斑塊逆轉(zhuǎn)與他汀類藥物

斑塊逆轉(zhuǎn)與他汀類藥物第1頁/共29頁概述斑塊與ACS他汀類在逆轉(zhuǎn)斑塊中的作用他汀的安全性第2頁/共29頁多數(shù)心肌梗死由輕度狹窄引起Pooleddatafrom4studies:Ambroseetal,1988;Littleetal,1988;Nobuyoshietal,1991;andGiroudetal,1992.

FalkEetal,Circulation,1995.維持斑塊的生物學(xué)穩(wěn)定性是治療的關(guān)鍵狹窄嚴(yán)重時(shí)的斑塊,急性改變少見輕中度狹窄時(shí)的斑塊,常為多發(fā)性輕中度狹窄時(shí)的斑塊,引發(fā)大多數(shù)臨床事件

治療易損斑塊--ACS治療關(guān)鍵第3頁/共29頁他汀類：多方位抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物降脂作用

4S試驗(yàn)降低TC和LDL-C，降低冠心病死亡率，比傳統(tǒng)類降脂藥物更為有效降脂外作用抗炎、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能并穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊等作用第4頁/共29頁他汀類藥物調(diào)脂以外的作用獨(dú)特的穩(wěn)定斑塊作用不抑制平滑肌細(xì)胞增生，加強(qiáng)斑塊帽，抑制斑塊破裂對(duì)中心脂質(zhì)的消耗和穩(wěn)定作用抑制巨噬細(xì)胞等獨(dú)特的抗血小板血栓形成作用抑制血小板聚集和沉積降低纖維蛋白原、血粘度和PAI-1減少炎癥反應(yīng)恢復(fù)內(nèi)皮功能改善內(nèi)皮依賴血管擴(kuò)張改善血管反應(yīng)*關(guān)于以上4項(xiàng)作用和作用機(jī)理，他汀之間有顯著的差異第5頁/共29頁他汀類調(diào)脂以外作用的循證證據(jù)MAAS--辛伐他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的作用IVUS研究--辛伐他汀治療逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化REVERSAL研究--大劑量他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣斑塊的作用MRI研究--辛伐他汀治療促使動(dòng)脈粥樣斑塊逆轉(zhuǎn)CASHMERE--阿托伐他汀對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度的作用第6頁/共29頁隨機(jī),雙盲,多中心研究,研究在多大程度上、以何種速度降低血脂可以使彌散性和局灶性冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊消退381名冠心病患者隨機(jī)接受飲食治療加辛伐他汀20mg/天或飲食治療加安慰劑治療觀察4年.基線、2年和4年接受定量冠脈血管造影,評(píng)估平均及最小管腔直徑和平均管腔狹窄EffectOfSimvastatinOnCoronaryAtheroma:TheMulticentreAnti-AtheromaStudy(MAAS）Lancet1994;344:633-38MAAS--辛伐他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的作用第7頁/共29頁40例患有高脂血癥，缺血性心臟病，和未接受血管重建的冠脈狹窄不顯著的男性ACS患者基線,低脂飲食3個(gè)月后接受辛伐他汀40mg/天治療12個(gè)月接受冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)超聲（IVUS)檢查，評(píng)估斑塊＋中膜的體積,外彈性膜體積和管腔體積改變RegressionofCoronaryAtherosclerosisbySimvastatinASerialIntravascularUltrasoundStudy.Circulation.2004;110:265-270.IVUS研究

--辛伐他汀治療逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化治療12個(gè)月LDL-C降低

46.3%辛伐他汀能顯著縮小斑塊體積第8頁/共29頁REVERSAL研究阿托伐他汀80mg/日普伐他汀40mg/日P<0.02與基線相比p=0.98與基線比p=0.001JAMA.2004斑塊體積變化，%隨機(jī)、雙盲對(duì)照設(shè)計(jì)，502例穩(wěn)定型冠心病患者隨機(jī)分為2組，分別應(yīng)用大劑量阿托伐他汀(80mg/d)與常規(guī)劑量普伐他汀(40mg/d)治療隨訪18個(gè)月，應(yīng)用IVUS檢測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積的變化。第9頁/共29頁IVUSVSREVERSALIVUSREVERSAL入選病人冠心??；TC5.0mmol/l;LDL-C>3.5mmol/l冠脈內(nèi)狹窄<50％冠心病例數(shù)/隨訪時(shí)間40/12個(gè)月655/18個(gè)月治療用藥ZOC40mgProva40mgVs.Atova

80mg療效LDL-C：-46.3%TC:-31%LDL-C:-25%Vs-46.3%TG:-7%Vs-20%HDL-C:+6%Vs+3%CRP:-5%Vs-36%主要結(jié)果斑塊面積較基線顯著下降6.3%P=0.002斑塊進(jìn)展強(qiáng)化組較一般治療組有顯著差別斑塊總體積較基線下降0.4%P=NSJAMA.2004JensenLO,etal.Circulation,2004;110:265-270第10頁/共29頁LipidLoweringbySimvastatinInducesRegressionofHumanAtheroscleroticLesionsTwoYears’Follow-UpbyHigh-ResolutionNoninvasiveMagneticResonanceImaging.Circulation.2002;106:2884-2887.MRI研究--辛伐他汀治療促使動(dòng)脈粥樣斑塊逆轉(zhuǎn)第11頁/共29頁153例有家族性高脂血癥的患者經(jīng)過6周洗脫期，2年辛伐他汀80mg的治療，通過超聲評(píng)估頸動(dòng)脈和股動(dòng)脈的內(nèi)膜-中膜厚度的平均變化RegressionofCarotidandFemoralArteryIntima-MediaThicknessinFamilialHypercholesterolemia.ArchInternMed.2003;163:1837-1841國(guó)際治療檔案2003;163:1837-1841超聲研究--辛伐他汀(80mg)的IMT消退研究第12頁/共29頁CASHMERE

CarotidAtorvastatinStudyinHyperlipidemicPost-MenopausalWomen:aRandomizedEvaluationofAtorvastatinVersusPlacebo研究目的：

評(píng)價(jià)阿托伐他汀80mg與安慰劑在中度高膽固醇血癥的絕經(jīng)后婦女中對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度(cIMT)的作用，療程12個(gè)月研究人群

399例絕經(jīng)后婦女，年齡≤70歲；LDL-C≥130-190mg/dL(3.37-4.92mmol/L)，TG≤4g/L(4.52mmol/L)，入組前節(jié)食六周（隨機(jī)前一年內(nèi)采用他汀類藥物治療超過3個(gè)月，或者在隨機(jī)抽樣前的6個(gè)星期內(nèi)服用過任何降血脂藥者均被排除出本研究）研究設(shè)計(jì)

隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心、研究者主導(dǎo)型研究（比利時(shí)12個(gè)中心；法國(guó)54個(gè)中心，荷蘭3個(gè)中心）研究期限

第一例患者于2003年1月17日入組，最后一例患者于2006年7月14日結(jié)束觀察SimonTetal.,Fundamental&ClinicalPharmacology18(2004)131–138andPfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReport第13頁/共29頁CASHMERE:基線資料安慰劑(n=206)阿托伐他汀(n=192)年齡(歲)57.757.1總膽固醇(mmol/L)6.4966.465甘油三酯(mmol/L)1.3561.351HDLchol(mmol/L)1.7161.738LDLchol(mmol/L)4.1484.108hs-CRP(mg/L)1.932.17cIMT(SD-mm)0.6825(0.104)0.6981(0.118)P=NSforallPfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReport第14頁/共29頁CASHMERE:十二個(gè)月時(shí)的治療變化安慰劑(基線)安慰劑(第12月)阿托伐他汀(基線)阿托伐他汀(第12月)治療差異總膽固醇(mmol/L)6.56.46.54.6p<0.0001甘油三酯(mmol/L)1.361.411.361.08p<0.0001HDL-C(mmol/L)1.721.751.71.77ns(p=0.277)LDL-C(mmol/L)4.183.984.12.36p<0.0001hs-CRP(mg/L)1.932.272.172.46ns(p=0.702)cIMT(SD-mm)0.6825(0.104)0.6960(0.118)0.6981(0.118)0.7102(0.117)P=0.288(ns)PfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReport第15頁/共29頁有創(chuàng)無創(chuàng)QCAIVUSMRIIMT辛伐他汀（舒降之）一致的斑塊研究證據(jù)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊一致的治療益處劑量（d）20mg--40mg--80mg明顯優(yōu)于其它他汀類藥物Why第16頁/共29頁ACS患者的早期預(yù)后與HDL-c顯著相關(guān)

1,032持續(xù)的ACS患者，植入了藥物洗脫支架(DES)低水平HDL-C組(n=550),男性<40mg/dl;女性<45mg/dl(均值=32+/-7mg/dl)正常/高水平HDL-C組(n=482),男性>40mg/dl;女性>45mg/dl(均值=55+/-19mg/dl)終點(diǎn):在30天和1年時(shí)，發(fā)生死亡;Q-波MI,TLR和MACE他汀使用率很高(每組均達(dá)到98%)

在低水平和高水平HDL組中，LDL-C基本相同(102&108mg/dl)(P=0.26)AmJCardiol2006;98:711-717第17頁/共29頁ACS早期和晚期死亡率:

低水平和高水平HDL患者的比較AmJCardiol2006;98:711-717第18頁/共29頁治療中的血脂參數(shù)與第六周至第十六周缺血事件之間的關(guān)系如果在第六周把LDL-C的值按由小到大進(jìn)行4分位,在第六周時(shí)的LDL-C或LDL-C從基線到第六周時(shí)的絕對(duì)變化的4個(gè)分位值與第六周至第十六周的事件數(shù)之間沒有明確的關(guān)系.無論是對(duì)于所有參與研究的患者還是藥物組或安慰劑組的患者的第六周時(shí)LDL-C的4分位值,都沒有呈現(xiàn)出明確的關(guān)系.第六周時(shí)的TC值或TG值或這些參數(shù)從基線到第六周的變化值與第六周至第十六周的事件數(shù)之間都沒有明確關(guān)系.相反,第六周時(shí)HDL-C的值位于4分位最高段的患者相比那些位于4分位最低段的患者,在第六周至第十六周期間的事件危險(xiǎn)顯著降低,HR=0.520,p<0.02.EuropeHeartJournal(2005)26,890-896HDL-C,不是LDL-C,影響ACS患者的早期預(yù)后

第19頁/共29頁Dr.EugeneBraunwaldIDEAL研究：舒降之20mg臨床獲益與阿托伐他汀80mg相同同樣的解釋：舒降之升高HDL-C優(yōu)于阿托伐他汀Circulation2006;113:1406-1414JAMA294:2437-45,2005A-Z和PROVE-IT比較：舒降之80mg與阿托伐他汀80mg一樣有效HDL-c在ACS或穩(wěn)定CHD研究中的作用第20頁/共29頁等效LDL-C劑量的辛伐他汀與阿托伐他汀

HDL-C與ApoA-I*:p<0.05;***:p<0.001CurrentMedicalResearchandOpinionVol.17,No.1,2001,43-50第21頁/共29頁辛伐他汀可以顯著提高

膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)功能*:p<0.05ABCA1:ATP-bindingcassetteA1;LXRα=LiverXreceptorαCNT=ControlGroup;DM=DMwithnormolipidemia;DMHL=DMwithuntreatedHyperlipidemia;DMST=DMwithhyperlipidemiatreatedwithSimvastatin5-10mg/day相比沒有他汀治療的糖尿病高血脂患者,辛伐他汀可以顯著提高此類患者膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)過程中需要的多種生物活性分子的表達(dá)JAtherosclerThromb2008;15:000-000第22頁/共29頁辛伐他汀可以有效升高對(duì)心血管具有更好保護(hù)作用的HDL2SILHOUETTE研究CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINIONVOL.20,NO.7,2004,1087–1094p<0.001p=0.001p<0.001p=nsp<0.002p<0.001p<0.001p=nsp=ns相對(duì)基線的變化研究表明HDL2更能促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)第23頁/共29頁4S研究：舒降之20-40mg/d辛伐他汀安慰劑P值A(chǔ)ST>3x