(yuǎn)的區(qū)定義為2，依次類推。作為界標(biāo)的帶一般認(rèn)為屬于該界標(biāo)遠(yuǎn)端的區(qū)，并且該帶常被標(biāo)定為該區(qū)的1號帶。在定義一個(gè)特定的帶時(shí)，需要下列四個(gè)條件：（1）染色體號，（2）臂的符號，（3）區(qū)號，（4）該帶在所屬區(qū)的帶號。這些條件需要連續(xù)列出，中間不要有空格和間斷。例如1p31表示1號染色體短臂3區(qū)1帶。第15頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五例：1p31再分為三條相等或者不相等的亞帶，亞帶被命名為1p31.1，1p32.2和1p31.3，1p31.1靠近著絲粒，1p31.3遠(yuǎn)離著絲粒，如果亞帶再予以分割，則只附加數(shù)字，中間不插入標(biāo)記，如1p31.1可進(jìn)一步分割為1p31.11,1p31.12等，盡管在理論上，一條帶任何時(shí)候可分割任意數(shù)目的新帶，但通常一條帶只分割為三條亞帶。第16頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五第二章染色體畸變及染色體病染色體畸變的定義與分類定義：染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)的改變分類：數(shù)目異常；結(jié)構(gòu)異常注：ISCN有幾種已經(jīng)明確的“正常變異”（如某ps+、某pstk+、某cenh+、某qh+、9號倒位，等），需要明確掌握（包括其相關(guān)鑒定方式，即C、N、Q帶等）第17頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五染色體數(shù)目異常定義：染色體的數(shù)目多于或少于46條類別：整倍體異常、非整倍體、數(shù)目嵌合體第18頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五整倍體異常定義：體細(xì)胞內(nèi)染色體數(shù)目呈倍數(shù)增加或減少如三倍體指69條染色體形成機(jī)制：雙雄受精雙雌受精（第二極體未被排出）注：部分性葡萄胎常為多倍體，完全性葡萄胎是空卵受精、純單親二倍體（UPD）第19頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五非整倍體定義：體細(xì)胞染色體數(shù)目增加或減少一條或數(shù)條的個(gè)體第20頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五類型：單體型：2n-1；性染色體丟失常見。三體型：2n+1；常染色體13、18、21三體常見，其它多見于嵌合體；性染色體三體型有XXX、XXY、XYY。多體型：僅見于性染色體；如48，XXXX；49，XXXYY。第21頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五

非整倍體發(fā)生的機(jī)制

染色體不分離第22頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五分裂后期遲滯第23頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五嵌合體☆定義：由兩種或多種不同核型的細(xì)胞系所組成的個(gè)體

46，XX/47，XX，+2145，X/47，XXX/46，XX產(chǎn)生機(jī)理：受精卵卵裂染色體不分離受精卵卵裂染色體丟失第24頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五

第二次卵裂中X染色體不分離47,XXX45,X45,X/47,XXX/46,XXzygote(46,XX)twoXchromosomefirstmitosisnodisjunctionofsecondmitosis46,XX46,XX第25頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五第二次卵裂中X染色體丟失

46,XX45,X46,XXzygote(46,XX)twoXchromosomefirstmitosis46,XX45,X/46,XXlossofXchromosome第26頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五例：21三體Down’ssyndrome47,XX,+21第27頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五幾種重要的非整倍體異常常染色體：21三體、18三體、13三體；性染色體：克氏征（47，XXY）特納征（45，X）超雌綜合征（47，XXX；或更多X）超雄綜合征（47，XYY；或更多Y）第28頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五染色體結(jié)構(gòu)異常定義：染色體或染色單體發(fā)生結(jié)構(gòu)上的異常改變種類：缺失、重復(fù)、倒位、插入、易位、環(huán)狀染色體、等臂染色體、雙著絲粒染色體等第29頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五缺失（del):染色體臂的丟失

q21１號

末端缺失：46,XX，del(1)(q21)中間缺失：1號q21q2346,XX,del(1)(q21q23)第30頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五形成機(jī)制：a.一條染色體發(fā)生二次斷裂，丟失了中間斷片而形成b.同源染色體之間的不等交換產(chǎn)生。

第31頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五缺失雜合體deletionheterozygote：體細(xì)胞中雜合有正常和缺失的一對染色體缺失純合體deletionhomozygote：缺失了相同區(qū)域的一對染色體

第32頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五缺失的遺傳效應(yīng)(1)由于缺失區(qū)段內(nèi)基因的性質(zhì)和物種的倍數(shù)水平不同，可能表現(xiàn)為致死，半致死，或生活力降低（結(jié)構(gòu)異常、發(fā)育受限，等）。

a.對于二倍體生物來說，缺失純合體一般很難存活，雜合體一般能活；

b.大片段的缺失雜合體也有起顯性致死效應(yīng)；

c.玉米、果蠅中，發(fā)現(xiàn)有微小的缺失純合體并不致死；

d.帶有缺失染色體的雄配子淘汰機(jī)會大，而雌配子傳遞機(jī)會多第33頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五(2)假顯性現(xiàn)象(pseudodominance)又稱擬顯性現(xiàn)象。由于缺失的原因，而造成隱性基因表現(xiàn)出顯性的現(xiàn)象，即由于一個(gè)顯性基因的缺失，致使原來不應(yīng)顯現(xiàn)出來的一個(gè)隱性等位基因的效應(yīng)顯現(xiàn)出來。第34頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五重復(fù)（dup)

同一染色體某一區(qū)段含兩份或兩份以上（發(fā)生在兩條同源染色體或兩條姐妹染色單體上)2號2號重復(fù)第35頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五類型：

(1)串聯(lián)重復(fù)（tandemduplication，順接重復(fù)）：重復(fù)片段緊接在固有的區(qū)段之后，而且兩者的基因順序一致。(2)倒位串聯(lián)重復(fù)（reverseduplication，反向串聯(lián)重復(fù)，反接重復(fù)）：重復(fù)片段接在固有區(qū)段之后，但基因順序正好相反。第36頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五重復(fù)的遺傳效應(yīng)(1)重復(fù)部分過大會影響個(gè)體的生活和發(fā)育，擾亂了遺傳物質(zhì)的平衡關(guān)系，但不象缺失的影響嚴(yán)重。(2)劑量效應(yīng)（累加效應(yīng)）(3)位置效應(yīng)：由于基因位置改變而引起個(gè)體表型改變的效應(yīng)叫做位置效應(yīng)。第37頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五

倒位

Invert，inv

是指某一染色體在兩個(gè)不同位點(diǎn)處斷裂，斷裂的染色體片轉(zhuǎn)向180度后重新結(jié)合。如果著絲粒位于斷裂片段內(nèi)，則為臂間倒位，斷裂片段沒有包含著絲粒則為臂內(nèi)倒位。第38頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五倒位（inv）２號p21q3146,XY，inv(2)(p21q31)（）某一染色體中間片段發(fā)生兩個(gè)斷裂，斷片倒轉(zhuǎn)180°后重接。第39頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)胞學(xué)特征倒位純合體的減數(shù)分裂完全正常。而倒位雜合體在減數(shù)分裂聯(lián)會時(shí)，因倒位區(qū)段的大小不同而形成不同的配對情況。倒位區(qū)段很小，則倒位區(qū)段可能不配對。倒位區(qū)段很長（包括染色體的大部分），那么倒位的染色體可能倒過來和正常的染色體配對，而未倒位的末端部分不配對。如果倒位部分適當(dāng)大小，就可能形成一個(gè)含倒位部分的倒位圈。第40頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五第41頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五倒位圈內(nèi)同源染色體間發(fā)生一次交換，就可能產(chǎn)生不平衡的重組染色體。分兩種情況。(1)臂內(nèi)倒位雜合體的倒位圈內(nèi)發(fā)生一次交換，在形成的四個(gè)配子中，一個(gè)含正常，一個(gè)含倒位，二個(gè)含缺失重復(fù)的染色體（不育），這是由于交換的染色單體形成雙著絲粒橋和無著絲粒斷片之緣故。第42頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五第43頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五第44頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五(2)臂間倒位雜合體的倒位圈內(nèi)發(fā)生一次交換，在形成的配子中，一個(gè)含正常的染色體，一個(gè)含倒位染色體，二個(gè)含有重復(fù)—缺失的染色體（不育）。但不出現(xiàn)染色單體橋。第45頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五(3)倒位環(huán)內(nèi)若發(fā)生雙交換，可產(chǎn)生正常配子。第46頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五倒位的遺傳學(xué)效應(yīng)(1)位置效應(yīng)（positioneffect）：基因在染色體上的位置變異，造成在表型上產(chǎn)生變異。(2)倒位雜合體將產(chǎn)生部分不育的配子(3)抑制或明顯減少重組的發(fā)生a.倒位圈內(nèi)單交換，形成重復(fù)—缺失配子，無育性；倒位區(qū)段較長，可能產(chǎn)生雙交換，出現(xiàn)極少數(shù)重組型配子。b.降低倒位圈附近一些正常順序基因之間的重組率（由于聯(lián)會不緊密的緣故）。第47頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五染色體斷裂后，斷片離開原來位置轉(zhuǎn)移到另一部位。分為平衡易位,非平衡易位。

Translocation,t

易位第48頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五易位（t）

單方易位（轉(zhuǎn)位）

一條染色體的斷片接到另一條染色體上第49頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五轉(zhuǎn)位？非平衡易位？第50頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五

相互易位（平衡易位）2號q215號q3146，XY,t(2;5)(q21;q31)兩條染色體斷裂后相互交換無著絲粒斷片后重接2號5號第51頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五ACBDACBD平衡易位正常聯(lián)會期間的染色體平衡易位患者中，為了保證同源染色體充分配對，將形成特殊的四射體結(jié)構(gòu)O第52頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五聯(lián)會期間，由于可能發(fā)生的交換次數(shù)不同、位置也不同，再加上分散到兩個(gè)配子內(nèi)的染色體數(shù)目不同，造成可能形成的配子形式很多。第53頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五第54頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五有關(guān)染色體平衡易位的錯(cuò)誤認(rèn)識“1/18正常，1/18攜帶，剩下均為不平衡，受孕幾率非常低”解釋：理論上配子不止18種（36種？）幾種分離方式的發(fā)生概率不一樣，一般以對位為主。每種配子占比例不一樣，實(shí)際上平衡性配子占比高于理論值（最高可超過50%）。受孕幾率低于正常人群，但并非不能自然懷孕。第55頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五

Robertsoniantranslocation，rob

斷裂發(fā)生在兩個(gè)近端著絲粒染色體著絲處，斷裂后兩長臂染色體的著絲粒互相融合形成一個(gè)大的亞中著絲粒染色體，兩短臂消失。

羅伯遜易位第56頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五羅伯遜易位(羅氏易位、著絲粒融合)14號21號21q14q45,XX,der(14;21)(q10q10)兩條近端著絲粒染色體在著絲粒區(qū)斷裂后，兩長臂彼此連接成一條染色體。注：同源羅氏則完全不育！21q14q第57頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五羅氏易位攜帶者的配子不形成四射體，有四種分離方式（2:1/3:0）Themeanfrequencyof3:0segregationproductswas2.5?±?1.4

%.第58頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五易位的遺傳學(xué)效應(yīng)1).相互易位本身對個(gè)體的表形一般沒有太大的影響。會產(chǎn)生位置效應(yīng)。易位的斷點(diǎn)多發(fā)生在沒有基因的異染色質(zhì)區(qū)。無害。第59頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五2).假連鎖現(xiàn)象（pseudolinkage）：易位使非同源染色體上的基因間的自由組合受到嚴(yán)重限制，出現(xiàn)假連鎖現(xiàn)象。第60頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五3).可能引起染色體數(shù)目的變異。這是由于兩個(gè)近端著絲粒染色體，易位產(chǎn)生一大一小的中部著絲粒染色體，小染色體主要由于異染色質(zhì)組成，很少或不含基因，逐漸（偶然）在細(xì)胞中丟失。4).可以降低有關(guān)基因的交換值。這是因?yàn)橐孜浑s合體的+字形配對常常不完全的緣故，在易位點(diǎn)附近的配對總是比較松散。第61頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五等臂染色體(i)X46,X,i(Xq)pqppqq

環(huán)狀染色體(r)p21q312號46,XY,r(r)(2)(p21q21)染色體臂發(fā)生兩次斷裂后，有著絲粒的斷端相接成環(huán)

一條染色體的兩臂的形態(tài)和傳相同，并借一或兩個(gè)著

絲粒相連第62頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五雙著絲粒染色體（dic）具兩個(gè)著絲粒的染色體插入（ins）正位插入倒位插入一條染色體的某一中間片段插入到另一條染色體中第63頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五結(jié)構(gòu)異常的臨床舉例慢粒（CML）：90%以上有費(fèi)城染色體，t(9;22)，造成bcr/abl基因融合；貓叫綜合征：5p-第64頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五結(jié)構(gòu)異常小結(jié)明確各種異常之間的差異和聯(lián)系，如“ins”與“add”的差異；要明確“平衡”與“非平衡”的區(qū)別，在遺傳咨詢中作為一個(gè)依據(jù)；要明確各種異常的遺傳學(xué)效應(yīng)，對患者進(jìn)行切實(shí)合理的遺傳咨詢第65頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五第三章微染色體病微染色體病是由染色體發(fā)生了微小的、經(jīng)傳統(tǒng)細(xì)胞遺傳學(xué)分析難以發(fā)現(xiàn)的染色體畸變而導(dǎo)致的，最常見的畸變類型為小于5Mb的缺失、重復(fù)、倒位，因而又稱為染色體微缺失微重復(fù)綜合征。遺傳特點(diǎn)：

90-95%的患者為新發(fā)病例，僅5-10%的患者由父母遺傳且為常染色體顯性遺傳，因此在患病的父母其子女有50%可能患病，而且子女的臨床表現(xiàn)通常較其父母重。第66頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五微染色體病-產(chǎn)生機(jī)制lowcopyrepeats，LCR

低拷貝重復(fù)序列5%:分散地位于染色體內(nèi)，其序列總長占人類基因組的近5%10-400:單個(gè)LCR的大小介于10-400kb之間95%:不同位點(diǎn)的LCR95%以上的序列具有相似性減數(shù)分裂期間可以導(dǎo)致相鄰DNA片段發(fā)生

nonallelichomologousrecombination(NAHR)

不等位同源重組LCRNAHRdeletionsduplicationsinversionsClinicalsyndrome第67頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五微缺失微重復(fù)綜合征的主要發(fā)病機(jī)制-不等位同源重組68引自

Annu.Rev.GenomicsHum.Genet.2006第68頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五第69頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五…22q11.2deletionsyndromeischaracterizedbycleftpalate,heartabnormalities,learningdisabilities,andover180otherclinicalfindings…22q11微缺失綜合征第70頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五概述22q11微缺失綜合征（22q11deletionsyndrome，22q11DS）是指由人類染色體22q11.21-22q11.23區(qū)域雜合性缺失引起的一類臨床癥候群，包括DiGeorge綜合征、腭心面綜合征、椎干異常面容綜合征，Cayler心面綜合征和Opitz綜合征等數(shù)個(gè)具有相同遺傳學(xué)基礎(chǔ)的臨床綜合征，是人類最常見的微缺失綜合征，其發(fā)生率為1:4000（活產(chǎn)嬰兒），男女發(fā)病率無明顯差異，大部分病人（90-95%）可檢測到22號染色體長臂近端染色體的微缺失。22q11微缺失綜合征第71頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五22q11微缺失綜合征Del22q11syndromeconotruncalanomalyfacesyndromeCAFS，OMIM：#210795Opitzg/bbbsyndromeOMIM：%145410CaylercardiofacialsyndromeOMIM：%125520DiGeorgesyndrome，DGS，OMIM：#188400VelocardiofacialsyndromeVCFS，OMIM：#19243022q11DS是多個(gè)具有相似臨床表現(xiàn)、相同遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制的綜合征的總稱第72頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五22q11區(qū)間總長約6Mb85-90%的患者缺失區(qū)域靠近著絲粒端，大小約3Mb，此區(qū)又被稱為DiGeorge綜合征染色體區(qū)（

DiGeorgesyndromechromosomeregion，

DGCR），含有30余個(gè)基因8-10%左右的患者僅缺失DGCR

內(nèi)靠近著絲粒端約1.5Mb的片段；2-3%的患者為非典型缺失、基因突變或者由染色體易位引起。22q11微缺失綜合征第73頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五表型DiGeorge綜合征VCFS智力低下輕到中度大約40%的患者患輕度智力低下，平均IQ為60-80。大部分患者都有非語言性學(xué)習(xí)障礙頭面部異常單側(cè)內(nèi)眥移位，內(nèi)外眥距短，人中短，小頜，耳廓異常以燈泡樣鼻伴鼻根窄小和小鼻翼、小頭畸形、小頜和長臉為特點(diǎn)。其它包括顴骨平坦、下頜后移、杏仁樣眼瞼裂等心血管畸形主要表現(xiàn)為①共干心缺陷：包括動脈干狹窄、法洛四聯(lián)癥、室間隔缺損；②動脈弓缺陷：包括B型動脈弓離斷，通常發(fā)生在右動脈室間隔缺損、右主動脈弓缺陷、法洛四聯(lián)癥、左鎖骨下動脈迷失等特征性異常先天性免疫缺陷：胸腺發(fā)育不良或缺如導(dǎo)致細(xì)胞免疫缺陷，患者容易患嚴(yán)重感染性疾病。淋巴細(xì)胞對PHA等的細(xì)胞刺激素不敏感，故血液培養(yǎng)的分裂指數(shù)低，中期細(xì)胞少嚴(yán)重低血鈣：甲狀旁腺發(fā)育不良或缺如而導(dǎo)致嬰兒患者早期嚴(yán)重缺鈣，抽搐腭咽發(fā)育不良：包括腭裂、粘膜下腭裂、咽腭發(fā)育不良等。由于腭咽部畸形，患者通常表現(xiàn)出說話時(shí)鼻音濃重

DiGeorge綜合征和VCFS比較第74頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五22q11微缺失綜合征最常見的臨床癥狀——“CATCH22”：心臟畸形（CardiacAbnormality，C）異常面容（abnormalfacies，A）胸腺發(fā)育不良（thymichypoplasia，T）腭裂（cleftpalate，C）低鈣血癥（hypocalcemia，H）“22”表示22號染色體22q11DS可能累及全身各大系統(tǒng)，具有復(fù)雜的臨床表現(xiàn)此外該綜合征患者還可以出現(xiàn)體格和智力發(fā)育遲緩、學(xué)習(xí)和認(rèn)知困難、精神異常等表現(xiàn)。第75頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五22q11微缺失綜合征-檢測方法-FISH標(biāo)記：RP11-479G10

，188kb，位于22q11.2（缺失關(guān)鍵區(qū)內(nèi)）。對照：RP11-232E17

，179kb，位于22q13.3。RP11-479G10RP11-232E17B12775第76頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Williams綜合征該征患者的面容特異，類似傳說中的精靈，所以曾經(jīng)有一段時(shí)間該征被稱作“Williams精靈面容綜合征（Williamselfinfaciessyndrome）第77頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Williams綜合征Williams綜合征是由于7q11.23雜合性缺失而導(dǎo)致的一種多系統(tǒng)發(fā)育障礙疾病，主要的臨床表現(xiàn)為心血管系統(tǒng)畸形、特征性面容、內(nèi)分泌異常、精神發(fā)育遲緩、認(rèn)知困難等。本綜合征臨床表現(xiàn)復(fù)雜且多變，有累及心臟、頭面部、結(jié)締組織的各種畸形、內(nèi)分泌異常、生長發(fā)育、智力發(fā)育遲緩、伴有有認(rèn)知問題和特有人格。相同的Williams綜合征病人其臨床表現(xiàn)可以有較大差異，而且很少有集上述所有表現(xiàn)于一身的病人，也沒有發(fā)現(xiàn)在所有病人中都存在的畸形或異常。第78頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Williams綜合征

Williams綜合征常見的臨床表現(xiàn)及其發(fā)生比例

臨床表現(xiàn)

說明心血管畸形（彈力蛋白動脈?。缀趵奂叭魏蝿用}，主要為大動脈如主動脈弓、升主動脈、降主動脈、腹主動脈狹窄等，最常見且最有臨床意義的為主動脈瓣上狹窄，見于75%的病人；此外在嬰兒期常見有肺動脈狹窄。由于大動脈狹窄，常常合并高血壓（40-70%）,。特征面容寬前額、雙顳狹小、眶周突起,星形或花邊狀的虹膜、斜視、短鼻、鼻尖飽滿、顴骨發(fā)育不良、長人中、厚唇、大口、牙齒咬合不正、小頜、突起的耳垂（見于任何年齡）；在幼兒還可見內(nèi)眥贅皮、臉頰突起,牙齒小而疏松；成人有長臉、長頸等。一部分患者可出現(xiàn)感音神經(jīng)性聾結(jié)締組織異?？梢娐曇羲粏?，腹股溝疝（30%）、臍疝、腸/膀胱憩室瘤、直腸脫垂、關(guān)節(jié)活動受限、皮膚松弛等精神發(fā)育遲緩大多數(shù)病人可見輕度到重度的精神發(fā)育遲緩，另有少數(shù)病人智力發(fā)育正常認(rèn)知困難智商均值為56（40-100）、學(xué)習(xí)能力缺失獨(dú)特人格可見（對陌生人）過分熱情、注意力缺陷、移情、廣泛性焦慮癥、缺乏社會判斷能力生長發(fā)育異常宮內(nèi)發(fā)育遲緩嬰兒期發(fā)育停滯70%4歲前體重增加不足，呈線性生長，為正常幼兒的75%青春期生長突增成人平均升高在第3百分位數(shù)以下內(nèi)分泌異常特發(fā)性高鈣血癥（15%）、尿鈣過多（30%）、甲狀腺功能減退（10%）、青春期提早（50%），在成人還可見糖尿病和亞臨床甲狀腺機(jī)

能減退

第79頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Williams綜合征現(xiàn)在認(rèn)為WBS的發(fā)病與染色體微缺失有關(guān)，其缺失區(qū)稱為WBS關(guān)鍵區(qū)（Williams-Beurensyndromecritical

region，WBSCR），定位于7q11.23，連鎖分析顯示其長度大約在2cM，物理大小為1.5-2Mb左右，至少含有21個(gè)基因。第80頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Williams綜合征圖：7q11.23WBSCR的基因結(jié)構(gòu)該區(qū)兩端的低拷貝重復(fù)（LCR）介導(dǎo)染色體非等位同源重組（NAHR），導(dǎo)致7q11.23發(fā)生微缺失；由于近著絲粒端的LCR可與中間的兩個(gè)不同LCR發(fā)生重組，結(jié)果導(dǎo)致不同的缺失大小：1.55Mb和1.84Mb，分別見于95%和5%的患者第81頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Williams綜合征圖:1.55Mb和1.84Mb的缺失機(jī)制，A、B、C表示不同的LCRs，c、m、t分別表示著絲粒端（centromeric）、中間（medial）和端粒端（telomeric）

第82頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Williams綜合征WBSCR缺失片斷的大小與WBS患者的認(rèn)知和精神發(fā)育表型密切相關(guān)表：WBSCR相關(guān)缺失的大小與認(rèn)知、精神發(fā)育等表型的關(guān)系大小認(rèn)知問題精神發(fā)育遲緩包括WBSCR的2-4Mb區(qū)域嚴(yán)重的認(rèn)知問題經(jīng)典WBS表現(xiàn)，包括精神發(fā)育遲緩1.84Mb缺失（GTF2I缺失）中度經(jīng)典WBS表現(xiàn)，包括精神發(fā)育遲緩1.55Mb缺失（GTF2I不缺失）中度無ELN和LIMK1基因缺失中度無第83頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五第84頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Williams關(guān)鍵區(qū)重復(fù)綜合征由于Williams綜合征關(guān)鍵區(qū)重復(fù)導(dǎo)致的臨床綜合征特征性面容：長頭、前額高而狹窄、睫毛過長、高鼻、闊鼻、短人中、高腭穹、頜后縮、不對稱性啼哭面容；重度語言表達(dá)障礙。第85頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Angelman綜合征第86頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Angelman綜合征簡稱AS，又名“快樂木偶綜合征”，是由于母源染色體15q11-13區(qū)間微缺失或關(guān)鍵基因突變而導(dǎo)致的一種神經(jīng)發(fā)育異常性遺傳疾病。父源染色體也可發(fā)生上述區(qū)間的微缺失和基因突變，導(dǎo)致的綜合征稱Prader-Willi綜合征

。白人中發(fā)病率為1/10000-1/40000第87頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Angelman綜合征Angelman綜合征的臨床表征一致表現(xiàn)（100%）常見表現(xiàn)（超過80%）相關(guān)表現(xiàn)（20%-80%）嚴(yán)重發(fā)育遲緩；語言障礙，少語或無語；接受非語言交往的能力比語言性的強(qiáng)；活動或平衡障礙，通常步態(tài)不穩(wěn)或四肢振顫；行為特征：頻繁大笑、明顯的興奮動作、易受激惹、常有手撲翼樣動作、多動、注意力難集中*頭圍生長延遲，不對稱，通常導(dǎo)致小頭畸形；癲癇發(fā)作，通常３歲前開始，伴有大量慢棘波和三相波是其腦電圖特征枕部扁平；枕溝；蛇舌；喜吐舌；吮吸或吞咽障礙；嬰兒期喂養(yǎng)困難；突額；大口，牙間隙寬；頻繁流涎；過度咀嚼；斜視；低色素（僅見于缺失型）；下肢活動過度，腱反射亢進(jìn)；熱敏感增強(qiáng)；睡眠紊亂；可受水吸引第88頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Angelman綜合征母源性15q11-q13微缺失印跡基因突變父源性UPDUBE3A基因突變第89頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Angelman綜合征-發(fā)病機(jī)制一、母源性染色體15q11.2-q13部分缺失（65%-75%）缺失區(qū)間大小為3Mb-4Mb，根據(jù)斷裂位點(diǎn)的不同又可分為I和II兩類，分別見于47%和53%的患者。由于斷裂位點(diǎn)兩端均發(fā)現(xiàn)存在HERC2基因的低拷貝重復(fù)，所以該重復(fù)序列可能通過非等位同源重組（NAHR）介導(dǎo)了微缺失的產(chǎn)生。此類患者小頭畸型，癲癇發(fā)作，運(yùn)動困難和

語言障礙的表型最為嚴(yán)重。第90頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Angelman綜合征-發(fā)病機(jī)制二、UBE3A基因突變（5%-11%）UBE3A

基因定位在15q11-13區(qū)域，大小約120kb，它至少含有16個(gè)外顯子，其中10個(gè)位于編碼區(qū)，6個(gè)位于5’非翻譯區(qū)，轉(zhuǎn)錄方向是從端粒至著絲粒。16號外顯子含有高度保守的HECT區(qū)域，已發(fā)現(xiàn)的許多突變都位于該區(qū)域。突變類型：移碼突變，無義突變，剪接位點(diǎn)突變和錯(cuò)義突變等。編碼蛋白:泛素蛋白連接酶E3A，與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的泛素化和降解有關(guān)。第91頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五三、15號染色體的單親二體（UPD）（3%-7%）父源性的單親二體。

大多數(shù)：卵細(xì)胞減數(shù)分裂II期發(fā)生染色體不分離，正常精子與缺失15號染色體的卵細(xì)胞結(jié)合后，父源性15號染色體復(fù)制所導(dǎo)致的。少數(shù)：形成合子后，在早期卵裂過程中發(fā)生父源性15號染色體不分離，經(jīng)三體性挽救（trisomicrescue）機(jī)制丟失母源性15號染色體導(dǎo)致。另外某些患者中UPD的發(fā)生與15號染色體羅氏易位或平衡易位有關(guān)。該類患者的父母年齡較一般較大，表型相對較輕，出現(xiàn)行動障礙、共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作的比例也較低。Angelman綜合征-發(fā)病機(jī)制第92頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Angelman綜合征-發(fā)病機(jī)制四、印跡缺陷（Imprintingdefects，ID）（約3%）在15q11-13中存在印跡中心（imprintingcentre，IC)，通過順式作用元件調(diào)節(jié)染色體結(jié)構(gòu)，DNA甲基化及基因表達(dá)。IC包含兩部分結(jié)構(gòu)，一部分負(fù)責(zé)在配子形成時(shí)將父源印跡轉(zhuǎn)化為母源印跡，另一部分則負(fù)責(zé)將母源轉(zhuǎn)化為父源。當(dāng)出現(xiàn)印記缺陷即母源性印跡轉(zhuǎn)換失敗時(shí)，50%的卵子攜帶父源印跡，受精后為父源印跡的純合子，母源性基因不能表達(dá)，因而產(chǎn)生AS。第93頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Angelman綜合征-發(fā)病機(jī)制圖1：Angelman綜合征缺失區(qū)域?yàn)?5q11-13，約4Mb。常見的斷裂點(diǎn)用灰線表示。父源性印跡基因用藍(lán)色表示，母源性印跡基因用紅色表示。白色表示未知的印跡。印跡中心（IC）是二連的。著絲粒部分與父源性向母源性印跡轉(zhuǎn)化有很大關(guān)系，這部分缺失導(dǎo)致AS。第94頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Angelman綜合征-行為特征剛出生幾個(gè)月就可出現(xiàn)陣發(fā)性、易受激惹的大笑，經(jīng)常處于愉悅狀態(tài)輕微的刺激即可引起大笑，但顯得不合時(shí)宜多動和睡眠障礙很喜歡水，對有反射的表面，塑料制品和氣球非常感興趣幾乎見于所有患者第95頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Angelman綜合征-檢測結(jié)果第96頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Prader-Willi綜合征第97頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Prader-Willi綜合征Prader-Willi綜合征（Prader-Willisyndrome，PWS），又稱張力減退-智力減退-性腺功能減退與肥胖綜合征，是導(dǎo)致人類肥胖的最常見綜合征之一，發(fā)病率約1/10,000~1/20,000，大部分為散發(fā)性，少數(shù)為家族性。PWS的典型特征是胎兒期活動減少，肥胖癥，肌肉張力減退，智低，身材矮小，低促性腺素功能減退癥，手腳小，呈常染色體顯性遺傳，通常由于父源的15號染色體長臂的一個(gè)或幾個(gè)基因的缺失、斷裂。第98頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Prader-Willi綜合征呈常染色體顯性遺傳，主要包括父源性的15q11-q13的缺失、母源性15號染色體單親二體（uniparentaldisomy,UPD）和基因組印跡突變。這三種的基因突變都有異常的甲基化?；蚪M印跡中心（imprintingcenter,IC）定位在15q11-q13。第99頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Prader-Willi綜合征父源性15q11-q13微缺失印跡基因突變母源性UPD非平衡易位第100頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Prader-Willi綜合征和Angelman綜合征比較類型Prader-Willi綜合征Angelman綜合征發(fā)病率1/15,000（新生兒）1/15,000（新生兒）性別男性多見女性多見基因SNRPN，NDN，ZNC127，IPWSNRPN（約占5%），UBE**（約占15-20%）染色體缺失*父源性(15)(q11-13)片段缺失（占70%）母源性(15)(q11-13)片段缺失（占70%）單親二體*母源性15號染色體單親二體（占20%-25%），大部分屬異二體（heterodisomy）；染色體不分離通常發(fā)生在卵細(xì)胞MⅠ期，與孕婦高齡有關(guān)父源性15號染色體單親二體（〈5%），大部分屬同二體（isodisomy），由正常精子與缺15號染色體的卵子受精，然后由單個(gè)父源性15號染色體復(fù)制而成；與孕婦高齡有關(guān)基因組印跡*＋（約占5%）＋（約占5%）臨床特征輕到中度智力低下；嬰兒期肌張力降低；食欲亢進(jìn)；肥胖；性機(jī)能減退，陰莖幼稚，隱睪，小陰唇和陰蒂發(fā)育不良，性欲減退；機(jī)體矮小，手腳小；杏仁眼，斜視；前額窄；痛覺域高；唾液濃稠；低色素嚴(yán)重智力障礙，少語或語言障礙；小腦，后枕平坦；共濟(jì)失調(diào)，特征性步態(tài)；無意識發(fā)笑；癲癇發(fā)作*伴有異常甲基化；**UBE3A基因?qū)倌冈葱?，僅在腦組織表達(dá)第101頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五PWS及AS綜合征-遺傳學(xué)診斷高分辨染色體核型分析需做550條帶以上的高分辨染色體檢查，以辨別各種類別的染色體異常。FISH檢測應(yīng)用染色體單一序列探針做FISH檢測，能夠快速、準(zhǔn)確、有效的檢測15q11-q13的缺失，可檢測出約70%的患者。DNA甲基化分析包括Southernblot印跡雜交分析和甲基化特異性PCR檢測兩種方法UPD連鎖分析應(yīng)用15號染色體上的微衛(wèi)星標(biāo)記進(jìn)行染色體UPD連鎖分析，可檢測約25%的患者。其他RNA水平或蛋白質(zhì)水平進(jìn)行檢測;MS-MLPA,NGS,CGH微陣列第102頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五

臨床懷疑AS（PWS）↓甲基化分析↙↓異常正?！?5q11-13的FISH臨床回顧→臨床表現(xiàn)典型↙↘↓↓15q11-13缺失無缺失不是AS篩查UBE3A基因↓↙↓

RFLP分析UBE3A突變無突變↙↘↓↓

UPD不是UPD檢查父母繼續(xù)監(jiān)測排除父母結(jié)構(gòu)重排↓印跡缺陷↓篩查印跡中心（IC）突變第103頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Wolf-Hirschhorn綜合征第104頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Wolf-Hirschhorn綜合征Wolf-Hirschhorn綜合征（Wolf-Hirschhornsyndrome，WHS）是由4p16.3微缺失導(dǎo)致的。發(fā)病率約為1/50,000，活產(chǎn)嬰兒，但是由于本病早期死亡率較高（約21%的患兒在出生兩年內(nèi)死亡，死因主要為先天性心臟病、下呼吸道感染等），有許多患病嬰兒死亡時(shí)未獲得正確診斷或被誤診，因此實(shí)際的發(fā)病率應(yīng)高一些。本病有男女差異，男女發(fā)病比例為1:2，無明顯種族差異。第105頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五眼距寬、眉弓高唇裂延伸至前額的寬鼻梁（被描述為“希臘頭盔戰(zhàn)士外觀”）★AgatinoBattagliaetal.Pediatrics?103:830-836,1999Wolf-Hirschhorn綜合征-臨床表現(xiàn)特征性面容：典型的顱面部畸形包括延伸至前額的寬鼻梁（被描述為“希臘頭盔戰(zhàn)士外觀”）、小頭畸形、高前額、眉間突起增寬、眼距過寬、內(nèi)眥贅皮、高眉弓、短人中、唇裂、腭裂、牙齒衰退、小頜、耳前皮贅或小凹等。第106頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Wolf-Hirschhorn綜合征-臨床表現(xiàn)出現(xiàn)頻率臨床表現(xiàn)>75%特征性面容；宮內(nèi)/出生后發(fā)育遲緩；精神發(fā)育遲緩；肌張力減退、過低；肌容積減少；癲癇發(fā)作和/或特征性的異常腦電圖；喂養(yǎng)困難50%-75%皮膚改變；骨骼畸形；顱面部不對稱；瞼下垂；牙齒異常；抗體缺乏

25%-50%心臟畸形；聽力受損；眼/視神經(jīng)受損；唇、腭裂；生殖泌尿道畸形；結(jié)構(gòu)性腦異常

<25%以下器官或結(jié)構(gòu)的畸形：肝、膽囊、腸、膈、食管、肺和大動脈第107頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Wolf-Hirschhorn綜合征-遺傳病理WHS患者的染色體缺失現(xiàn)已定位于4p16.3，統(tǒng)計(jì)顯示大多數(shù)患者為新發(fā)（87%），發(fā)生新發(fā)缺失的染色體85%來自父親，另外約12%的患者出現(xiàn)4號環(huán)狀染色體等較少見的染色體異常。約13%的患者為家族性遺傳，其父親（約33%）或母親（約67%）為4號染色體平衡易位攜帶者。第108頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Wolf-Hirschhorn綜合征-分子遺傳WHSCRWHSC1WHSC2WHSCR2FGFR3LETM1TACC3、SLBP、HDNTNP、HSPX163等WHS關(guān)鍵區(qū)（WHSCR）這兩個(gè)缺失關(guān)鍵區(qū)相距很短（LETM1的5’端距WHSCR的遠(yuǎn)端僅80kb），其兩端距4p端粒分別為1.27Mb和2.2Mb的，其總長度大約為0.9Mb。第109頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五圖.WHS患者的重要缺失區(qū)。2.2Mb和1.27Mb分別表示距端粒的距離。藍(lán)色方框表示相應(yīng)的基因，上排基因轉(zhuǎn)錄方向朝向著絲粒，下排基因轉(zhuǎn)錄方向朝向端粒。帶箭頭線段分別表示不同病人的缺失區(qū)域。WHSCR和WHSCR2分別用紅色和黃色表示。GHF：希臘頭盔戰(zhàn)士外觀；GR：生長發(fā)育遲緩；MR：精神發(fā)育遲緩；MC：小頭畸形；+：陽性表現(xiàn)；－：陰性表現(xiàn)；+/－：兩種表現(xiàn)均有；NR：未報(bào)告第110頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Wolf-Hirschhorn綜合征-分子遺傳約20%患者的缺失區(qū)間限于4p16.3以內(nèi)約80%患者的缺失區(qū)間超出4p16.3，最遠(yuǎn)可達(dá)4p14。

缺失區(qū)間越大，表型越嚴(yán)重、早期死亡率越高。第111頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Wolf-Hirschhorn綜合征-檢測方法1、高分辨顯帶:可以發(fā)現(xiàn)一部分4p微缺失和發(fā)生染色體易位的患者，但是無法檢測較小的缺失；第112頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五第113頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Wolf-Hirschhorn綜合征-檢測方法2、FISH:利用可和上述區(qū)間內(nèi)基因特異性結(jié)合的探針可以方便的檢測是否有微缺失，其準(zhǔn)確性高。第114頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五貓叫綜合征(criduchatsyndrome,catcrysyndrome，CDCS)第115頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五貓叫綜合征貓叫綜合征是5號染色體短臂微缺失引起的一種先天性遺傳綜合征。缺失片段的大小各異，從5p15.2到整個(gè)5號染色短臂均可能發(fā)生缺失。大部分為散發(fā)，但約12%是由于父源或母源染色體易位或重組（包括臂間倒位）引起的不平衡分離導(dǎo)致的。CDCS是一種較常見的缺失型綜合征，在普通人群中發(fā)病率為1/50,000—1/20,000,在嚴(yán)重智力障礙的患者中（IQ<20），發(fā)病率為1%。第116頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五貓叫綜合征-臨床特征小頭，圓臉，眼距寬（器官距離過遠(yuǎn)），小頜，內(nèi)眥贅皮，低位耳，面部不對稱，肌張力過低，嚴(yán)重的精神運(yùn)動障礙和智力低下。約1/3患者有不同類型的先天心臟畸形。臨床上最具顯著特征和診斷意義的是出生后聲音尖銳的、貓叫樣哭聲。第117頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五貓叫綜合征-分子遺傳Zhang等總結(jié)的貓叫綜合征表型與基因型的關(guān)系第118頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五貓叫綜合征-分子遺傳通過研究這些5p患者，將缺失區(qū)域與智力障礙的關(guān)系分為三類：⑴缺失區(qū)域包括MRI，一個(gè)1.2Mb片段，與先前定義的CDCS決定區(qū)域重疊，但不包括MRII和MRIII，表現(xiàn)為嚴(yán)重的智力障礙；⑵缺失MRII，定位在MRI的臨近區(qū)域，表現(xiàn)為輕度智力障礙⑶缺失MRIII，無明顯表型。智力障礙隨MRI、MRII、MRIII區(qū)域的缺失增大而加重，三個(gè)區(qū)域都缺失，表現(xiàn)出的智力障礙最嚴(yán)重。第119頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五貓叫綜合征-檢測方法高分辨染色體核型分析FISHCGHNGSMLPA第120頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Smith-Magenis綜合征第121頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Smith-Magenis綜合征Smith-MagenisSyndrome(SMS)是一種復(fù)雜的小兒神經(jīng)性基因疾病，通?；颊邘缀醪恢礊楹挝铮扇旧w17p11.2微缺失引起，會影響身體多個(gè)部位，導(dǎo)致智力缺陷、面部表情異常、睡眠障礙以及行為問題。病人常見的特征為方臉、眼睛深陷、下顎偏大、鼻梁塌陷。發(fā)病率1/25000，具有典型的行為、神經(jīng)及神經(jīng)相關(guān)性異常。第122頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五面部畸形：頭、面、嘴、眼、牙、耳鼻喉等異?！w異常：手掌、肌肉、身材、脊柱等……語言、聲音精神行為異常：認(rèn)知、智力、感覺、睡眠、行動、反射等……內(nèi)臟異常：賁門、腎臟、尿道等……內(nèi)分泌：褪黑素、膽固醇、甘油三脂、甲狀腺免疫系統(tǒng)：IgA低第123頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五Smith-MagenisSyndrome臨床特征

表現(xiàn)率受累系統(tǒng)相關(guān)表型（最常見表型）>75%患者個(gè)體顱面/

骨骼短頭面中部發(fā)育不全與年齡相關(guān)的下顎前突寬廣、方形臉外翻、帳篷形上唇眼小且深陷手掌短且寬牙齒異常(沒有尖牙)耳鼻喉中耳、喉部異常聲音沉重、沙啞神經(jīng)/

行為認(rèn)知缺陷/發(fā)育遲緩普遍性自我滿足/嗜睡嬰兒肌張力不足間斷性睡眠褪黑激素分泌失調(diào)行動呆板自我傷害言語拖沓反射減弱累及周圍神經(jīng)口腔感覺、運(yùn)動機(jī)能障礙(兒童早期)第124頁，共139頁，2023年，2月20日，星期五常見特征(50%-75%患者個(gè)體)聽力喪失身材矮小脊柱側(cè)凸輕微的腦室擴(kuò)大氣管、支氣