解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥課件

1第十九章

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥2第一節(jié)概述解熱鎮(zhèn)痛藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用的藥物。多數(shù)為有機(jī)酸類化合物，但是具有相似的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)，對某些炎癥如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有與糖皮質(zhì)激素相似的抗炎作用，因此又將這類藥物稱為非甾體類抗炎藥（NSAIDs）。3一、藥理作用1.解熱作用

52.鎮(zhèn)痛作用6特點(diǎn)：1.為非麻醉性(非成癮性)鎮(zhèn)痛藥,無欣快感、耐受性、呼吸抑制。2.鎮(zhèn)痛強(qiáng)度弱于哌替啶,對慢性鈍痛有效,對創(chuàng)傷性劇痛、內(nèi)臟絞痛無效。3.鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。4.鎮(zhèn)痛機(jī)制是抑制局部PG合成,減輕PG致痛作用，且降低痛覺感覺器對緩激肽致痛作用的敏感性。3.抗炎作用大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎、抗風(fēng)濕作用，即藥物能使炎癥的紅、腫、熱、痛反應(yīng)減輕或消退，其抗炎作用亦是與抑制外周前列腺素合成有關(guān)。

二、作用機(jī)制

NSAIDS的抗炎作用主要與其抑制COX的活性，抑制PGs的生成有關(guān)。除此之外，可能尚有其他作用機(jī)制參與。COX-1和COX-2的特性膜磷脂的代謝途徑三、常見不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)皮膚反應(yīng)肝腎損害心血管系統(tǒng)反應(yīng)血液系統(tǒng)反應(yīng)14四、藥物的分類1、選擇性：非選擇性COX抑制藥選擇性COX－2抑制藥2、化學(xué)結(jié)構(gòu)：水楊酸類苯胺類吡唑酮類其他有機(jī)酸類15第二節(jié)常用的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥17【體內(nèi)過程】1、口服迅速從胃腸道吸收，1～2小時血藥濃度達(dá)峰值。2、阿司匹林的t1/2僅有15min，易被胃腸粘膜、肝臟和紅細(xì)胞中的酯酶水解成水楊酸，3、能進(jìn)入關(guān)節(jié)腔及腦脊液，并可通過胎盤。4、主要在肝內(nèi)氧化代謝，其代謝物與葡萄糖醛酸等結(jié)合后經(jīng)腎排泄。4、本品為弱酸性藥物，其排泄速度和量與尿液pH值和給藥劑量有關(guān)。在堿性和酸性尿液中水楊酸鹽的排泄量分別為85％和5％。5、一旦因血中含量過高引起中毒，可服用碳酸氫鈉，堿化尿液增加其解離，減少水楊酸鹽重吸收，加速其排泄，是解救中毒的有效方法之一。阿司匹林18【藥理作用和臨床應(yīng)用】有較強(qiáng)而持久的解熱鎮(zhèn)痛作用。主要通過增強(qiáng)散熱過程，使體溫降低到正常，但對正常體溫一般無影響。臨床常以復(fù)方制劑，如復(fù)方阿司匹林用于感冒發(fā)熱、頭痛、偏頭痛、牙痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、月經(jīng)痛和神經(jīng)痛等。1．解熱鎮(zhèn)痛19最大耐受劑量（3～4g）/kg/d有顯著的抗炎、抗風(fēng)濕作用。用藥后24～48小時能使急性風(fēng)濕熱癥狀明顯緩解，可作為鑒別診斷性用藥。常用于治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。2．抗風(fēng)濕21腦中COX-2表達(dá)增加與老年性癡呆有關(guān)，口服阿司匹林100mg/日老年性癡呆的發(fā)生有阻遏作用。孕婦血中TXA2/PGI2的比值增高與妊娠高血壓的發(fā)生有關(guān)，服用本品40～100mg/日可降低妊娠高血壓和子癇的發(fā)生率。4．其他22【不良反應(yīng)】直接刺激胃粘膜，引起上腹不適、惡心和嘔吐。大劑量刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)而致惡心、嘔吐。抑制COX-l活性和干擾PGs的合成，減弱對胃腸粘膜的保護(hù)作用。因此，長期或大量服用本藥可損傷胃粘膜，導(dǎo)致出血、誘發(fā)或加重潰瘍病。飯后服用可減輕胃腸道反應(yīng)，合用PGE1的衍生物米索前列醇減輕胃粘膜損傷或降低胃潰瘍的發(fā)生率。

1．胃腸道反應(yīng)23蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等皮膚粘膜過敏反應(yīng)和過敏性休克。服用本藥或其他解熱鎮(zhèn)痛藥偶爾發(fā)生“阿司匹林哮喘”。原因：本藥降低了COX活性，而脂氧酶活性相對升高，使白三烯合成增加，引起支氣管平滑肌痙攣而致哮喘。腎上腺素對此病無效，可用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥治療。哮喘和慢性蕁麻疹者禁用，過敏體質(zhì)者應(yīng)慎用。2．過敏反應(yīng)25用藥過量可致中毒，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力和視力下降。嚴(yán)重者可出現(xiàn)高熱、脫水、驚厥、意識模糊或昏迷。靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液使解離型藥物增加，可促進(jìn)藥物從尿中排出。4．水楊酸反應(yīng)26可產(chǎn)生劑量依賴性肝毒性，主要表現(xiàn)為血ALT活性升高、肝腫大和黃疸等。兒童和青少年患病毒感染性疾病如流感和麻疹時，服用阿司匹林退熱偶可致瑞夷綜合征（Reye’ssyndrome），即急性肝脂肪變性－腦病綜合征，表現(xiàn)為嚴(yán)重的肝功能衰竭和合并腦病。5．對肝、腎功能影響29吲哚美辛1、消炎痛，系人工合成的吲哚衍生物。2、最強(qiáng)的PG合成酶抑制藥之一。對COX-1和COX-2都有強(qiáng)大的抑制作用，也可抑制PLA2和磷酯酶C，減少粒細(xì)胞游走和淋巴細(xì)胞增殖。四、其它有機(jī)酸類（一）吲哚衍生物及類似物303、有顯著抗炎和解熱作用，對炎性疼痛有明顯鎮(zhèn)痛效果，特別是對風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎均有較好的療效。4、主要用于風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以及惡性腫瘤引起的發(fā)熱和其它頑固性發(fā)熱。5、不良反應(yīng)高，與劑量過大有關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)如頭痛、眩暈、精神紊亂。胃腸道反應(yīng)等。孕婦忌用，尤其是妊娠期后3個月。31（二）丙酸類包括萘普生、布洛芬、非諾洛芬、酮洛芬、氟比洛芬等。這些藥物具有明顯的抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。由于胃腸道不良反應(yīng)比阿司匹林少，被廣泛用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。32本類藥物抗炎作用較強(qiáng)。其中萘普生效價強(qiáng)度為阿司匹林的20倍，布洛芬和非諾洛芬與阿司匹林相當(dāng)。也能抑制血小板功能，延長出血時間。臨床主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性骨關(guān)節(jié)炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于痛經(jīng)?！舅幚碜饔门c臨床應(yīng)用】33病人長期使用多能耐受，胃腸反應(yīng)發(fā)生率低，明顯優(yōu)于吲哚美辛和阿司匹林。偶有皮膚粘膜過敏、血小板減少、頭痛、頭暈和視力障礙等。【不良反應(yīng)】34（三）鄰氨基苯甲酸類為70年代開發(fā)合成的一類藥物，包括甲芬那酸和氯芬那酸等。均能抑制COX活性，具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。35甲芬那酸的抗炎作用弱于阿司匹林，但其毒副作用顯然大于阿司匹林。臨床用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、軟組織損傷、痛經(jīng)、神經(jīng)痛、牙痛和頭痛等。與其他NSAIDs相比，未見明顯優(yōu)點(diǎn)?！舅幚碜饔门c臨床應(yīng)用】36甲芬那酸有較明顯的胃腸道反應(yīng)，約有1/3患者出現(xiàn)腹瀉，因此必須停藥者約有4%。其他癥狀有惡心、嘔吐、腹痛、出血及消化性潰。有1/6患者的血細(xì)胞比容及血紅蛋白值降低，但一般無需停藥。長期治療若懷疑患者貧血時，則必須進(jìn)行血液學(xué)分析?！静涣挤磻?yīng)】37（四）芳基烷酸類—布洛芬布洛芬是苯丙酸的衍生物。主要用于風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也可能用于一般解熱鎮(zhèn)痛，療效與阿司匹林相似。與阿司匹林及吲哚美辛比較，較少發(fā)生胃腸道反應(yīng)。抑制血小板聚集的作用較阿司匹林持續(xù)時間短且弱。能延長出血時間，故凝血障礙及應(yīng)用抗凝血藥治療患者禁忌。38（五）選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑傳統(tǒng)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥多為非選擇性COX抑制劑。其治療作用主要與COX-2抑制有關(guān)，而COX-1抑制常涉及其許多不良反應(yīng)，如胃腸粘膜損傷和腎功能損害等。近年人們合成了系列選擇性COX-2抑制劑，如塞來昔布等。391、分子中具有磺酰氨基樣結(jié)構(gòu)。2、在組織中分布廣泛，可通過血腦屏障。主要在肝臟通過CYP2C9代謝，從尿和糞便排出。3、選擇性抑制COX-2，阻止炎性PGs的產(chǎn)生，達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛和退熱作用。4、臨床上常用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，也可用于術(shù)后疼痛、牙痛和痛經(jīng)。5、合用CYP2C9抑制劑，如氟伐他汀、氟康唑和扎魯司特等，通過減少本品的代謝而增加血藥濃度。6、不良反應(yīng)主要有頭痛及惡心、腹痛、腹瀉等胃腸反應(yīng)。有血栓形成傾向者慎用，對磺胺過敏者禁用。塞來昔布40（六）滅酸類-雙氯芬酸1、抑制COX的效價強(qiáng)度大于吲哚美辛，具有顯著解熱鎮(zhèn)痛和抗炎作用。2、臨床次選用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和肩周炎等。其鈉鹽溶液亦可用于白內(nèi)障摘除術(shù)后滴眼，以預(yù)防術(shù)后炎癥。3、不良反應(yīng)較吲哚美辛輕，一般耐受性良好。可有頭痛、頭暈及上腹部疼痛、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，還可出現(xiàn)皮膚紅斑或皮疹。411、對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有選擇性抗炎作用。2、在急性期，秋水仙堿可緩解疼痛，但既不是促尿酸排泄藥，也不是鎮(zhèn)痛藥，其作用可能是該藥與微管蛋白結(jié)合，干擾紡錘體功能，引起微管蛋白的解聚，中斷了粒細(xì)胞遷移，抑制了急性發(fā)作局部的粒細(xì)胞浸潤；此外，還抑制白三烯的合成與釋放。3、不良反應(yīng)多見，主要是胃腸道反應(yīng)。中毒時出現(xiàn)水樣腹瀉及血便、脫水、休克；對腎及骨髓也有損害作用?？雇达L(fēng)藥—秋水仙堿42