注射劑臨床應(yīng)用的溶媒選擇以及注意事項

注射劑臨床應(yīng)用的溶媒選擇以及注意事項2009-10第1頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10注射劑臨床應(yīng)用的溶媒選擇及其他注意事項第2頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10

注射劑的分類

按系統(tǒng)：按給藥途徑：

溶液型皮下注射

乳化劑型肌肉注射

混懸劑型靜脈注射（靜脈大容量輸液）

滅菌用粉針其他（鞘內(nèi)、關(guān)節(jié)注射等）第3頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10注射治療特點

優(yōu)勢：藥效迅速不在胃腸道破壞，適于不宜口服的藥物/病人無首過效應(yīng)，適于大量/快速在肝內(nèi)代謝的藥物可產(chǎn)生局部定位作用臨床搶救和治療重要而常用的手段第4頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10注射治療特點

危害－不良反應(yīng)多：吸收過程短或直接入血，ADR重或多，1999年全軍藥物ADR監(jiān)察中心收到的中藥ADR中注射液占78.3%。－注射劑中的不溶性微粒帶來的危害：>8μm的粒子可沉積于肺部；<8μm的粒子沉積于肝、脾、骨髓中，微粒進(jìn)入體內(nèi)，引起局部循環(huán)障礙、血栓、水腫、靜脈炎、肉芽腫等第5頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10注射治療的特點不安全合理使用－造成給藥差錯（ME）

－注射治療的ME

配制后藥液穩(wěn)定性輸液器材的選擇濃度、速度外觀第6頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10注射治療的特點注射給藥吸收較完整，起效較快，但為“強(qiáng)制性”——即機(jī)體必須接受，難以清除注射溶液安全有效性與配制有密切關(guān)系第7頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10

綱要配制環(huán)境與操作溶媒選擇注射劑中的酸堿附加劑輸液速度給藥間隔第8頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10

配制環(huán)境建議在層流空氣潔凈櫥中進(jìn)行治療室每天的消毒和清潔工作尤其重要減少操作間的人流、物流量做到專人、專用服裝集中配制，杜絕無關(guān)人員進(jìn)出治療室，并定時做好清潔和消毒工作。第9頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10配制操作注射器應(yīng)潔凈無污染盡量做到專針專藥，避免交叉使用時殘留在注射器中的藥物間發(fā)生理化變化注射器在兩次配制之間的無污染保存開始輸注前，還要檢查一次性輸液管的包裝是否完整，有破損的寧可廢棄。包裝出現(xiàn)破損、裂紋，甚至是瓶蓋松動情況,均不要直接使用.第10頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10

綱要配制環(huán)境與操作溶媒選擇注射劑中酸堿附加劑輸液速度給藥間隔第11頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10配制藥液的穩(wěn)定性藥物溶解后的穩(wěn)定性不僅與嚴(yán)格的配液操作相關(guān),藥物本身的結(jié)構(gòu)、晶型、pH以及溶劑的極性、pH、滲透壓相關(guān),同時還涉及藥物與溶劑、多種藥物之間的相互作用等因素,一般提倡臨用前配制以保證療效和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。第12頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10PH對注射液穩(wěn)定性的影響多種抗生素在堿性（pH8以上）或酸性（pH4以下）溶液中的穩(wěn)定性較差，在不同pH值時分解速度也不同。例：紅霉素乳糖酸鹽最穩(wěn)定的pH范圍為6.0-8.0，青霉素G鈉水溶液的最適pH范圍為6.0-6.8；維生素C注射劑在酸性條件下比較穩(wěn)定，若與pH值高的注射劑混合后，則易分解失效而變色。第13頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10PH對注射液穩(wěn)定性的影響藥物的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性青霉素和頭孢菌素類在水溶液中穩(wěn)定性差，易水解失活。如：青霉素穩(wěn)定PH為6.5，酸性條件加速其降解，不能用含葡萄糖的輸液做溶媒，溶于生理鹽水（PH4.5~7.0)，穩(wěn)定性較好，但也存在降解，必須臨用前配制，且溶液須于0.5~1h滴完。第14頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10PH對注射液穩(wěn)定性的影響藥物的溶解性堿性藥物磺胺嘧啶PH為9,葡萄糖注射液含少量鹽酸，PH為3.2~5.5,混合后有沉淀產(chǎn)生，藥物析出。第15頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10

品名PH范圍備注葡萄糖注射液葡萄糖氯化鈉注射液0.9%氯化鈉注射液復(fù)方氯化鈉注射液1乳酸鈉林格注射液2復(fù)方乳酸鈉葡萄糖注射液3滅菌注射用水

3.2-5.53.5-5.54.5-7.04.5-7.56.0-7.53.6-6.55.0-7.0含Ca2+含Ca2+含Ca2+常用溶媒的PH值中國藥典.二部[S].2005NaCl8.5gKCl0.30gCaCl20.33g乳酸鈉3.1gNaCl6.0gKCl0.30gCaCl2

?H2O0.33g乳酸鈉3.1gNaCl6.0gKCl0.30gCaCl2

?H2O0.20g無水葡萄糖50.0g第16頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10PH對注射液穩(wěn)定性的影響從上表可見，含葡萄糖輸液的pH均偏低，往往影響配伍藥物的穩(wěn)定性，一般不適用于某些抗生素（青霉素、紅霉素、頭孢唑啉）作溶媒，其他遇酸不穩(wěn)定的藥物在選擇溶媒時，也應(yīng)盡量避免使用。必要時，應(yīng)堅持即配即用的原則。第17頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10鹽析對注射液的影響非電解質(zhì)和弱水有機(jī)離子溶液中加入強(qiáng)電解質(zhì)溶液，如Na+、K+、Ca2+等，藥物水溶性下降，而產(chǎn)生沉淀。第18頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10溶媒對皮試結(jié)果的影響

青霉素、鏈霉素、氨芐青霉素、精破抗（TAT）皮試液，不宜用注射用水配制，因其出現(xiàn)假陽性率明顯高于生理鹽水為溶媒的皮試液。等滲的生理鹽水減少了溶媒帶來的局部刺激性。

第19頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10不能用葡萄糖做溶媒的抗菌藥青霉素類(除苯唑西林)水解加速注射用阿莫西林克拉維酸鉀配伍禁忌氨芐西林舒巴坦鈉分解快美洛西西林舒巴坦鈉酸(pH<4)、堿(pH>8)配伍禁忌頭孢唑林析出沉淀頭孢哌酮鈉低pH<4析出沉淀伊曲康唑配伍禁忌厄他培南降解磺胺嘧啶鈉注射液沉淀第20頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10不能用氯化鈉做溶媒的抗菌藥兩性霉素B產(chǎn)生沉淀。甲磺酸培氟沙星

產(chǎn)生沉淀注射用利福霉素鈉產(chǎn)生沉淀乳酸氟羅沙星產(chǎn)生沉淀注射用非格司亭配伍禁忌

注射用卡鉑配伍禁忌第21頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10不能與含鈣輸液配伍頭孢孟多酯鈉含碳酸鈉添加劑，沉淀頭孢噻吩鈉含碳酸鈉添加劑，沉淀頭孢拉定含碳酸鈉添加劑，沉淀頭孢曲松鈉含碳酸鈉添加劑，沉淀乳酸氟羅沙星配伍禁忌阿糖腺苷配伍禁忌磷霉素配伍禁忌第22頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10舉例：頭孢唑啉頭孢唑啉在pH值4.5～6的溶液中穩(wěn)定,在pH>7或pH<4的溶液中均不穩(wěn)定,濃度達(dá)1%時,在pH<3.88的溶液中會析出結(jié)晶。頭孢唑啉鈉不宜以葡萄糖注射液為溶媒,宜用0.9%氯化鈉注射液。

第23頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10舉例：紅霉素紅霉素的穩(wěn)定pH為6.0～8.0,當(dāng)pH>8或pH<6時迅速降效,pH為4時抗菌作用顯著降低,溫度稍高,紅霉素催化降解作用更嚴(yán)重。因此不宜用pH值低限的葡萄糖注射液做溶媒(可用碳酸氫鈉調(diào)節(jié))。紅霉素也不能直接用0.9%氯化鈉注射液溶解,以免形成鹽酸紅霉素結(jié)晶。一般應(yīng)先用滅菌注射用水溶解后再加入0.9%氯化鈉注射液稀釋成所需濃度。第24頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10頭孢哌酮頭孢哌酮鈉的pH值為4.5～6.5,頭孢哌酮的pH值為2.0～4.0。頭孢哌酮鈉在pH<4時可以析出沉淀,故低pH值的注射液不適于做頭孢哌酮鈉的溶媒。頭孢哌酮鈉母核頭孢烯4-位上有羧酸鈉,遇鈣離子產(chǎn)生頭孢烯4-羧酸鈣析出沉淀,故配制頭孢哌酮鈉時應(yīng)盡量使用pH較高、不含鈣的輸液溶媒。不能加入含鈣輸液中的藥物還有頭孢曲松鈉、頭孢拉定等。第25頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10

綱要配制環(huán)境與操作溶媒選擇注射劑中的酸堿附加劑輸液速度給藥間隔第26頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10

注射劑中常用附加劑乙醇、丙二醇、聚乙二醇亞硫酸鹽酸性附加劑

碳酸鹽

EDTA-2Na

聚山梨酯類

聚氧乙烯蓖麻油聚合物（

CrEL）第27頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10

含酸性附加劑乳酸環(huán)丙沙星與氨芐西林鈉：前者因酸性附加劑，PH3.5~5.0，與后者（堿性藥物），出現(xiàn)白色沉淀懸浮于溶液中；乳酸環(huán)丙沙星與三磷酸腺苷二鈉：前者因酸性附加劑，PH3.5~5.0，與后者混合。30min出現(xiàn)針狀結(jié)晶。第28頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10

含堿性附加劑

頭孢菌素類系酸性廣譜抗生素，需堿性附加劑中和以提供適當(dāng)?shù)娜芙舛群蜕砩系哪褪苄浴?/p>

例：

注射用頭孢拉啶添加碳酸鈉，與乳酸林格氏液等含鈣的注射液配伍時，可生成碳酸鈣沉淀而使溶液渾濁。

第29頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10

綱要配制環(huán)境與操作溶媒選擇注射劑中輔的酸堿附加劑輸液速度給藥間隔第30頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10

分類一般速度:5ml/min快速:10～15ml/min

慢速:1ml/min

隨時調(diào)速第31頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10一般速度

補(bǔ)充每日正常生理消耗量的輸液以及為了輸入某些液物（如抗菌藥物、激素、維生素、止血藥、治療肝臟疾病的藥物等）時，一般5ml/min左右。通常所說的輸液速度60滴/min左右.

第32頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10快速

嚴(yán)重脫水病人，如心肺功能良好，一般10ml/min左右的速度進(jìn)行補(bǔ)救，全日總輸入量宜在6-8h內(nèi)完成，以便輸液完畢后病人得以休息。血容量不足的休克病人，搶救開始1~2h內(nèi)輸液速度15ml/min以上。

第33頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10慢速

顱腦、心肺疾患者及老年人輸液均宜以慢速滴入。緩慢輸液的速度一般要求2~4ml/min以下，有些需要在1ml/min以下，或泵入給藥。

第34頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10

需隨時調(diào)速

治療要求,輸液須按實際需要隨時調(diào)節(jié)滴速。如：脫水病人補(bǔ)液時應(yīng)先快后慢。輸液血管活性藥的速度應(yīng)以既能保持血壓的一定水平（80~100/60~80mmHg）又不致使血壓過分升高為宜。

－去甲腎上腺素可維持在4~20μg/min

－阿拉明維持在30~800μg/min

第35頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10需快速滴注的抗菌藥物β內(nèi)酰胺類抗生素，具有安全性好、不良反應(yīng)小等優(yōu)點，為了提高療效，以充分發(fā)揮其繁殖期殺菌劑的優(yōu)勢，可高濃度快速輸入，同時還可減少藥物的降解。一般要求滴注時間<30分鐘.

第36頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10需要緩慢滴注的抗菌藥物林可霉素>60分鐘磷霉素1-2hr阿奇霉素>60分鐘去甲萬古霉素>60分鐘萬古霉素>60分鐘阿尼芬凈<1.1mg/min紅霉素40滴?min-1第37頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10需要緩慢滴注的抗菌藥物兩性霉素B<30滴/分鐘C<0.15mg/ml伊曲康唑阿糖腺苷>12hrC<700mg/L加替沙星>60分鐘洛美沙星>60分鐘培氟沙星>60分鐘諾氟沙星>60分鐘第38頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10抗菌藥物的滴速舉例吸收差的藥物阿齊霉素注射液每次滴注時,濃度不得高于2.0g/L,時間不少于60min。阿糖腺苷溶解度低,吸收差,不宜口服\肌肉注射或皮下注射,不能靜推,只能緩慢滴注,用藥濃度C<700mg/L,滴注時間>12hr,否則易產(chǎn)生過敏反應(yīng).第39頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10

舉例:血藥濃度超過安全范圍可

引起毒性反應(yīng)的藥物

林可霉素、氨基糖苷類抗生素、萬古霉素等，這些藥物治療安全范圍窄，藥動學(xué)的個體差異大，引起的毒性反應(yīng)對個體有很大傷害，甚至引起死亡，是治療藥物監(jiān)測的主要對象。林可霉素、克林霉素未經(jīng)稀釋直接推注或大劑量快速靜脈滴注,可引起血壓下降、心跳驟停等嚴(yán)重心血管和呼吸抑制的不良反應(yīng)。

--萬古霉素滴注過快可引起“紅人綜合征”。

--氨基糖苷類持續(xù)高濃度引起的耳毒性反應(yīng)可致永久性耳聾。第40頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10

舉例:易刺激血管引起靜脈炎的藥物

紅霉素、磷霉素、萬古霉素、兩性霉素B、等。

例：患者自行放快速度，0.9g紅霉素加入500ml液體在1h內(nèi)滴入后出現(xiàn)上肢腫脹，隨后逐漸出現(xiàn)手指活動受限及橈側(cè)肌肉萎縮（滴速在40滴?min-1左右，以免刺激周圍神經(jīng)。

第41頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10

綱要配制環(huán)境與操作溶媒選擇注射劑中輔料/附加劑對配制的影響輸液速度給藥間隔第42頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10給藥間隔最有效地清除細(xì)菌最大程度地減少不良反應(yīng)避免細(xì)菌發(fā)生耐藥性方便用藥

抗菌藥物的給藥間隔由其半衰期（T1/2）及最小抑菌濃度（MIC）決定

第43頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10抗菌藥藥效學(xué)與藥代動力學(xué)(PK/PD)關(guān)系PK/PD關(guān)系曲線第44頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10

抗菌藥物的PK/PD分類抗菌藥分類PK/PK參數(shù)藥物時間依賴型（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶時間依賴型（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、daptomycin、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B第45頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10（1）時間依賴性抗菌藥物：

評價時間依賴性抗菌藥物治療方案是否能達(dá)到殺菌目的的指標(biāo)為：

Time>MIC（T>MIC）

Time>MIC≥40%—50%（一般可達(dá)到滿意殺菌效果）

T>MIC≥60%—70%（能達(dá)到很滿意殺菌效果）~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~T>MIC是指在治療藥物的藥時曲線上，用該藥對主要致病菌的MIC90值做標(biāo)線，求出超過MIC90的血藥濃度維持時間占給藥間隔時間的百分率.

根據(jù)PK-PD相關(guān)性制定抗生素使用策略第46頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10（2）濃度依賴性抗菌藥物：

判定本類藥物能否達(dá)到滿意療效的指證為：

PK/PD：AUC/MIC(AUIC)或Peak/MICAUIC≥12.5Peak/MIC≥10-12.5~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~PK=Pharmacokinetics,藥代動力學(xué)

PD=Pharmacodynamics,藥效動力學(xué)

AUC:曲線下面積(PK參數(shù))Peak:血峯濃度(PK參數(shù))MIC:最低抑菌濃度(PD參數(shù))第47頁，共52頁，2023年，2月20日，星期日2009-10β-內(nèi)酰胺類T1/2為1-2小時的β-內(nèi)酰胺類抗生素如氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢噻肟等，每日2-3次給藥，即可